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Jusqu'à présent, on n'a pas encore décrit d'esters carboxyliques de la 4± l-alloprégnène-17 # -ol-3,20-dione, bien que ce composé lui-même soit déjà connu depuis longtemps. (còle Journ.Am.Chem.Soc., vol. 72, p. 1046 et 4081 (1950) et le brevet 2.579.479 des Etats-Unis d'Amérique).
Ceci peut être imputé au fait que des méthodes pour l'estérification de 1?hydroxyle 17 # tertiaire difficilement esté- rifiable des stéroïdes n'ont été trouvées que relativement tard.
Les premiers préparateurs du composé non estérifié espéraient de
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lui une activité a.n..t iarthritique, car à cette époque pareil effet était attribué à la prégnénolone. Toutefois, une confirmation de ces espoirs ne peut être dégagée de la littérature spécialisée pos- térieure.
Or, selon la présente invention, on a constaté que les
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esters carboxyliques de la 4 l-alloprégnène-17 PG -0l-3,20-dione, préparés maintenant pour la première fois, exercent une action for- tement progestative. Ceci est surprenant en ce sens que l'activité progestative connue de la progestérone est réduite à environ 1/17 par déplacement de la double liaison # 4 vers # 1.
La préparation des nouveaux esters se fait suivant les méthodes classiques de la chimie des stéroides. Ainsi ,par exemple,
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on peut faire réagir la !a 1-alloprégnène-1'7 ol-ol-3,20-dione avec les acides carboxyliques désirés ou leurs dérivés réactifs en ap- pliquant les méthodes énergiques courantes actuellement dans la chimie des stéroides pour l'estérification des groupes hydroxyle tertiaires situés en position 17 #. On peut cependant partir aus-
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si d'esters 17 et. -carboxyliques de tels alïoprégnène-17 q:
-ols de la formule générale
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qui, au lieu du groupe oxo en position 3 ou du groupe oxo en posi- tion 20 ou de la double liaison. 4 1, portent un groupement trans- Formable,comme on le sait,en les groupes oxo précités ou en la double liaison #1, et transformer le groupement convertible, se- lon des méthodes connues en elles-mêmes, en le groupement désiré
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en définitive, comme l'expliquent les exemples d'exécution ci-après
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EXEFIPLE 1.
Acétate de 4àbflllo ré néne-17 c{. -01-3 .-d p. 1 acétatl 3,745 g (10 m moles)/de A'-alloprégnane-17 -ol-3,20- dione sont dissous dans un mélange de 70 cm3d'acide acéti.que cris- tallisable et de 30 cm3 de chlorure de méthylène ; 0,13 cm3 d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique cristallisable sont ajoutés et, tout en agitant, à la température du laboratoire, on laisse tomber goutte à goutte dans ce mélange 1,598 g de brome (dissous dans 6,9 cm3d'acide acétique cristallisable) en l'espace de lheu. re 1/4. Après avoir agité encore pendant 25 minutes, on additionne d'une nouvelle quantité de chlorure de méthylène, ensuite on lave avec de l'eau, une solution de bicarbonate et de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium la solution de chlorure de méthylène,
qui est maintenant neutre, on concentre à siccité dans le vide sous azo. te et l'on triture le résidu avec du méthanol. Un séchage pendant 6 heures à 60 (pression de 1 mm de mercure) donne un rendement de 3,9 g avec un point de fusion de 121-126?.
On chauffe ensuite à 100 sous azote, en agitant, 3,0 de ce monobromure dans 90 cm dlacide acétique cristallisable, on
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y a,joute, par portions., 1,44 g de dinitrophényihydrazine et on main- tient encore pendant 5 minutes à 100 . Après le refroidissement, on précipite avec de l'eau, on sépare le précipité à la trompe,on le lave à l'eau et on le sèche à 80 dans une étuve à vide.
Rendement 3,51 g. Cette phénylhydrazone brute est abandonnée à el- le-même, à la température ambiante, pendant 24 heures) dans 700 cm3 d'acétone,après addition de 17 cm3 d'acide chlorhydrique (qualité pour analyses); ensuite, on ajoute 17 g de chlorure d'étain, 110cm d'eau et 70 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (qualité pour ana- lyses) et on laisse encore reposer le mélange réactionnel pendant 24 heures. Ensuite, on concentre fortement l'acétone dans le vide
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sous azote à 20-25 , on dilue le mélange restant avec de l'eau et on l'extrait ensuite en le secouant avec du chlorure de méthy- lène.
Cette solution dans le chlorure de méthylène est lavée à neu- tralité avec de l'eau, puis lavée à neutralité avec du sulfate de sodium, évaporée à siccité, et le résidu est chromatographié sur 100 g d'oxyde d'aluminium (firme Woelm; acide) avec environ 1 % d'eau avec un mélange de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de carbone 1:1. Les fractions cristallines obtenues donnent 1,81 g
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du composé de .11-alloprégnène ayant un point de fusion de 215- 223 . La recristallisation dans l'acétone à 80 % donne 1,57 g ayant un point de fusion de 224-228 .
Après une nouvelle recristallisation, le point de. fu- sion s'élève à 226-228 avec un pouvoir rotatoire spécifique
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[' # J 4 + bzz, 3 (C= 1; chal 3 EïEir1'LE 2. -Caproate de L.l-allonrégnène-17 CIC-ol-3,20-dione.' 900 mg de 4 1-alloprégnène-17 oC-ol-3,20-dione sont 3 d'hydrate de agités sous azote avec 20 cm d'anhydride caproique et 1,1 g l'aci de p-toluène-sulfonique pendant une nuit à la température du labo- ratoire. Ensuite, on ajoute 20 cm3 de méthanol et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le tout à l'ébullition au réfrigérant à reflux sous azote pendant une heure.
On laisse ensui- te refroidir, on ajoute 20 cm3 de pyridine, on élimine tous les constituants volatils à fond par entraînement à la vapeur et on extrait ensuite le résidu en le secouant avec du chlorure de méthy- lène. Après élimination du solvant, le produit brut est recristal- lisé dans le méthanol. On obtient 900 g de caproate de #1-allo-
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prégnène-17 -0l-3,20-dione d'un point de fusion de l40-l42 .
Une nouvelle recristallisation conduit à un point de fusion de 144-145 .
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EXM*LE 3.- Diéthylacétate de A l-alloprégnène-17 OC -0l-3.20-dion, On introduit 300 mg de Ll-alloprégnène-17 OG -ol-3,2Ç- dione dans 15 cm3 d'anhydride diéthylacétique, on ajoute 153 mg
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l'acide d'hydrate de / p-toluène-sulfonique, et le mélange réactionnel est agité à 37 pendant 164 heures. Ensuite, après addition de 15 cm3 de pyridine, on effectue une distillation à la vapeur d'eau pour la décomposition de l'anhydride d'acide et la distillation simulta- née de l'acide. Après cela, on extrait la substance en la secouant avec du chlorure de méthylène, on lave la solution à neutralité et., après l'avoir séchéeavec du sulfate de sodium,on la concentre à siccité.
Après la trituration du résidu avec du pentane, on re- cristallise dans le.méthanol et on obtient ainsi le diéthylacétate de #1-alloprégnène-17 #-ol-3,20-dione ayant un point de fusion de 171-178 . Une nouvelle recristallisation conduit à un point de fusion de 175,5-179 .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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So far, carboxylic esters of 4 ± 1-allopregnene-17 # -ol-3,20-dione have not yet been described, although this compound itself has been known for a long time. (còle Journ.Am.Chem.Soc., vol. 72, p. 1046 and 4081 (1950) and patent 2,579,479 of the United States of America).
This may be attributed to the fact that methods for the esterification of the difficult esterifiable tertiary 17 # hydroxyl from steroids were only found relatively late.
The first preparers of the non-esterified compound hoped to
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him a.n..t iarthritic activity, because at that time such an effect was attributed to pregnenolone. However, confirmation of these hopes cannot be found in the subsequent specialist literature.
However, according to the present invention, it has been found that the
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4 1-Allopregnene-17 PG -01-3,20-dione carboxylic esters, now prepared for the first time, have a strong progestational action. This is surprising in that the known progestational activity of progesterone is reduced to about 1/17 by displacement of the # 4 double bond to # 1.
The preparation of the new esters is carried out according to the conventional methods of steroid chemistry. So, for example,
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the! a 1-allopregnene-1'7 ol-ol-3,20-dione can be reacted with the desired carboxylic acids or their reactive derivatives by applying the vigorous methods presently current in steroid chemistry for esterification. tertiary hydroxyl groups located at the 17 # position. However, we can also leave
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if esters 17 and. -carboxylics of such aliopregnene-17q:
-ols of the general formula
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which instead of the oxo group at position 3 or the oxo group at position 20 or the double bond. 4 1, carry a group convertible, as is known, into the aforementioned oxo groups or into the double bond # 1, and convert the convertible group, according to methods known per se, into the desired group
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ultimately, as the following execution examples explain
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EXFIPLE 1.
4àbflllo re nene-17 c {. -01-3.-D p. 1 acetate 3.745 g (10 m mol) / of A'-allopregnan-17 -ol-3,20-dione are dissolved in a mixture of 70 cm3 of crystallizable acetic acid and 30 cm3 of methylene chloride; 0.13 cm3 of hydrobromic acid in crystallizable acetic acid is added and, while stirring, at laboratory temperature, 1.598 g of bromine (dissolved in 6.9 cm3 of crystallizable acetic acid) within 1 hour. re 1/4. After stirring for a further 25 minutes, a further quantity of methylene chloride is added, then washed with water, bicarbonate solution and water, the chloride solution dried over sodium sulfate. methylene,
which is now neutral, it is concentrated to dryness in vacuum under azo. te and the residue is triturated with methanol. Drying for 6 hours at 60 (1 mm Hg pressure) gives a yield of 3.9 g with a melting point of 121-126%.
Then heated to 100 under nitrogen, with stirring, 3.0 of this monobromide in 90 cm of crystallizable acetic acid,
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Add, in portions, 1.44 g of dinitrophenylhydrazine and hold for another 5 minutes at 100. After cooling, it is precipitated with water, the precipitate is separated off with suction, washed with water and dried at 80 in a vacuum oven.
Yield 3.51 g. This crude phenylhydrazone is left on its own (at room temperature for 24 hours) in 700 cm3 of acetone, after addition of 17 cm3 of hydrochloric acid (quality for analyzes); then 17 g of tin chloride, 110 cm 3 of water and 70 cm 3 of concentrated hydrochloric acid (quality for analysis) are added and the reaction mixture is left to stand for another 24 hours. Then we strongly concentrate the acetone in a vacuum
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under nitrogen at 20-25, the remaining mixture is diluted with water and then extracted by shaking with methylene chloride.
This solution in methylene chloride is washed to neutrality with water, then washed to neutrality with sodium sulphate, evaporated to dryness, and the residue is chromatographed on 100 g of aluminum oxide (firm Woelm ; acid) with about 1% water with a mixture of methylene chloride and carbon tetrachloride 1: 1. The crystalline fractions obtained give 1.81 g
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of the 11-allopregnene compound having a melting point of 215-223. Recrystallization from 80% acetone gives 1.57 g having a melting point of 224-228.
After further recrystallization, the point. fusion rises to 226-228 with specific optical rotation
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['# J 4 + bzz, 3 (C = 1; chal 3 EïEir1'LE 2. -Caproate of Ll-allonregnene-17 CIC-ol-3,20-dione.' 900 mg of 4 1-allopregnene-17 ° C -ol-3,20-dione are stirred under nitrogen with 20 cm 3 of caproic anhydride and 1.1 g of p-toluenesulphonic acid overnight at laboratory temperature. 20 cm3 of methanol and 0.3 cm3 of concentrated hydrochloric acid are added and the whole is heated to the boil in a reflux condenser under nitrogen for one hour.
The mixture is then allowed to cool, 20 cc of pyridine is added, all volatile constituents are removed thoroughly by stripping with steam and the residue is then extracted by shaking with methylene chloride. After removal of the solvent, the crude product is recrystallized from methanol. 900 g of # 1-allo- caproate are obtained.
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Pregnene-17-0l-3,20-dione with a melting point of 140-142.
Further recrystallization leads to a melting point of 144-145.
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EXM * LE 3.- A l-allopregnene-17 OC -0l-3.20-dion diethylacetate, 300 mg of L1-allopregnene-17 OG -ol-3,2Ç-dione are introduced in 15 cm3 of diethylacetic anhydride, are introduced. add 153 mg
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p-toluenesulfonic acid hydrate, and the reaction mixture is stirred at 37 for 164 hours. Then, after addition of 15 cm 3 of pyridine, steam distillation is carried out for the decomposition of the acid anhydride and the simultaneous distillation of the acid. After that, the substance is extracted by shaking it with methylene chloride, the solution is washed to neutrality and, after drying with sodium sulfate, it is concentrated to dryness.
After trituration of the residue with pentane, it is recrystallized from methanol to give # 1-allopregnene-17 # -ol-3,20-dione diethylacetate with a melting point of 171-178. Further recrystallization leads to a melting point of 175.5-179.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.