<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
La présents xizventlon concerne notassent un procédé 6<3 préparation .ouvsau 2.sëthylee-hydpcphë.anthrènes partir d'e 2"méthyl¯lr$ûî?ovhêii&nth.vhn<sB péseàtaat en position un 8t8 pouvant être SCiEldé aif8C formation d'une double -ci
EMI1.2
Os vvQQêôê ssfc car-sotariss par le fait qtte sus? des 2-rnëthyl"-hy:::roph;.ED.thr-s''3r; présentant en position 2 un hydroxyls c un groupe aminogàns, libre ou substitué, en
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
position 1 le 1'031::
. ¯(CH2) -E¯ ou Yi :. 2 ou 3 et R3 représente un groupe nitrile ou un groupement COX dans lequel X représente un hydroxyle, un groupe hydroxyméthyle libre ou fonctionne lieras modifié ou un groupe méthyle, on fait agir des agents permettant de scinder le groupe indiqué en position 2 avec for-
EMI2.2
mation d'une double liaison coc;ye::.çt3i9 et qu'on allonge le cas échéant le substituant en position 1, Sans les composés obtenus, d'un ou de deux atomes de carbone.
EMI2.3
Les 2-méthyl-hydrophénanth5?ène-2-ols sont a"\Tantegeusement traités, après tranafonnation en esters su2,:Conî.quc-,i3, par exemple en esters des acides méthane- ou p-toluène-sul- foniques, par des composés basiques tels que des aminés tertiaires, par exemple la collidine, la pyridine ou la tri- éthylamine, ou ils sont déshydratés sous l'action de chlorures d'acides inorganiques , comme 'l'oxychlorure de phosphore ou de chlorure de thionyle notamment en présence de pyridine.
La sission a lieu de façon particulièrement unitaire dans
EMI2.4
le cas des aminée, notamment dans le cas des bnsea diammOil1lliTI quaternaires* sous . aciio. 1 a e,yi s par exemple (Phydroxyde alcalins, et/ou à température élevée.
Comme substances de départ, on utilise notamment des composés saturés ou non satures dans le squelette cyclique de formule suivante :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
dans laquelle n = 2 ou 3, et
EMI3.2
RI représente un hy<3roxyle ou un groupe o7-o, libre ou â0E3GVjOi?É.1YltaV modifier R 2 un atome d'hydrogène ou un hydroxyle libre ou fonc- 1..'r '1. r u.:
ilwl'Êi modifié., R3 un groupe nitrile ou un reste COX dans lequel X re-
EMI3.3
présente un hydroxyle ou un groupe hydroxy-#éthyle, libre ou fonctionnellement modifiée ou un groupe méthylique, et
R4 un hydroxyle ou un groupe aminogène, libre ou sub- situté.
Les composes non satures dans le squelette cyclique peuvent présentez une ou plusieurs doubles liaisons, de préférence une double liaison partant de l'atome de carbone 8a.
Les substances de départ peuvent être préparées 'suivant des métîiodes connues , notamment par oxydation, avec
EMI3.4
un peracide ou en soumettant à une transposition de Beckman les opines obtenus à partir de ou <3e 17a-" O.âO--S--L'31i1G'-S 5.
OJ.ü A partir des oxises de 17-oxo-stéroïdess ou de .rw' O<'J ...12c2Tla .s E'73 ..r'3 on. obtient par exemple les
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
la ,./......... 1 y" "'1,..,. tow.r six ou 1 "'la!,"";' qu or psu-u ?' J¯.., ."'":'1,-. à trans- former suivant le schéma suivait :
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
L'allongement de la chaîne latérale à l'atome de carbone 1, par exemple suivant la méthode de Arndt et Eistert, ainsi que les transformations dans l'anneau A peuvent être effectuées aussi bien avant qu'après l'introduction de la double liaison méthylénique.
On peut par exemple transformer un groupement A 8a -7-hydroxylique en un groupement A -7-oxo .et/ou transformer ce dernier en un A 8a-7-éthylèndioxy-dérivé. l'allongement de la chaîne latérale d'un atome de carbone peut aussi avoir lieu en réduisant le groupe carboxylique du substituant en position 1 en groupe carbinolique, par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium et de lithium, et en faisant réagir un ester actif du carbinol, tel qu'un halogénure ou un tosylate sur du cyanure de potassium.
A partir du composé V, on obtient, en passant par le chlorure d'acide correspondant et par réaction avec du diméthyleadmium ou du lithium-méthyle, la méthylcétone IX qui est particulièrement appropriée pour la préparation de stéroïdes oxygénés en 18. A partir des nitriles correspon- dant aux composés VI et V, par réaction sur des halogénures de méthylmagnésium, on parvient également à des méthylcétones de formule IX.
Par époxylation de la double liaison exocyclique et scission de l'époxyde formé à l'aide d'un hydracide ha- logéné, on peut préparer des halogèneehydrines de formule partielle :
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
qui, le cas échéant avant ou après oxydation du groupe hydro- xyméthyle en groupe carboxylique et estérification; peuvent être cyclisées en stéroïdes oxygènes en 18, par alcoylation intramoléculaire. Au cas où ces composés ne présentent pas de groupe hydroxyle en position 11, cet hydroxyle peut être introduit par exemple par voie microbiologique, et être lactonisé avec le groupe carboxylique.
On obtient de cette façon, par exemple, la (18 # 11)-lactone du #4-3,2-dioxo- 11ss-hydroxy-prégnène-18-oïque qui est un produit intermédiaire connu pour la synthèse de l'aldostérone.
Les produits du procédé sont des 2-méthylènehydrophénanthrènes saturés ou non saturés dans le squelette cyclique, de formule :
EMI6.2
dans laquelle n = 2 ou 3, et
R1 représente un hydroxyle ou un groupe oxo libre ou fonctionnellement modifié,
R2 un atome d'hydrogène ou un hydroxyle libre ou fonc- tionnellement modifié, et
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
R3 un groupe nitrile ou le reste c#: Jarw lequel X représente un hyÓy'oxylr2 ou un groupe hydroxymëthyle libre ou fonctim1nellemei1t laotUfié, ou uti groupe- méthylique.
Ils peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation de stéroïdes substitués en position 18, comme
EMI7.2
décrit ci-dessus, notamment pour la plw8v:::.0"t C' E'JOâ'T.P3hx cort1courrénale hautement active; .i.',0-z"-..'C"Oïlâ:.
.J.':LtsdI'.3.Oi! concerne également, à titre de ' produits lndustr1el nouveaux les nouveaux composés définis ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples-, . les températures sont indiquées en degrés centigrades.
<Desc/Clms Page number 8>
Exemple
Dans 10 cm3 de méthanol, on dissout 400 mg de
EMI8.1
A #ip-(p -oarboxy-éthyl) 2a¯amîno-2p,1}bp-diEiéth3rl-.l,2s5ji, 4aa,4b,5;6,7;8,lo,10af3-dodéoahYdrophénanthr0n-7f3-o1 et ' neutralise en ajoutant la quantité calculée d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium. On évapore le solvant sous vide et sèche bien le sel dé potassium sous 'un vide poussé.
Après avoir dissous le sel de potassium dans 10 cm3 de méthanol absolu,on ajoute 50 g d'iodure de méthyle et chauffe le mélange à reflux pendant 3 jours.' Pondant ce temps, on maintient la valeur du pH supérieure à 7 en contrôlant constamment et en ajoutant de petites fractions d'une solution méthanolique demi-normale 6'hydroxyde de potassium (au total 10 cm3). A la fin de la réaction, on évapore à sec, sous vide, la solution qui est alors faiblement acide. On reprend le résidu jaune, huileux,dans le chloroforme et sépare par filtration l'iodure de potassium non dissous. On évapore le chloroforme et dissout l'iodure d'ammonium quater-
EMI8.2
naire brut (655 mg) dans 10 em3 d'êthylèneglycol et 5 em3 d'eau, ajoute 2,5 g d'hydroxyde de potassium, puis chauffe le tout pendant 5 heures sous atmosphère d'azote à 150-170 .
On peut reconnaître la mise en marche de la réaction au
EMI8.3
dégagement de triméthylamihè4 On traite ensuite la solution froide en l'extrayant au chloroforme. A partir de la fraction
EMI8.4
acide, on peut obtenir 191 mg de à -ip-(p'-oarbe3y-éthyl)-
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
S-méthylène-*bp-méthyl-l,2,3,4,4aa,*b, 5,6,7*8, 10, lOap-doûécahydroph6nanthrône-7p-oi cristallisé, d'un point de fusion de 184-185 , Ce composé cristallise dans un mélange de
EMI9.2
chlorure de méthylène et d'acétone; Ea]20 = -830 (c - 0829 dans l'éthanol).
Spectre d'absorption infra-rouge (dans le nujol):
EMI9.3
Bandes à 3300 em-1 Q>CH .0H)-, 1692 (carboxyle) et 1648 em-1 et 895 am-1 (>C CH2).
Le v- ....l3i -ca.!."hc:xy,(H:;hYl) -2-méthylèl1.e-4b{3... méthyl-l,2,5,,4aa9iibi5î6J758,iOi,10ap-âodécahdriophfeaathrèïie-- 1f3-01 peut être er(;él"1±16 par exemple comme suit On laisse 200 mg de ce compose méthylénlque-acide reposer pendant trois jours à la température ambiante dans un mélange de 16 cm3 de méthanol et de 4 cm3 d'acide chlorhydrique normal. La fraction neutre (190 mg) obtenue après traitement fournit dans l'éther de pétrole des druses cristal-
EMI9.4
11-, j de 11stêr méthyliqt1CjI d'un poit de fusion de 76-770 [a] 20 = -85 (0 = 0j,80 dano le chloroforme).
Par saponification de cet ester avec une 2olution méthaaolique à 4% dlhydroxy e de potassium, on peut récupérer avec un renaem2nt quantitatif le composé méthylénique- acide d'un point de fusion de 185 .
La déshydrogénation du groupe hydroxyle en' position 7ss en groupe oxo, avec déplacement simultané de la double liaison de la position 8a,9 à la position 8,8a peut
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
être effectuée par exemple cosoie suit ri On dissout 137 g de GS-'? T 4 'J -ç:C! t'w I: irZ"..o.ia .
LfHsß..-ti!".:3C:53miïl, 2-.3alz$ fçcCi.aâD9 a7a95 fla .'.pdodéahydrophénanthpène-7-ol dans 100 cm/ Rê toluène absolu et 25 cm3 de crolohexanone fraîchement 3'e;z'ieû: 1 g de butylat<3 tertiaire d'aluminium* puis fait bouillir le tout pendant ''s.3 heure à reflux. On verse le mélange 2w.i :,'! .."',e';Ja. sur de l'eau glacée, Itacidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal et l'extrait au chlorofor-ine. On soumet le produit brut à une distillation à la vapeur d'eau et le purifie en le chromatographiant sur 60 g d'oxyde d'aluminium (activité III).
Les fractions obtenues à 18aide t'Puri mélange d'éther de pétrole et de benzène 1:1 fournissant la Â81-(O-carbométhoY-éthYl)- 2-méthylr fFd.,e 3 .th.l-y2,44aap4b,5=6a1 L;i98.9ly,L:'^4Iodécahydrophënanthrène-7one qui, dans le spectre d'abGorptîoi-,3. ultra-violet, présente un saximum à 240 mp, (log ±, <= '!.;J)2).
Le groupe eaèo0.7 de l'ester cétonique obtenu peut être hydrolyse comie suit : A une solution chaude de 1,5 g de l'estsr cétonique brut dans 40 sur de méthanol, on ajoute 30 cm'' d'une solution aqueuse à l<7p de carbonate- de potassium et chauffa le se lange psnûaat 30 minutes à reflux, sous atmosphère il az.ta9 La B0r.;al-:ai;ic1 en fraetioa acide et fraction, neutre fournit 1,3%- g de la ù 8 ->18--{B-" caiiboxp-.ét3iyl)-2-adtl3ne-4bp-sét3îl-l32,3JI4,'ïaa,Jfrb>536,7,9i(10,
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
10ac. iC..3aFl:.','.'.''tC3'sz 'trâ''''E"â. - 3 i.?é point de fusion ds 158. Apres reoristallisation dans un mélange' 'aeëto. et d'éther iBopropylique les prismes ainsi obtenus forent à 166 . L'3 maximum absorption en ultraviolet -, dans .I!:z,a5: "t se aitus à 24S rag (log6.:== 4;,26).
La chaîne latérale en 1'peut être allongée en opérant par exemple eosasis suit Dans 10 ciii-1), de benzène absolu, on met en suspension 00 tag 1o A -15 9o.e3o.y..zé';És,e:mé tlxj? 2-lç, 2 s 3 j, 4 , as s 4b a 5 # 6 , ? 9 0 lOb-dodécahyarophënanthrène- 7-0l'- et ajoutée è 5 , 2 esr' Se- chlorure d'oxalyle dans 5 e-ri2 de brassas. On laissa la suspension Line heure à 10 en le '(.-3:'sLB:;jt':i'':. asseis fiQt;."C.'?3"v ., cristaux passent en solution ave- # -1? -3êgageaa-rJ gassus. Gn évapor-e alors sous 'pids à 15 la solution légss-tsieat- colorée eu Jaune* dissout le résidu.
6aH-3 '3- cm* c-à ïc?;': E'-.'"'i. absolu et verse le tout goutte à goutte 0 gans 30 cii d'une solution éthérée à 4% de diasométhane.
On. laisue le mêlang reposer 2 heuras à 0o4 Apres évapora tien sou'3 vi-.îs, on obtient 40 :2ô de âiasqoétoîie brute qu5on purifit en la filtrant j en solution dans ,",9' ' . de .rG:"'',>3'f.'.g travers #y. de l!o.>::/d3 <3aD.?inium. Ça dissout la diasocétone dans 50 em de sri absolu, et ajoute la solution une suspension o3sya@ 6'argest ,e".ts.=''>'=1:...ks4r préparé (à partir de 10 cl #i;u;::2 sc-?.ut:'.o'.i '.loyale de nitraëe d'argent) dans 'au #.létlia-.îoll.
On chauffe- le Slangs réastiomiel pendant deux
<Desc/Clms Page number 12>
heures à reflux à l'abri da 1 humidité et le traite ensuite par du charbon actif. Apres filtration et évaporation de la solution, il reste 420 mg d'un résidu incolore amorphe qui présente les propriétés physiques suivantes en UV, # max =
EMI12.1
242 mg (loge- 4pl7), en infra-rouge bandes à 896, 1647 Gin-.L <'>CmCH2h 1622 & 1676 r:5 (cëtona non saturée en ,;f3>, 1737 em-1 (ester). La produit l"éacti01!nel ainsi obtenu est la 8 .car'ocv3; o,v o. rot?.iu3'--nzzy- 1, 2, , , aan tb,55 fl ' 9 .a a-dodcahyd?rophcxanthene-7-on.
On dissout 156 mg de ^.....T7ty3t'GogeJ propr -.t t. 3.'e-4b--rtt t.I''' a, rs I .,aa D f;'g, 9 9' 9 x . -s :LEI's-',apdodécahydrophé ate --one dans 4 cm.;' t213 xaétiianol, ajoute 3 com d'une solution aqususe à 10% de carbonate de potassium, puis fait bouillir une dq;Zi1.i..hE'l.,U:& à reflux.
Après l'avoir séché sous un vide x':C3'ïi:g on .Pë7':Éi l'aeîde libre obtenu dans 10 cm3 de benzène absolu et ajoute à 0 une solution
EMI12.2
de 2 cm de chlorure d'oxalyle dan& 5 cm3 de bense'ae On laisse le mélangé reposes1 une ..;:.4 à' 0 et l'évapore ensuite à sec sous vide. On dissout le chlorure décide obtenu dans 20 cm de benzine absolu et tout en agitant, introduit la
EMI12.3
solution goutte à goutte, à 4o{., s usais 30 cm"" d eUî'le solution éthérée de caè3:
au.a-3at (préparée è partir de 2, 3 use magnésium, de 30 cm3 c lrâ'y de 20 g 1 bromure de méthyle et de 12 g de chlorure de cadmium). On chauffe le mélange réactionnel pendant deux heures à l'ébullition à reflux, sous
<Desc/Clms Page number 13>
atmosphère d'azote. On verse ensuite la solution sur de la glacé, l'acidifie avec de l'acide sulfurique binormal et l'extrait à l'éther. Dans le spectre d'absorption ultra-violet,
EMI13.1
les fractions neutres (110 mg) présentent un maximum à 242 mu (109 cc = 1J)15). Dans le spectre d'absorption infra-rouge, on peut observer les bandes suivantes : 895.9 1649 cm-1 (JCCHp) | 1625 & 1681 cm-1 (cétone non saturée en aap) et a 1715. 1220, 1170 cm -C-CH3.
Ce composé est la A 8- 113- 0
EMI13.2
(Y'"aûétylpropyl)-2.eëhylèM-.4b)3--Nhyl.-123j,44aG4b56, 7*9, 10, 10ap-dodécahsdìophénsyithï>ènÊ-7-one .
Exemple 2
Dans un ballon pourvu d'un mélangeur à vibration et d'un réfrigérait à reflux, on dissout, dans 50 cm3 de
EMI13.3
méthanol absolu, 1,11 g du sel de sodiuM du A 8a .1f.\'('V 0 -car'boxy-propy 1 -2a-amiuo-.2p A 4bp-diméthy 1-7 7--eth?lëaedloxy-l 2,3:)4)1 4QaD4b,5JJ6,7,810plOa-dodêcabdrophénanthr8ThêJJ puis fait bouillir le tout, à l'abri de l'humidité pendant 70 heures, avec 7 g de carbonate anhydre de potassium et 100 g d'iodure de méthyle.
On élimine les solvants sous vide à la température ambiante. On dissout le résidu cristallin blanc dans un
EMI13.4
mélange de 20 em 5 d éthylène-glycol et de 10 cl d'eau, -puis chauffe lentement le mélange à 150 dans un ballon ouvert après avoir ajoute 5 S d'hydroxyde -Se potassium, ce qui provoque
EMI13.5
le- dëgagnet de triMëthy lamine et (Pe:8U. Au bout dfuns dëini-
<Desc/Clms Page number 14>
heure, on adapte un réfrigérant à reflux au récipient et, tout en faisant passer de l'azote., maintient la température du bain pendant quatre heures à 150-170 .
On verse alors la solution sur de la glace, Dépare: les fractions neutres avec du chloroforme et extrait la phase aqueuse avec du chloroforme, après y avoir ajouté de l'acide phosphorique binormal jusqu'à avoir un pH de 7 à 8. L'extrait lavé à neutralité abandonne par évaporation 578 mg d'un produit cristallin.,
EMI14.1
Le à 8a -lp-('y'-carbosy-pyopyl)-2-!ae'bhyiene-4b?méthYl-7,7-thylènedloxy-l,2,3,4:4aa,4b²5p6,7;8,lO,10aHdodécahydrophénanthrène pur dans un mélange d'acéto- ne et d'éther isopropylique, en aiguilles'fondant à 148-149 ,
EMI14.2
[aî| = -45 (0 m 0,935 dans l'éthanol).
Le cétal-oîque obtenu peut être transformé de la façon suivante en la A ¯ip-(78-carbosy-propyl)-2-méthylène- 12,3,4p4aa,4b,5p6,7,9DI0pl0a-dodécahydrophénanthrène-7-one décrite dans l'exemple 1:
On dissout 500 mg du cétal-oïque fondant à
EMI14.3
148-149 dans 10 cm' de tétrahydrofuranne, ajoute 5 cm décide perchlorique trinormal et conserve le tout pendant 4 heures à la température ambiante. En diluant avec de l'eau et en
EMI14.4
extrayant à l'éther, on obtient la 6 -l-(;-carboxy-propyl)- 2-rnéthYlène-lp2,3,4,4aap4b,596p7,9,10pl0a-dodécahydrophénan- threne-7-one qui s'avère identique, sous tous les rapports,
EMI14.5
au composé décrit à l'exemple 1.
En ultra-violet, A max à 242 mi-
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
(log±.# l" 17) dans 1''infra-rouge, oh observe des bandes a 896. 1647 cm -1 (>C=CH2) $ 1622 & 1676 0111...1 (cétetie non saturés en a, g) 3 1737 cii-1 (bande ester).
La substance de repart utilisée dans cet exemple peut être préparée par exemple confia suit :
EMI15.2
Dans une solution concentrée d'acétate d thyâI'01cyl... amiua dans lëthanol on introduit 1*63 g de A -3p-aoëtoxy- 17a-oxo-Dhomo-androtène. En ajoutant à chaud encore de l'wthanol, on obtient 1.h':.e 'solution liaiplde qu'on chauffe pendant 4 heures à reflux. Oïl évapore &n'Jli1.'m1 ;!.t1, moitié du solvant et précipite l'oxime en ajoutant dé l'eau chaude.
On lave le précipité cristallin sur l'entonnoir filtrant. Dans le méthanol; l'oxime (1,28 g) cristallise en prismes bien formés qui fondent à 211-213 , [[alpha]]D20 = -213 (c = 1,045 dans le chloroforme).
En chauffant modérément, on dissout 4 g d'oxime
EMI15.3
âans 40 due pyrioinê absolue, exempte de collidines et ajoute au tout 2 g de chlorure de leacîde p-acétaminobensè'ae-> suif calque. La solution prend ue te1:nte f'oi'wée on la laisse rûposjer ëeux jours à la température ambiante, à l'abri de l 'humidité .
On Terse la solution r-éactioïiïîelle ëaKtS un quantité quintuple d'eau glac6ep conserve encore le tout deux jours à 20 , acidifie a-ye-, de l'acide sulfuriqus- dilué (l: 1) et sépare le produit réscticnnel en extrayant au chloro- forma. On décolore le produit brut, de couleur jaunes à l'aide d actif et le recristallise dans un mélange de
<Desc/Clms Page number 16>
méthanol -et d'eaux Le mélange des -deux lactames Isomères* mélange qui précipite en lamelles brillantes (3 g),fond à 224-225 après avoir été recristallisé à trois reprises
EMI16.1
'[a]2 = -178 (c - Oh957 dans le chloroforme).
Lis lactame pur du L1 Sa --Z3-('-carbox-propyl-2cs-aWno-2;3,'b3--diabb2-1,2,3, , aa, 'bp 5, E,?s 891G, ZGaspdo icacârog:a.3.rène-73-o., composé que l'on peut obtenir facilement par saponification alcaline du mélange de lactames, séparation de l'hydrolysat en fractions neutre et acide, et recyclisation thermique des fractions acides, fond à 261 , [[alpha]]D = -156 . Dans l'infra-rouges on
EMI16.2
observe des bandes à 3250, 3190 cm"1 ( -G9 -T ; à 1632 cm"1 (lactame).
Dans 300 cm3 de benzène absolu et 250 car d'acétone absolue, on dissout à chaud 6,53 g du lactame du
EMI16.3
aa-1-( -carboxy-prop's -2a-am.ro-2(3, b3ad.mt?.-i, 2, 33 , aa, b, 5, 6, 7s 8, .0, .Ga-doccah;daopnanr ène, ajoute 35 g de butylate tertiaire d'aluminium, puis fait bouillir à reflux pendant 22 heures, à l'abri de l'humidité. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et l'acidifie avec de l'acide sulfurique binormal. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme. Après avoir réuni les phases organiques, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, les sèche et les évapore.
On adsorbe le résidu cristallin sur 200 g d'oxyde d'aluminium (activité II). Les fractions éluées au benzène et avec un mélange de benzène et d'éther (1:1) fournissent le lactame
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
dite la à -ip-( yî-roaï boay-pi*op3ri) 20 asiltio-2p, 4bp..dl-: 1.2.3.4,4aa,4b,5.6,7.9.1ô,10ap.odëcahydroph&nthyèns.o qui, après récris tsllisation dans l'acétone et sublima tien à 180" sous. un rida pousse, fond à 266-267 s [al20 .
(c I,,o44 dans h* chloroforme).
En évaporant un peu d benzène, o' élimine les d8ï'iU es 'Í:il\9.COS d'eau d*une solution de z' g du céfco-laetame, fondait à 866-267 , dans 40 cm 3 de b..se absolu et 2 w? a 'è'-yi #?#;.:-....,a c:. sùc . &p-B addiMos de 15 mg d'aeid p¯ . ' orle.. zi on fait bouillir le mélange rio3l per.;3rë 16 naus refliat ea séparant i Qau qui se rorrri-i. on a::ai3..-.is& ensuite la solution à l aide d8usïe aolutiov- .atuï-Ji fls briearbonate de sodiai et sépare le produit' rëac-ci.. j. ---tcat au basisôae Bans lE'1 mélange de mëM.ic.1 o é'caM Îq ue le produit brut, incolore cpists.11:-, as -..... -v1.11é-"", (l,o5 s) . Apres reeristallisation' ''
EMI17.2
'''i'() 'L',' .y.i ..'. " ¯. Ir. /"">'!:""1.' rc';..'" "'i \ -'B- "Va,.,",,1"Q";:"'-'''''i'''"''"'Y'1 - . .. ' F ...... ' ¯.. W";: .
S ;j ,' a g; ce ki b D i,v'':l.i t (.4Y. r".. .¯a ' :f,.i 3. s p ; a 2'0:'"6 ..t' '120 "" e 0,7,8,;.;,, ;u "',.. -' ,JIJ; ,..' ...:'-U [,.,:,:'..-,.,;"" " '..-H.-'- '';0,,'.> fond dû d :J !. C?.,.i,, :c -93Ô (c - O;9v6 . '.'" ':,... '.. ""'0 .," -'''''''', . . Sans - " '! "'1'-' '''J'' 0'16"'" il ne lÍ!O,, '(;.[0 , 8. L 4:' t) -:)';;::..C1 ,1,..t." ë. :L' ajoute 2 a-aay, o chauffa à ?"./"J:" r#. #: '\'01....,.,., n :;.i.u4¯:.'n :,t."C'-""1-..,;,,, d'azote, 't' 6f' g ' du . ,.,' ;'d,>..1" .'..'.::..::.-"'Vvl.J", forant 266 dans 0 cm3 d IU:::.3 i;;.;.L1 :.C.i.g .:L? .:;.:iiV.'..1;:.:: è 18 d ;1YL:'o:::y\lG 6e scdlum.
<Desc/Clms Page number 18>
l'aide d'éther et de chloroforme, on sépare les fractions neutres du mélange réactionnel froid.
En ajoutant de l'acide chlorhydrique normal et tout en mélangeant bien, on amène à 9 le.pH de-la solution aqueuse refroidie à la. glace. On concentre cette solution sous le vide de la trompe à eau Jusqu'à avoir un volume de 150 cm3 $ il se sépare une masse cristalline épaisse.
On essore le cristallat et le dissout dans 150 cm3 d'une solution 0,05 -normal s'hydroxyde de sodium. Après filtration, on concentre la Solution limpide à un volume de 60 cm3, précipite le sel de sodium du #8a-1ss-
EMI18.1
(iY!-earboxy propyl5-2a-amino-2pj4bp-di#ét'nyl-7j7-éthylènedioxY-l>2,3, 4>4aap4bb5,6s 7 ,8, lOJ)lOat3.doaécl5.hydI'ophéna'Athlme en ajoutant du chlorure de sodium et laisse reposer dans la glacière pour compléter la cristallisation.
Pour la purifi- cation, on reprend le sel de sodium dans du méthanol, sépare par filtration les fractions non dissoutes, évapore à sec et
EMI18.2
obtient 1,33 g de produit fondant à 328-;30 ; 1 ci] P-0 -13 (c = 0,9?1 dans une solution décinoimale fi 5hydi?o3q?de de sodium).
Exemple 3
EMI18.3
La A 8'-1-( i -acétyJ.pr-op11} -2mét;hYlàne-4bt3méthyl-12344aa4b5,67,9 101Cap-dodécEhy6rophënanthrène- 7-one décrite à l'exemple 1 peut gte utl1iaée cormne suit pour la synthèse de l'aldostérone
Dans 35 cm3 d'éther absolu, on dissout 600 mg
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
du compose mëthylënique et ajoute, à 0 , 20 cril3 d'une solution ^'..",63 9ûGJïfL'' monoperphtalique ( renfermait 7PI2 Mg de "0" actif par cm"3) .
On laisse le mélange réaetîoniiai reposer 2te heures à 0 puis pendant 48 heures à 20 dans l'obscurité," On irrite alors en secouant la solution éthérée- avec du bi- carbonate de sodium aqueux et de l'eau. On purifie par chroma-'
EMI19.2
tographie le produit brut obtenu. L'oxyde obtenu présente en ultra -violet un maximum à 242 -iui, (logez 4,17).'BanS le spectre.
-infra -rouge s on '.)C43Ü voli.' baildes à 1622 & 1676 cin- (détone non ::35..V.J:'i:'.r' ea i^ r j à 1715 1220 & 1170 Lei=S "1,'.âS .
Cn dissout 500 :ng J : 'flfivl "2.3 brut dans 100 car d'éthanol et ajoute 100 aag de jhlopure ferrique dans 5 cri 3 "'t.^.s3.? On laissa le sié lange .".c'. f': :.'l.f3,-.'t:?â reposes? 2 heures 3r 20 et le chauffe emul'ce une heure à 60 , En diluait avec '. au in' f j ....d R 5-S de l'eau et an r.travauv, à l!étheyè on obtient la A 3.', {7 5 -seéty 1-propy 1) .....s'.,e,fyiw:.c..-üliC:v:.'ï.rr.Ca.f';'.K'2.v'.! tSQ,.aüSdß.L"'..T.'G,j/y .
'-Itït¯...13i'YiNJVJ!yi9.ap-'m.l.:., ErwiJ',.¯5:..oC.bûIi:. 6 i,'±T..i.'iÉ.t:'Ît3i.G.Fwr6rG4.^ ,('^dt...9 Elle . - priante dans 1- H?e-et?./ i5: absorption ultra-vioiet im -maximum Y à 241 m (logé. ¯= 418 0 9.i:,'.'.v' le spectre d'absorption la±x?a¯ rouge., on p-.3u.fcj à e:6;:é des bandas 1624 & 1676 (06totie. non saturés ,:;:Y cap5s 1715* 1220 et 1170 em (s!thylctoïie)''' C3:i^:x''s?::= à 3?20 es"" l'absorption cis l'hydrosyle libre.
On ;çsut aussi obtanir la mime C3.0.2;ti:.''¯±.' en traitait l:csyd-? f".f..r-:lt oi-dossus par fie l'acide chlorhydrlque en solution da'n,s os .. 3 ï:'t::.' absolu.
<Desc/Clms Page number 20>
La bromhydrine correspondante peut être préparée de la façon suivante : On dissout 500 mg de l'oxyde dans 10 cm3 d'acide acétique glacial, puis, tout en refroidissant à la glace et en agitant bien, on ajoute une solution' d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial. On porte
EMI20.1
lentement le mélange réactionnel à 20 ;, le verse ensuite dans de l'eau refroidie à la glace et sépare le produit réactionnel en extrayant à l'éther.
EMI20.2
On dissout 405 mg de A8¯1-('-acétYl-proPY1)- 2-hydroxyméthyl-2-chloro-4b-méthYl-l,2s34p4aa;4bp5p6,7D9, 10j,10ap-dodëcahydrophénanthrène-7-one dans 20 cm3 d'acide acétique glacial, dilue avec 0,2 cm3 d'eau et ajoute ensuite goutte à goutte 5 cm3 d'une solution de trioxyde de chrome dans de l'acide acétique glaciale qui renferme 7 mg de "0" actif par cm3. Après avoir laissé reposer pendant une nuit à 22 , on ajoute un peu de méthanol au mélange réactionnel' et traite ensuite en extrayant à l'éther. Pour l'oxydation complémentaire on dissout le produit brut obtenu dans 300 cm3 de méthanol et ajoute à 0 une solution de 2,74 g d'hydroxyde de sodium dans 8 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 8,1 g de nitrate d'argent dans 10 cm3 d'eau.
Après avoir secoué violemment la solution pendant 3 heures, on sépare par filtration l'oxyde d'argent, concentre largement le filtrat sous vide et le débarrasse finalement des fractions neutres en l'extrayant à l'éther. A partir de la solution alcaline, par addition
<Desc/Clms Page number 21>
d'acide sulfurique binormal jusqu'à réaction acide au congo, et par extraction à l'éther, on peut isoler au total 300 mg
EMI21.1
de fractions acides qu'on Gùtérifie avec du dîagonléthsne en solution dans de l'éther. L'ester méthylique obtenu présente les bandes suivantes dans le spectre d'absorption infra-rouge:
EMI21.2
1623 -1 1676 -1.
(cétone lion sa'ur > 1737 c-'9 , I623 ça:" 1676 cm" (cétone non saturée en ap) 1737 cm large bande (ester et x.eoaa Ce composé est la 8 ...1(3- (,y' t -aù6tYl..propyJ.) -2-cabométhoy-2-chloro-4b:t'Lbt:l-l,2, 3 , =ds'e , 5:3,10 'a:;F?'?Yir55Gnq3'3''3't'rène-7-one.
On dissout 2,1 g du compose ci-dessus dans 45 cm3 de méthanol anhydre et ajouts 2,0 cm3 d'une solution méthanol!-
EMI21.3
que 3.:oi'iilrit de méthylate de "Cisß,3L.'sr On conserve la solution rëactioïmelle pendant une nuit à 0 et la chauffe ensuite pendant une heure à C7CC En délayant dans de l'eau glacée, en extrayant à l'éther, puis en chromatographiant sur C5 . l'oxyda d'aluminium, on obtient .;,C-3'0o--aékml8-oate de :af:'.'.;"3s.'é..-''. dans le spectre d'absorption infra -rouge , ce composé !;)r,1r:;entc dss ba i 3ï3 à 1623 s 1676 #1-l (cétone non saturée en a6) et Uile large bande d'absorption à 1737 G752- (ester et méth;vlc6tone).
Le 81:;: ..d;;r. d'absorption ultra-violet montre un maximum à 24l rfi,,t (2.ogi. - 4,,24). Dans un récipient d'agitation, on ensemence
EMI21.4
500 ci-il 3 de moût de bière stérile avec du Cunnin@1amelJ '
EMI21.5
Blakesleena et agite trois jours à 27 . On ajoute alors à la culture bien développée, dans deu conditions stériles une
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
solution de 150 mg de o-3, 20-d.'Loxowprgcène-.8-aaLe de méthyle dans 8 cm d'acétone. Au bout de trois jours, on sépare le mycélium et le lave à l'eau et à l'acétate d'éthyle.
Après avoir réuni les filtrats, on les extrait avec de l'acétate d'éthyle et évapore la solution d'acétate d'éthyle après l'avoir séchée. Le résidu obtenu (165 mg) présente en. ultra-violet un maximum à 242 m (log # = 4,24). Dans le spectre infra-rouge, on peut, à cote des bandes situées à 1622, 1676 cm-1 (cétone non saturée en [alpha],ss) et à 1735 cm-1
EMI22.2
(ester et -C-CH3)' observer à 3320 cm ' 1tabsorption de l'hydroxyle libre. Ce composé est le A ¯5,20-dioxo-llp-hydrokyprégnène-l8-oate de méthyle.
Dans 10 em3 d'une solution butanolique à .8 d'hydroxyde de potassium, on chauffe pendant 4 heures à l'ébullition, sous atmosphère d'azote 312 mg de #4-3,20-dioxo-
EMI22.3
llp-hydroxy-prégnene-'l8-oate de méthyle. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, l'acidifie avec de l'acide sulfurique binormal jusqu'à avoir une réaction acide au congo, et l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après évaporation de la solution de chlorure de méthylène, on obtient un produit brut qu'on filtre à travers de l'oxyde d'aluminium et sublime finalement sous un vide poussé.
Le sublimât fond à 190-193
EMI22.4
et est identique à la .8-- ,. 11-..ac:onej connue,du La-3,20-. dieéto-ll±-hydroxy-prégnène-l8-oïquej ce composé peut' être transformé en aldostérone de manière connue, par exemple
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
suivant les indications parues dans le periocrj.que! Expërientia vol. 1.1, page 365 (1955).
E1remple 4 Das un mélange de litres de butanol et de 200 ea-5 d'eau, on dissout 1C5 g is lac terne du A -lp¯(p ¯ ûarboy-ë-ehyl)-2c-alno-2p,4b-.dlmëthyl77-ëthy LsR@diox.y-.
1,2,3 ,lJ, , 1:. a a. " tb" 5v6 J 7 p8" 1.0" lOa3-dodécahYdropl1.é'tan:G,!"!!'Èn-1e et ajouta -;00 s ciiyi.i'-o;r.--:; !<?, câîyra solide. Apres a-ycir bien1 soûou-3-, o fait bouilXii- le Kâlas:-- psaCaat heures reclus., rofroîdit,, puis Y3 s3 sus* 4 Ii'cr-33 d'un m.ul'anss de g3ace s'b 2-b outrait la suspension en continu,\' avec de 3. 'éther, clans v.:.i appareil a?ycr:!.ë.
Tout en agitant bi<s- on amène prudotssent la cu.st.y;v.-:;ioïî p.qu 5y.se à un pH de 10 ce de l'acide ehlc-Aïjùislqv.'S gqmqzz&vC ; bs<ïv.?3 aveu du chlorure de aodium e-k filtre après a'yoir iulcué rsoser1 quelques heures. 0 dissout ce sel 8odiqu2. c'a 1 ab1i:l(}-aüi.(h que. l'on obtient ainsi Cans un litre d'eau chsuue élimine par filtration ce qui n'est pso dissous et sature la solution avec du chlorure de 1,,ri sel ±3 sodium eu .ü8a '-f3-{ (3' -carboxy-éthyl)- 2a-smino-2p 4bp-ëiRé-chyl-7.7--thylenGdioxy-.l, 2, 3 4 4a(x, 4b, 5 , 6 781010ap-eoëc5aycircphéxButhreRe cristallisG en fines aiguilles. L'-sau adhérant au précipite est séparée par voie asdcti-cpique avss au bensne par ébullition pédant'12 heures, au moysa G 11.11 séparateur d'eau.
A côté ce 82,3 g du sel soiqu3 CT. il 0 sol qui fond "1-30l'.o ::l'',\,>'''' avoir
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
été recristsIl'.l.J à trois rcprle!3 i?.±ïïs 1s i!léthanol/1 on peut récupérer de l'extrait éthêvâ \3S&5 #a tiers un départ inchangée.
On fait bouillir à reflux pendant deux 3 ours, en mélangeant de façon intensive à l'acide d'un mélangeur à
EMI24.2
vibration, 35 g du ezl de sodium du à >l&-{kÇ>i¯Q&'S'bQ2q?-'#vopyl)¯ 2a-amino-2p4bp-imëthyl..77-thylènedioxy-.l,2,34,4ac:4b,5 6 j) 7 g8, 10, l08f;3-dodécahjrdrophénanth!'Èrne d tun point de fusion de 301-304 avec 400 en? de méthanol absolu, 450 g dliodueé de méthyle et 100 g de carbonate anhydre de potassium. Au bout de 24 heures , on ajoute encore 100 autres grammes d'iodure
EMI24.3
de méthyle.
On ,lim1nc par distillation l'ioëure de méthyle qui n'a pas réagi, filtre le mélange réaetîoîmel à travers de l'ouate et lave bien ensuit avec du méthai.10l absolu. Oft évapore à sec souu vide. 0 dissout le résidu dans 600 c-:ti d'éthylène-glycol et ajouta une solution de 150 g d'hydroxyde de potassium dans 150 cm3 d'eau. Ecus d'azote, on
EMI24.4
chauffe doabord une heure à 135 ; i #une partie de l'eau se dégage avec de la trîia6thylamiiie. Cn adapta ensuite un réfrigérant à reflux au récipient et maintient à 175 pendant trois heures et demie. Après rsf roidis39me-.it a on verse le mélange sur de la glace et élimine les fractions neutres avec du chlorure de méthylène.
Tout en agitant bien, on ajuste la solution aqueuse, fortement alcaline, à un pH
EMI24.5
de 6115 à 7,0 à l'aide d'acide phoE-phorique pentanomal et
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
l'extrait au chlorure de méthylène, A partir de la phase organique bien lavée, on peut obtenir 23 g de fractions acides qui, après cristallisation dans un mélange d'acétone et
EMI25.2
d'dthey isopropylique, fournissent 20,6 de 1\8a ...1Qf A carboxyéthyl)-gëthylè..4bt3.-ëthyl.-7.7-ët.hylèn@dloxyl,2 1 h 4aG 3 b a 5 * 6 , 7 , 8 # 3.0 ICs. .dcëëeahyjpophénathyëe. Après .1"ij!'i:3tal118a-;;:i.;:':m., ee compose fond à l'état pur il 1210 ct j ,20 s -66 (û .., 0 t> 910 dans le chloroforme).
Dans 1* infrarouge, or oh--.- .:. car.::.?3 à So6, 1647 osT (>00H2) et' à 1708 ôïïf1 (¯cooa)s Oa peut alloagar- ô-ari atome de carbone la chaîne des atomea (11<i> carbone e l'acide obtention opëmnt ccmmo suit
EMI25.3
Dass ûv, chloroforma, à 0. 0''', "",',t,.1,""1 .(.>i' avec du .rjiaso,,,mé'î;h.nn: :t.p ;;'75 g fe 8a-.18"(s8-aaî?lîo3- .éthyl) 2- ,{.'.>."." .,,,.. 'o", .,:,'¯.,,"'-:> r{ ',.-'"...', 0"0' '. 0"," ,"n... 2 11 1'0 I,t ,.. 6 7 8, I0;, 10ap--cdae:3hj/dro;:?lïé-r;-'.i;7:thrën3 , 0 dissout l'ester r-"t"""Y11 "11"" dans 100 ssr' e.tr absolu et ajoute le tout goutte eoutt.j à une su±îî5ion de 430 ras d-hydrure d'aluraiaium et û(s lithium an 10 eH <4-..'.?.s- absolu. 0 fait ensuitebouillir pesant deux heures à reflux.
On décompose soigneusèment avec as lau glacés logent rédactsu- en Après avoir ajouta 1 3 de Cëlit, on filtre le mélange rëaotiônnel puis 1s :.av bl5n avso du chlororcrise . On lave la phase organique a l'eau juscjuà neutlité, la sèche et 1 évapore.
<Desc/Clms Page number 26>
Le produit brut. (1,272 g) cristallise sous forme d'aiguilles dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Après avoir
EMI26.1
été récris tallisé à trois reprises le A 8a. ¯ip-(Y> -hydroxypropyl) ¯2-méthylhne''fyh±>¯mêthyl*>7 s J-éthylbn&ùlozy-I,, 3P4, 4aa*4b55p6#7s8pl0910ap-dodécahydrophénanthrène pur fond à 950[a]D =. -70 (dans le chloroforme). Dans 3 cm3 de pyridine, on dissout 500 mg du
EMI26.2
composé liydroxyld fondant à 95 j, et ajoute, à -5 , riz5 mg de chlorure de tosyle.
On laisse le mélange réactionnel reposer à 0 pendant 12 heures. Après avoir ajouté 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium,on agite le mélange- de façon intensive pendant 10 minutes à 0 , puis l'extrait avec de l'éther. La cristallisation de l'extrait dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole fournit 700 mg de tosylate fondant à 108 . Après avoir été recristallisé à trois reprises le compose pur fond à 115 ; [[alpha]]D = -290 (dans le chloroforme). Dans l'infra-rouge, on observe des
EMI26.3
bandes à 902 / l647 cm -1 (>C= CH2) 5 à 1180 et 1355 ellà\- ' 1 (sulfona'te) et à 815 cm"1 (phényle 1,4-disubstitué) .
On dissout 500 mg eu tosylate dans 10 cm3 d'éthanol absolu et fait bouillir le tout à reflua pendant 5 heures., avec 400 mg de cyanure de potassium. Le cyanure de potassium passe alors peu à peu en solution, en même temps qu'1,1
EMI26.4
commence à se séparer du p-touèn'8ulf'onate de potassium. On verse le mélange réactionnel froid sur de la glace et
<Desc/Clms Page number 27>
extrait au chloroforme. Après avoir été recristallisé à trois
EMI27.1
reprises dans un mélange d'éther et diéth0z' pt,lt2?010, le A-.lp-.('v'".eyano--propyl)-2-mëthylène-.77--yleiosy"-4bmëthyl-124e4a<x4b5s67810j,10a!3-.doe)ésahydropMnaRih.ène (255 mg) fond à liéo0 s [a]2 &'1 "69 (dans le chloroforme).
Dans lvinfrarouge9 on observe des bandes à 901p 1647 em-1 et à 2260 cm-1 (a lcoYln:t trile 3at;m"é). On peut aussi allonger de la façon. suivante le
EMI27.2
groupe 'ip# (p '# -'Cartoo.-'ëofeylsg .
On dissout 61)03 g da u, -1-(p9-carboxyéthYl)- 2-md5thY1ne-l'bi3-mé'èhyl"'7 117-2Vd:YIBÍ;"1edio::y-l,l2J:; j! l. j, 4ac 4b 5 j 6 , #51 dans 50 ci" 3 de méthanol et neutralise a17ê<) 17 .,2 cm. ci 'U11.è solution normale d'hydroxyde de sodium. Ci% évapore la solution aqueuse sous vide jusque
EMI27.3
dea:ic8.t:ton @,; la seeh's pendant 4 heures à 120 sous un vide poussé. on sech à nouveau à fond le 881 de sodium finement
EMI27.4
pulv'éri-Bëj le mst eu rausoîiyioïîi dans 150 em de benzène absolu., &. joute 3 CM 6:; pyridiue et refroidit à 0 .
En 15 minutes on ajoute goutta u goutte,, era agitant, 40 g ëe chlorure ë'oxalyle et maintient le ëls.ngs réactionnel pendant 1 heure à co On évapore Ile solvant- sous vide à la température ambiG,n't01" puis sesh'e 1$ :'é81iu à trois reprises par addition de bensane et ëTaoatio.s.
A -10 0;1 ajouts- la d'acide.. en solution dans 150 cm3 ds bansèns, è 120 c-.r/ d'une solution éthérée à
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
r\ àlazomiLhD.l1.e et conserve le tout 3:zâ:.''â. Ë2 heures à -20 . On évapore la solution. sous vide à 10 . On reprend la dlazocétone brute dans 400 cm de benzène et la filtra à
EMI28.2
travers 60 g d'oxyde d'aluminium (activité III). La diasoeétone obtenue (5,7 g) fond à 120-130 ô en se décomposant.
Dans 200 cri-L' 4i 3311.i' t.;,"j. ÉÎttv'J..up on fait bouillir de l'oxyde- 1'argent fraîchement précipité, lavé à l'eau et au méthanol absolu, jusque ce qu'il se forme un miroir
EMI28.3
d'argent.
On ajoute la 6d.bnGQh's'üi3d en solution dans 500 cl de méthanol absolu, puis fait bouillir le mélange à reflux pendant trois heures, tout en agitant par vibration. On ajoute ensuite à la solution chaude environ 1 g de charbon actif et filtre après refroidissement à travers de la Célite. L'ester brut ainsi obtenu est saponifié à l'aide de 200 cm d'une solution méthanolique à 3% d'hydroxyde de potassium par chauffage à 60 pendant 3/4 d'heure. Après avoir extrait les fractions neutres, on amène la solution.
aqueuse à un pH de
EMI28.4
6e5 à 6e8e à l'aide dsaeide phosphorique penta-normale puis extrait 'au chlorure de méthylène. Par recristallisatino dans
EMI28.5
un mélange d'acétone et d'éther lsopîiop2,'liqii>ei, on peut obtenir 3,2 g de lga.3^' aoy¯of'--2atL.-:S;v .se,'Fméthyl-7,7-'thylè.e-dioxy.;rcq;4'e'a i s ¯:
C#3¯ oéeakT:rotéaI?'2: 4u point de fusion de- .=:.5 A2.S avoir été recristallisé à nouveau, le composé pur fond à 147 .
La transformation de l'acide obtenu en la
<Desc/Clms Page number 29>
méthylcétcne correspondante peut être effectuée comme suit
A une solution de 550 mg de #8a-1ss-([gamma]'-carboxy-
EMI29.1
pl"opyl) -2-mêthYlène-bf3-mét;hyl-7 ; 7-éJjllylènedioxY-l" 2 3 pl} ,,!aa, 4b5,,6,,7,8lO$lOa-dodécahydrophénanthrrle dans 600m3 d'éther absolu, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, en agitant par vibration, 81 mg de lithium-méthyle dans 4,9 cm3 d'éther.
On agite 3 heures à la température ambiante. On verse le mélange laiteux sur de la glace et ].$extrait à l'éther. A partir de la couche éthérée, on peut isoler 329 mg d'une matière cristalline qu'on chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium (activité III). Avec un mélange de benzène et d'éther de pétrole (4:1), on obtient 250 mg de #8a-1ss-
EMI29.2
( ± t-oxo-amyl)-2-îRéthylène-bP-îaéthyl-757¯éthylènedîoxy- 1,2g344aa,4bb5,67,810hl0aodod0cahYdrophénanthrène purp d'un point de fusion de 152 ; [[alpha]]D22 = -66 (dans le chloroforme). Dans l'infra-rouge, on observe des bandes à 892,
EMI29.3
1646 em-1 (-,--C=CH2) et à 1710 cra- (m6thylodtone).
Les frac- tions obtenues avec du benzène et avec un mélange de benzène et d'éther (1: 1) fournissent 71 mg du carbinol correspondant, d'un point de fusion de 120 .
A partir de la solution alcaline aqueuse, on peut récupérer*,. de manière usuelle, 200 mg de la matière de départ.
EMI29.4
Le lactame du A-lp-(p'-oarboxy-éthyl)-2#-amino-2t3$ 4bt3-diméthYl-7,7-éthYlènadiozY-lü2,3;4,4aa4b,5,6,7,
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
8;lOplOat3-dodécQhldrophénanthl'èllC utilisé corcie substance de départ dans l'exemple ci-dessus peut être préparé comme suit :
Dans 1,66 litre diacide acétique glaciale on dissout 100 g de lactame du #8a-1ss-(ss'-carboxy-éthyl)-2[alpha]-
EMI30.2
amlno-2,4b3-diméthyl-l,2:34 lea;l}b ,5,6:1 7 p8:; 10!} lOa3-<loddcahydrophénanthrène-7!3-o1)7 a:h:'1 que 7?5 g d'acétate cis sodium anhydre. En 30 minutes, on ajoute goutte à goutte à 10-15 , en agitant vigoureusement, une solution de 52,9 g de brome (1 équivalent) dans 750 cm3 d'acide acétique glacial.
On ajoute ensuite à la solution faiblement jaune 33,1 g de trioxyde de chrome en solution dans 400 cm3 diacide acétique à 90% et, après avoir bien agitée on laisse reposer le tout pendant 12 heures à la température ambiante. On détruit l'acide chromique en excès à l'aide de 100 cm3 de méthanol.
Au bout d'une heure,, on ajonte au mélange, à 90 , en agitant très fortement , 309 g de poudre de zinc, et maintint* le tout pendant 30 minutes à cette température. On filtre le mélange réactionnel encore chaud et lave la poudre de zinc avec beaucoup de chlorure de méthylène. On dilue le filtrat avec 6 litres d'eau et extrait à nouveau avec du chlorure de méthylène, qu'on lave l'un après l'autre avec de l'acide
EMI30.3
chlorhydrique binormal, avec une solutic .: - 2male d Yhydroxydu de sodium refroidie à la glaces puis avec de l'eau. On ' dissout le résidu cristallin de la phase organique dans 700 cm3 de méthanol chaud et décolore à l'aide de charbon actif.
Après
<Desc/Clms Page number 31>
avoir ajouté 700 cm5 d'acétate d'éthyle chaude on évapore jusqu'à ce que la cristallisation commence. Le lactame de
EMI31.1
la ACt$¯'°...g..c,oxy-éthyl)-2a-amino-2D!,'y°bJr?it?J'--'Er34 ZrdC#?5aSD t',7.10710a°-doi^Ur.'larophé.GScilaE'Ane-7-one (88..1 g) fond à 260-261 .
A partit des lessives -mères , on peut encore isoler 5,9 autres grammes du lactame. Apres avoir été recristal-
EMI31.2
lisé a trois reprises dans un mélange de sséthanol et d'acétate d'éthyle, le composé pur présente un point de fusion de
EMI31.3
265-266 5 [a]2 -r 84,5 (dans le chloroforme) ; sans l'ultra -violet, A uas; - 239 (loge z 4,19).
On dissout 14,ni- g de lactame de la !8--: t..5° --c:¯. boxy-étjhyl) w.2a-amino..,2p pbl3-diméthyl,l, 2, 3 , *, 4aa, ;1? s 5 a a . : .fi ..f3'a'°-r"aC'C3'3l' C.a , C'tb,'Di-'ë"ac É2'Îi'lî'ë?-one dans un mélange de 400 cm3 de benzène absolu, de 20 cm3 d'éthylène-glycol et de 450 mg d'acide p-toluène sulfonique puis fait bouillir le tout pendant 60 heures à reflux en recueillant dans un sépara-
EMI31.4
teur d'eaug leau éliminée par distillation c GC) i 'C3L5.Cltè' .
On évapore sous vicie la moitié du, benzène verse le mélange sur une solution binormale d'hydroxyde de sodium refroidie à la glace et extrait avec beaucoup de chlorure de méthylène.
Après l'avoir lavée avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium et à l'eau, on évapore la couche organique jusqu'à ce que la cristallisation commence.Le lactame cristallisé du
EMI31.5
À 8a -1f3- ( f31-carboxy-éthyl)-2a-amino-2, 4b-dim4thYl-7,7- '(G'1j3.'"32'''WiOâjl .ï..92,3iriSCZ -rbg596TD$s-D.10^cb-3CS04GC't2d7('!'O-phénanthrène (12,8 g) fond à 509-311 j [0;3;2 "" ..5g35 (dans le chloroforme).