BE558012A

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Info

Publication number: BE558012A
Authority: BE

Description


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   La présente invention se rapporte à des esters stéroïdes. 



   Les esters d'acides carboxyliques de la 19-nortestostérone sont des produits connus ; indépendamment de leur activité   androgèn   ils exercent un effet anabolique puissant. On connaît également les 17-alcoyl-19-nor-testostérones possédant un groupe hydroxyle libre en position 17 (brevet allemand n  931.769 en date du 20 novembre 1952 et.brevet américain n  2.721.871 en date du 13 septembre 1954)et manifestant également des effets thérapeutiques intéressants.   Ainsi,les   composés alcoyliques saturés se distin- 

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 guent par de bons effets anaboliques alors que la 17- éthinyl- 19-nor-tes/terone est douée de propriétés stimulant de façon prononcée la gestation et plus intenses que celles de la 17- éthinyl-testostérone.

   Mais on n'avait pas jusqu'ici produit d'esters d'acides carboxyliques des   17-acoyl-19-nor-testostéro-   nes. 



   La présente invention permet d'obtenir des esters car- boxyliques de 17-alcoyl-19-nor-testostérones. Ces composés nou- veaux manifestent des propriétés thérapeutiques très intéres- santes et se distinguent particulièrement par un effet stimu- lant la gestation qui s'exerce à la fois par administration par voie buccale ou par voie hypodermique. Ces esters ayant une bonne solubilité dans les solvants ordinaires des hormones stéroïdes, pan/exemple les huiles végétales comme l'huile de sésame', l'huile de ricin, l'huile de coton, l'huile de tournesol, l'huile d'olive, été,.ainsi que dans les solvants synthétiques comme les glycols, les esters de l'acide lactique, etc, on peut injecter leurs solutions et ainsi disposer d'hormones-retard et obtenir des effets prolongés. 



   L'invention fournit également un procédé de préparation de ces esters, procédé de type en lui-même connu. L'estérifica- tion peut être effectuée soit sur les   17-alcoyl-19-nor-testosté-   rones elles-mêmes,soit sur des produits intermédiaires contenant en position 17 le groupe 
 EMI2.1 
 dans ce dernier cas avec formation d'autres produits intermédi- aires qui peuvent alors être convertis en esters de 17-alcoyl- 19-nor-testostérones. 



   Si ce dernier mode,de préparation ne donne pas;lui non plus,satisfaction, on peut opérer de la façon indiquée ci-avant en second lieu, à savoir estérifier des produits intermédiaires 

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 Cette méthode offre l'avantage de permettre l'estérification de matières premières qui ne possèdent qu'à un moindre degré la tendance indésirable du groupe 17ss -OH de donner lieu à une élimination d'eau, comme par exemple les composés   l7-éthiny   liques fortement non saturés. Ainsi,il est possible par exemple, pour produire les esters de la 17-vinyl-19-nor-testostérone, d'estérifier la 17-éthinyl-19-nor-testostérone de la manière   désirée,,puis   de convertir le groupe éthinylique par hydrogéna- tion partielle en groupe plus saturé. (voir schéma réactionnel 1 annexé). 



   Un autre composé stérolde approprié est l'éther 3-al- 
 EMI3.1 
 coylique du 17-éthinyl- n 'S(10)-19-nor-androstadiène-3.1$   /3 -diol   (obtenu conformément au brevet américain n    2.691.028   en date de 25 mai 1953). Ce composé peut être estérifié direc- tement de la manière désirée. L'éther 3-alcoyl-énolique   estéri-   fié est alors clivé par action d'un acide (cette opération peut être effectuée après hydrogénation du groupe 17-alcoylique non saturé) cependant qu'en même temps la double liaison en position 
 EMI3.2 
 5(10) est déplacée et va occuper la positian h 4(5). (voir schéma réactionnel 2). 



   Un autre produit intermédiaire approprié est l'éther 
 EMI3.3 
 3-alcoylique du 17-alcoyl- A 3'5-19-nor-androstane-diène-3.17 ss -diol. Ce composé peut être estérifié de la manière   désirée   puis converti en ester cherché de la 17-alcoyl-19-nor-testosté- rone par traitement au moyen d'un acide (de/préférence dans des conditions de réaction douces), ce qui provoque la scission du groupe 3-énol-éther facilement dissociable, mais non celle du groupe ester en position17, la double   liaison 5   étant en même temps déplacée en   #   4. (voir schéma n    3).   



   On peut mentionner, comme autre produit intermédiaire 

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 éthinyl utile dans la présente invention, le   17-@@@@-4-oestrène-3.17-     diol,que   l'on peut obtenir conformément au procédé du brevet belge n    542.273   en date de 24 octobre 1955. On l'estérifie d'a- bord de la manière désirée puis on l'hydrolyse partiellement pour enlever le groupe acylique en position 3, on le soumet ensuite à une hydrogénation partielle   et,,enfin)on   l'oxyde en ester de la   17-éthyl-19-nor-testostérone   au moyen d'un oxydant propre à convertir en groupe cétonique le groupe hydroxylique secondaire du noyau. (voir schéma n    4).   



   Il est à noter que dans ce cas une hydrogénation du groupe éthinylique en groupe éthylique est possible sans hydro- génation simultanée de la double liaison A 4 ainsi que cela se produit, comme on le sait, avec   les A     -3-cétones.   



   On peut obtenir une protection similaire de la double liaison 4   4   contre une hydrogénation indésirable par conver- sion intermédiaire du groupe 3-cétonique en cétal. En fait, si on utilise comme produit intermédiaire le 17-éthinyl-19-nor- testostérone-3-cétal ou son 17-ester, on obtient facilement par hydrogénation partielle les composés 17-éthyliques corres-   -nor-   pondants, qui donnent les esters de   17-éthyl-19/testostérone   cherchés par une réaction facile de scission du groupe cétal en milieu acide. (voir schéma n  5). 



   Comme composés   alcoyliques,on   doit considérer à la fois les composés alcoyliques aliphatiques inférieurs saturés conte- nant jusqu'à 8 atomes de carbone, en particulier les composés méthylique et éthylique, et les composés non saturés,'en par- ticulier le composé éthinylique. 



   Les acides carboxyliques à envisager sont principale- ment les acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ou cyclo- aliphatiques contenant jusqu'à 11 atomes de carbone, que l'on peut utiliser sous forme d'anhydrides, de chlorures ou d'esters, 

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 par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide 
 EMI5.1 
 butyrique, l'acide valérique, l'acide eaproique, l'acide ipso-   caproique,   l'acide oenanthylique, l'acide undécylénique, l'aci- de caprique, l'acide undécylique, l'acide malonique, l'acide caprylique, l'acide malique, l'acide cyclopentyl- ou cyclohexyl- propionique, etc. Le type de ces acides peut varier entre de   larges limites ; comprennent par exemple les acides céto-   carboxyliques. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement la/limiter. 



     EXEMPLE   1 
Acétate de   17-méthyl-19-nor-testostérone.   
 EMI5.2 
 



  On chauffe 2 g de 17-méthyl-19-nor-testostéroneapendant cinq heures, au reflux,sous atmosphère d'azote,avec 7 cm3 de pyridine et 7 cm3 d'anhydride acétique. Après refroidissement, on décompose soigneusement l'excès d'anhydride acétique par l'eau et on épuise le tout à l'éther. On lave la solution éthé- rée au moyen d'acide chlorhydrique 2N, de bicarbonate de sodium et d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium,puis on l'évapore à siccité sous atmosphère d'azote. On soumet le résidu huileux à une chromatographie sur 150 g d'alumine (pH environ 4) à l'aide d'un mélange de benzène et de chlorure de méthylène 1/1. 



  On fait recristalliser au sein d'hexane les fractions cris- tallines ainsi obtenues. Point de fusion   91-93,5 .   



    EXEMPLE 2   
Acétate de   17-éthinyl-19-testostérone.   a) on met en suspension 2.98 g de 17-éthinyl-19-nor- testostérone dans 30 cm3 d'anhydride acétique et on traite pro- gressivement, en refroidissant et en agitant, avec une solution de 1,9 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 19 cm3 d'anhydride acétique. La dissolution est complète en une heure. Après encore 

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 trente à soixante minutes-de plus, il se dépose une pâte épais-   se..Après   une durée totale de réaction de cinq-heures, on traite le mélange réactionnel à   l'eau, -on   agite pendant une à deux heures le 3-énol-17-diacétate précipité,puis.on le sépare par filtration, on le lave à neutralité et on le sèche sous vide à la température ambiante sur du chlorure de calcium.

   Pour ef-   fectuer   l'hydrolyse,on met le diacétate brut en suspension   dans ;150   cm3 de méthanol, on ajoute 1,5 cm3 d'acide chlorhydri- que concentré et   ,on   chauffe à   l'ébùllition   pendant quinze minu- tes sous atmosphère d'azote. Après refroidissement à la tempé- rature ambiante,,on traite par l'eau et on sépare par filtra- tion le   monoacétate   brut, on le lave et on le sèche à la tempé- rature ambiante sous vide, sur du chlorure de calcium.

   Pour purifier le produite on le fait recristalliser à plusieurs re - prises au sein d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane Le   17=acétate   pur fond à 161-162 . b) on   chauffe,pendant   dix   heures) au   bain d'huile (tempé- rature du bain   150 ), un   mélange de 5 g de 17 Ó -éthinyl-19-nor- testostérone, 15 cm3 de pyridine et 10 cm3 d'anhydride acétique sous' atmosphère d'azote. Après refroidissement à la température ambiante, on effectue la décomposition par l'eau sous agitation; au bout de deux à trois heures on sépare le 3-énol-17ss -diacéta te brut par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche dans le vide sur du chlorure de calcium. On effectue l'hydrolyse du groupe 3-énol-ester comme au paragraphe a ci-avant.

   On purifie le 17-acétate brut par chromatographie et recristallisation ou simplement par recristallisation; il fond alors à 161-162 , 
Caractéristiques physiques 
 EMI6.1 
 
<tb> Spectre <SEP> infrarouge <SEP> Bande <SEP> du <SEP> groupe <SEP> ester <SEP> 5,7 <SEP> /U
<tb> 
<tb> Bandes <SEP> 3-céto- <SEP> #4 <SEP> 6,00/U <SEP> et <SEP> 6,17 <SEP> /U
<tb> 
<tb> Bande <SEP> OH <SEP> néant
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> # <SEP> 240 <SEP> = <SEP> le.690
<tb> 
 

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On a utilisé pour déterminer ces caractéristiques phy- siques, dans cet exemple et dans les suivants, pour   l'infrarou@   ge le spectrophotomètre pour infrarouge de   Perkin-Elmer   Mode 21 et pour l'ultraviolet l'appareil de Beckmann   Mode   D.K.1. 



   EXEMPLE 3 
 EMI7.1 
 n-butyrate de l'-éthinyl-19nor-testostërone , a) on chauffe à l'ébullition (température du bain   170-     1801),pendant   dix heures,sous atmosphère d'azote, un mélange de 
 EMI7.2 
 3 g de 17-éthinyl--l9--- nor-tes,ostérone, 15 cm3 de pyridine et   10   cm3 d'anhydride butyrique. Après refroidissement à la tem- pérature ambiante, on agite le mélange   réationnel   dans de l'eau glacée. Au bout de deux à trois heures,on reprend le 3-énol-17-dibutyrate séparé par l'éther et on lave la solution éthérée succéssivement au moyen d'acide sulfurique 2 N, d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, d'une solution de soude caustique N/10 et d'eau.

   Après séchage de la solution éthérée sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther, on asperge de mé- thanol,et le résidu huileux cristallise. Pour hydrolyser le 
 EMI7.3 
 groupe 3-.énoZ-ester, on traite le dibutyrate brut comme le dia- cétate. On reprend dans de l'éther le 17-butyrate précipité par   l''eau,   on lave la solution éthérée et on la sèche. Un ajoute de l'hexane à la solution éthérée concentrée et on purifie le produit qui cristallise à froid par recristallisation dans de l'éther contenant de   l'hexane,   Le monobutyrate pur fond à 109- 111  
 EMI7.4 
 b) on fait réagir 2,98 g de 17-éthinyl-.9-nor-testosté- rone avec l'anhydride de l'acide n-butyrique et l'acide p-to- luène-sulfonique par le procédé décrit dans l'exemple 2 et on opère ensuite de la même manière.

   Le produit obtenu après dé- composition par de l'eau contenant de la pyridine et épuisement à l'éther est traité comme ci-avant au moyen d'acide chlorhydri- 

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 EMI8.1 
 que méthanolique. Le produit brut donne par chromatcrgrctphie et recristallisation le 17-butyrate. 



   Une réaction effectuée de manière analogue à celle dé- crite sous a mais de durée plus longue donne le 17-n-valérate fondant à 95-97  et le 17-caproate fondant à   59-61 ;   dans ce dernier cas,la solution du 17-caproate provenant de l'hydroly- se du groupe 3-énol-caproate peut être ensuite traitée au moyen de vapeur d'eau. 



   Caractéristiques physiques 
 EMI8.2 
 
<tb> Spectre <SEP> infrarouge <SEP> Butyrate <SEP> Valérate <SEP> Caproate
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bande <SEP> ester <SEP> 5,74 <SEP> /U <SEP> 5,73 <SEP> /U <SEP> 5,73 <SEP> /U
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bandes <SEP> 3-céto- <SEP> #4 <SEP> 6,05 <SEP> et <SEP> 5,96 <SEP> et <SEP> 5,98 <SEP> et
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6,21 <SEP> /U <SEP> 6élg <SEP> /U <SEP> 6,16 <SEP> /U
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bande <SEP> OH <SEP> néant <SEP> néant <SEP> néant
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> Butyrate <SEP> Valérate <SEP> Caproate
<tb> 
 
 EMI8.3 
 t 239 = 18.500 t 241 = 1$.350 . r0= l8.59C 
EXEMPLES4 
Oenanthylate de   17-éthinyl-19-nor-testostérone.   



   On chauffe au reflux,pendant dix-sept heures,à une tem- pérature du bain d'huile de   180 ,   sous atmosphère d'azote, 1 g de 17-éthinyl-19-nor-testostérone avec 5 cm3 de pyridine et 5 cm3 d'anhydride oenanthylique fraîchement distillé. On soumet ensuite le mélange réactionnel à un entraînement à la vapeur d'eau jusqu'à ce que l'odeur de l'acide oenanthylique ait dispa- ru. On extrait le résidu à l'éther, et on lave l'extrait éthéré au moyen d'acide sulfurique 2 N, d'une solution de soude caus- tique 2 N, enfin à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur du sulfate de sodium,on concentre la solution et on triture le résidu huileux avec quelques gouttes de méthanol. Le rendement en cristaux est amélioré par vingt-quatre heures de repos au ré- frigérateur à -8¯ Point de fusion 82-84 . 

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   On dissout 2 g de ce 3-énol-diester dans 120 cm3 de méthanol et on fait bouillir au reflux, pendant une demi-heure, avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On.soumet ensuite le produit partiellement hydrolysé à un entraînement par la va- peur d'eau jusqu'à ce qu'on ne perçoive plus l'odeur de l'aci- de oenanthylique. On reprend le résidu par l'éther, on lave au moyen d'acide sulfurique 2 N, d'une solution de soude caustique 2 N, enfin à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On provoque la cristallisation progres- sive du résidu huileux par agitation avec du pentane à froid. 



  Après recristallisation au sein de pentane, l'oenanhylate pur fond à   68-71 .   



   On obtient par une réaction analogue le 17-caprylate fondant à 43-46  et le 17-undécylate fondant à 61-62 . On peut, si l'on veut,, débarrasser d'une manière plus ou moins complète des impuretés très colorées les 3-énol-17-diesters bruts inter- médiaires par filtration sur alumine   (Brockmann),   ce qui pro- voque en outre une certaine hydrolyse des groupes 3-énol-ester On n'a pas tentée dans le cas de deux derniers esters mentionnés, d'effectuer la purification du 3-énol-17-diester par recristal- lisation. 



   Caractéristiques physiques 
 EMI9.1 
 
<tb> Spectre <SEP> infrarouge <SEP> Oenanthylate <SEP> Caprylate <SEP> Undécylate
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bande <SEP> ester <SEP> 5,74 <SEP> /U <SEP> 5,74 <SEP> /U <SEP> 5,70 <SEP> /U
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bandes <SEP> 3-céto- <SEP> # <SEP> 4 <SEP> 5,98 <SEP> et <SEP> 5,97 <SEP> et <SEP> 6,00 <SEP> et
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6,17 <SEP> U <SEP> 6,18 <SEP> /U <SEP> 6,18 <SEP> /U
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Bande <SEP> OH <SEP> néant <SEP> néant <SEP> néant
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> 240=18,760 <SEP> 240=18.

   <SEP> 460 <SEP> 239=17.820
<tb> 
 
EXEMPLE 5 Acétate de 17 Ó   -vinyl-19-nor-testostérone   'On soumet à l'hydrogénation l'acétate de 17 Ó -éthinyl- 

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   19-nor-testostéroe   au sein de pyridine, en présence de palla- dium sur du carbonate de calcium, jusqu'à ce que la substance ait absorbé une molécule d'hydrogène par molécule. On débarras. se la solution hydrogénée du catalyseur par filtration, on l'é- vapore sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther, on lave successivement la solution éthérée avec àe l'acide sulfurique étendu, ensuite avec une solution étendue de bicarbonate de sodium puis à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. 



  Après évaporation de la solution éthérée il reste une huile qui cristallise au bout d'un certain temps. On effectue la purifica- tion par recristallisation répétée au sein d'hexane. L'ester pur fond à   9-100 .   



   On peut obtenir, à partir du composé 17-vinylique libre, l'ester correspondant par acétylation comme il/a été décrit ci- avant. 



   Par hydrogénation du n-butyrate de 17Ó -éthinyl-19-nor- testostérone dans des conditous analogues on obtient le compo- sé 17-vinylique correspondant, qui se présente à l'état brut sous forme d'une huile visqueuse. 



   Caractéristiques physiques 
 EMI10.1 
 
<tb> Spectre <SEP> infrarouge <SEP> Acétate <SEP> n-butyrate <SEP> (produit <SEP> brut)
<tb> 
<tb> Bande <SEP> ester <SEP> 5,74 <SEP> /U <SEP> décelable
<tb> 
 
 EMI10.2 
 Bande 3-céto- Is ' 5,97 et 6,16 fil il Bande OH néant néant Spectre ultraviolet t 2lyO = 18.300 239   17-.220 
Les rendements dans les exemples 2 à 5 sont dans tous les cas de 70% environ. On peut les améliorer en reprenant les liqueurs mères. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, des esters EMI10.3 d'acides 'carboxyliques de l'-alcoyl-19-nor-testostéron le <Desc/Clms Page number 11> groupe alcoylique pouvant être un racical aliphatique saturé ou non saturé.

2. Esters suivant la revendication.l, caractérisés en ce que le radical alcoylique xxxxxxx contient jusqu'à 8 ato- mes de carbone.

3. Esters suivant la revendication 1, caractérisés en ce que le radical de l'acide carboxylique contient jusqu'à 11 atomes de carbone.

4. L'acétate de 17-méthyl-19-nor-testostérone.

5. L'acétate de 17-éthinyl-19-nor-testostérone.

6. Le n-butyrate de 17-éthinyl-19-nor-testostérone.

7. L'oenanthylate de 17-éthinyl-19-nor-testostérone.

8. L'acétate de 17Ó -vinyl-19-nor-testostérone.

9. Procédé de préparation d'esters d'acides carboxyli- EMI11.1 ques'dé .7-.alcoyl-19-nor-testostérones, selon lequel on estéri- fie les 17-alcoyl-19-nor-testostérones, le groupe alcoylique pouvant être un radical aliphatique saturé ou non saturé.

10. Procédé de préparation d'esters diacides carboxyli- ques de 17-alcoyl-19-nor-testostérones, procédé selon lequel on estérifie les 17-alcoyl-19-nor-testostérones ou leurs produits initiaux contenant au moins en position 17 le groupe < alcoyle OH puis on transforme les esters des produits initiaux en esters des 17-alcoyl-19-nor-testostérones cherchés, le groupe alcoyli- que pouvant être un radical aliphatique saturé ou non saturé.

11. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on estérifie la 17-éthinyl-19-nor-testostérone,puis on convertit le groupe éthinylique en un groupe plus saturé par hydrogénation partielle.

12. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé EMI11.2 en ce qu'on estérifie l'éther 3-alcoylique du 17-éthinyl- .1 'S 19-nôràndrostane-diéne-3.17 @ -diol, puis on convertit en <Desc/Clms Page number 12> cétone par action d'un acide (opération pouvant être effectuée après hydrogénation du groupe 17-alcoylique non saturé) avec déplacement simultané de la double liaison 5(10) en #4.

13. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on estérifie l'éther 3-alcoylique du 17-alcoyl- # 3.5- EMI12.1 19-nor-androstadiène-3.17 {1-diol, puis on convertit en ester correspondant de la 17-alcoyl-19-nor-testostérone par traite- ment doux au moyen d'un acide.

14. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on estérifie le 17Ó -éthinyl-4-oestrène-3.17-diol, puis on hydrolyse partiellement le groupe ester en position 3, on à procède à l'hydrogénation partielle de l'ester et/l'oxydation en ester de 17-éthyl-19-nor-testostérone au moyen d'un oxydant pro- pre à conertir les groupes hydroxyliques secondaires du noyau en groupes cétoniques.

15. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en EMI12.2 ce qu'on estérifie un 17-éthinyl-19-nor-test3stérone-3-cétal, puis on convertit les 17-esters, par hydrogénation partielle, en composés 17-éthinyliques correspondants et on met en liberté EMI12.3 l'ester de l7-alcoyl-19-nor-.testostërone désiré par scission du groupe cétal en milieu acide.

16. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 9 et 10, caractérisé en ce que le radical alcoylique contient jusqu'à 8 atomes de carbone.

17. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 9 et 10, caractérisé en ce qu'on utilise un composé méthylique, éthylique ou éthinylique.

18.Procédé suivant l'une quelconque des revendications de l'acide 9 à 17, caractérisé en ce que le radical/carboxylique contient jusqu!à.ll atomes de carbone. <Desc/Clms Page number 13>

19. Procédé de préparation d'esters d'acides carboxyli- EMI13.1 ques de 17-alcoyl-19-nor-testostérones, tel que décrit ci-avant.

20. Préparation ayant un effet stimulant la gestation, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une- quelconque des revendications 1 à 8 ou préparé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 19, ainsi qu'un diluant.