BE557190A - - Google Patents

Description

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   Jusqu'à présent, on n'a pas encore décrit d'esters carboxyliques de   la 4±     l-alloprégnène-17 #   -ol-3,20-dione, bien que ce composé lui-même soit déjà connu depuis longtemps.   (còle   Journ.Am.Chem.Soc., vol. 72, p. 1046 et 4081 (1950) et le brevet 2.579.479 des Etats-Unis   d'Amérique).   



   Ceci peut être imputé au fait que des méthodes pour l'estérification de 1?hydroxyle   17 #   tertiaire difficilement esté-   rifiable   des stéroïdes n'ont été trouvées que relativement tard. 



  Les premiers préparateurs du composé non estérifié espéraient de 

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 lui une activité   a.n..t iarthritique,   car à cette époque pareil effet était attribué à la prégnénolone. Toutefois, une confirmation de ces espoirs ne peut être dégagée de la littérature spécialisée pos- térieure. 



   Or, selon la présente invention, on a constaté que les 
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 esters carboxyliques de la 4 l-alloprégnène-17 PG -0l-3,20-dione, préparés maintenant pour la première fois, exercent une action for- tement progestative. Ceci est surprenant en ce sens que l'activité progestative connue de la progestérone est réduite à environ 1/17 par déplacement de la double liaison   # 4   vers   # 1.   



   La préparation des nouveaux esters se fait suivant les méthodes classiques de la chimie des stéroides. Ainsi ,par exemple, 
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 on peut faire réagir la !a 1-alloprégnène-1'7 ol-ol-3,20-dione avec les acides carboxyliques désirés ou leurs dérivés réactifs en ap- pliquant les méthodes énergiques courantes actuellement dans la chimie des stéroides pour l'estérification des groupes hydroxyle tertiaires situés en position 17   #.   On peut cependant partir aus- 
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 si d'esters 17 et. -carboxyliques de tels alïoprégnène-17 q:

   -ols de la formule générale 
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 qui, au lieu du groupe oxo en position 3 ou du groupe oxo en posi- tion 20 ou de la double   liaison. 4 1,   portent un groupement trans- Formable,comme on le   sait,en   les groupes oxo précités ou en la double liaison   #1,   et transformer le groupement convertible, se- lon des méthodes connues en elles-mêmes, en le groupement désiré 

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 en définitive, comme l'expliquent les exemples d'exécution ci-après 
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 EXEFIPLE 1. 



  Acétate de 4àbflllo ré néne-17 c{. -01-3 .-d p. 1 acétatl 3,745 g (10 m moles)/de A'-alloprégnane-17 -ol-3,20- dione sont dissous dans un mélange de 70 cm3d'acide acéti.que cris-   tallisable   et de 30 cm3 de chlorure de méthylène ; 0,13 cm3 d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique cristallisable sont ajoutés et, tout en agitant, à la température du laboratoire, on laisse tomber goutte à goutte dans ce mélange 1,598 g de brome (dissous dans 6,9 cm3d'acide acétique cristallisable) en l'espace de   lheu.   re   1/4.   Après avoir agité encore pendant 25 minutes, on additionne   d'une   nouvelle quantité de chlorure de méthylène, ensuite on lave avec de l'eau, une solution de bicarbonate et de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium la solution de chlorure de méthylène,

   qui est maintenant neutre, on concentre à siccité dans le vide sous azo. te et l'on triture le résidu avec du méthanol. Un séchage pendant 6 heures à 60  (pression de 1 mm de mercure) donne un rendement de 3,9 g avec un point de fusion de   121-126?.   



   On chauffe ensuite à 100  sous azote, en agitant, 3,0 de ce   monobromure   dans 90   cm    dlacide   acétique cristallisable, on 
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 y a,joute, par portions., 1,44 g de dinitrophényihydrazine et on main- tient encore pendant 5 minutes à 100 . Après le refroidissement, on précipite avec de l'eau, on sépare le précipité à la trompe,on le lave à l'eau et on le sèche à 80  dans une étuve à vide. 



  Rendement 3,51 g. Cette phénylhydrazone brute est abandonnée à el- le-même, à la température ambiante, pendant 24 heures) dans 700 cm3   d'acétone,après   addition de 17 cm3 d'acide chlorhydrique (qualité pour analyses); ensuite, on ajoute 17 g de chlorure d'étain, 110cm d'eau et 70 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (qualité pour ana- lyses) et on laisse encore reposer le mélange réactionnel pendant   24   heures. Ensuite, on concentre fortement l'acétone dans le vide 

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 sous azote à 20-25 , on dilue le mélange restant avec de l'eau et on l'extrait ensuite en le secouant avec du chlorure de méthy- lène.

   Cette solution dans le chlorure de méthylène est lavée à neu- tralité avec de l'eau, puis lavée à neutralité avec du sulfate de sodium, évaporée à siccité, et le résidu est chromatographié sur 100 g d'oxyde d'aluminium (firme Woelm; acide) avec environ 1 % d'eau avec un mélange de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de carbone 1:1. Les fractions cristallines obtenues donnent 1,81 g 
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 du composé de .11-alloprégnène ayant un point de fusion de 215- 223 . La recristallisation dans l'acétone à 80 % donne 1,57 g ayant un point de fusion de 224-228 . 



   Après une nouvelle recristallisation, le point   de. fu-   sion s'élève à 226-228  avec un pouvoir rotatoire spécifique 
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 [' # J 4 + bzz, 3 (C= 1; chal 3 EïEir1'LE 2. -Caproate de L.l-allonrégnène-17 CIC-ol-3,20-dione.' 900 mg de 4 1-alloprégnène-17 oC-ol-3,20-dione sont   3 d'hydrate de agités sous azote avec 20 cm d'anhydride caproique et 1,1 g l'aci   de p-toluène-sulfonique pendant une nuit à la température du labo- ratoire. Ensuite, on ajoute 20 cm3 de méthanol et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le tout à l'ébullition au réfrigérant à reflux sous azote pendant une heure.

   On laisse ensui- te refroidir, on ajoute 20 cm3 de pyridine, on élimine tous les constituants volatils à fond par entraînement à la vapeur et on extrait ensuite le résidu en le secouant avec du chlorure de méthy- lène. Après élimination du solvant, le produit brut est recristal- lisé dans le méthanol. On obtient 900 g de caproate   de #1-allo-   
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 prégnène-17 -0l-3,20-dione d'un point de fusion de l40-l42 . 



  Une nouvelle recristallisation conduit à un point de fusion de   144-145 .   
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  EXM*LE 3.- Diéthylacétate de A l-alloprégnène-17 OC -0l-3.20-dion, On introduit 300 mg de Ll-alloprégnène-17 OG -ol-3,2Ç- dione dans 15 cm3 d'anhydride diéthylacétique, on ajoute 153 mg 

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 l'acide d'hydrate de /   p-toluène-sulfonique,   et le mélange réactionnel est agité à 37  pendant 164 heures. Ensuite, après addition de   15   cm3 de pyridine, on effectue une distillation à la vapeur d'eau pour la décomposition de   l'anhydride   d'acide et la distillation simulta- née de l'acide. Après cela, on extrait la substance en la secouant avec du chlorure de méthylène, on lave la solution à neutralité et., après l'avoir séchéeavec du sulfate de sodium,on la concentre à siccité. 



   Après la trituration du résidu avec du pentane, on re- cristallise dans le.méthanol et on obtient ainsi le diéthylacétate de   #1-alloprégnène-17 #-ol-3,20-dione   ayant un point de fusion de 171-178 . Une nouvelle recristallisation conduit à un point de fusion de   175,5-179 .   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATONS 1. Procédé de préparation d'esters carboxyliques à ac- tion fortement progestative de la #1-ALLOPRéGNèNE-17 #-ol-3,20- dione; caractérisé en ce que, dans la #1-alloprégnène-17 #-ol- 3,20-dione,on estérifie, d'une manière connue en soi, le groupe hydro xyle se trouvant en position 17 ou en ce que,dans des esters 17 # carboxyliques de tels alloprégnène-17 #-ols de la formule générale EMI6.1 qui, au lieu soit du groupe oxo en position 3 soit du groupe oxo en position 20 soit de la double liaison # 1, portent un groupe <Desc/Clms Page number 7> transformable, comme on le sait,en les groupes oxo précités ou en la double liaison 1 on convertit,

   par des méthodes connues en elles-mêmes, le groupe transformable en le groupe oxo désiré en dé- finitive ou en la double liaison 2. Les esters carboxyliques de la #1-alloprégnène- 17 #-ol-3,20-dione obtenus par le procédé suivant la revendica- tion 1. @