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Jusqu'à présent, on n'a pas décrit d'esters 'carboxyliques
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de laa leik -prégnadiène-17o( -01-3,20-dione, bien que ce composé lui-même soit déjà connu depuis longtemps (cf.Journ.Am.Chem.
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Soc.,vol.72,pages 1046 et 1,.01 f1950 J et brevet britanique 685331). Ceci peut être imputé au fait que des méthodes pour l'estérification du 170(.. -hydroxyle tertiaire difficilement es- térifiable des stérotdes n'ont été trouvées que relativement tard. Les,premiers préparateurs du composé non estérifié atten- daient de lui une activité antiarthritique, car à L'époque on
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attribuait une action de ce genre à la prégnénolone. Toutefois, on ne trouve pas de confirmation de ces espoirs dans la littéra- ture spécialisée ultérieure.
Or, selon la présente invention, on a constaté que les esters carboxyliques de la: 6. 1,4-prégnadiène-17 Ó -ol-3,20- dione préparés maintenant pour la première fois présentent une forte action progestative. Ceci est surprenant en ce sens que l'activité progestative connue de la progestérone est le plus souvent très affaiblie par l'introduction d'une double liaison supplémentaire. (Fieser, Natural Products related to Phenanthre- ne, p.394, édition de 1949).
La préparation des nouveaux esters se fait par les mé- thodes classiques de la chimie des stéroïdes. Ainsi, on peut
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par exemple faire réagir la Q l'-prégnadiène-17 A,-ol-3,0- dione libre avec les acides carboxyliques désirés ou leurs déri- vés réactifs, suivant les procédés @ss@ plus efficaces employés couramment aujourd'hui dans la chimie des stéroïdes pour l'es- térification des groupes hydroxyles tertiaires en position 17 Ó.
On peut cependant aussi partir d'esters 17 cC -carboxyli- ques de prégnadiène-17 Ó-ols de la formule générale
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qui, au lieu soit du groupe Oxo en 3e position ou du groupe Oxo en 20e position ou d'une des deux doubles liaisons, portent un groupement transformable de façon connue respectivement en les groupes Oxo précités ou en les doubles liaisons précitées, et
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convertir le groupement transformable, par..des procédés connus en eux-mêmes, en le groupement désiré en définitive, comme cela est mis en lumière par les exemples de réalisation suivants.
EXEMPLE 1
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Acétate deà 1,1'-préa;nadiène-17oC -ol-3,20-dione 18,73 g (50mmoles) d'acétate d'alloprégnane-17Ó -ol- 3,20-dione sont dissous dans un mélange de 350 cm3 d'acide acé- tique cristallisable et de 150 cm3 de chlorure de méthylène; on ajoute 0,65 cm3 diacide bromhydrique à 32% dans de l'acide acéti- que cristallisable et, à la température du laboratoire, en agi- tant, on ajoute, goutte à goutte, en 25 minutes,,15,98 g de brome (dissous dans 61 cm3 d'acide acétique cristallisable).
Après avoir encore agité pendant 20 minutes, on additionne d'une nou- velle quantité de chlorure de méthylène, puis on lave avec de l'eau, une solution de bicarbonate et de l'eau; on sèche la solution de chlorure de méthylène, maintenant neutre, sur du sulfate de sodium, on concentre à siccité dans le vide sous azo- te et on malaxe le résidu avec du pentane. Le rendement en pro- duit dibromé s'élève à 25,2 g ; F = 192-193 (décomposition).
On chauffe ensuite ce produit dibromé à l'ébullition avec 50 cm3 de collidine pendant 25 minutes ; puis ; après le re- froidissement, on le dilue avec de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2n et on l'extrait en le secouant avec du chlorure de méthylène. On lave le chlorure de méthylène à avec; neutralité/de l'eau, on le sèche avec du sulfate de sodium, on le concentre à siccité et on filtre le résidu sur 400 g d'oxyde d'aluminium (société Woelm; acide) (contient 1% d'eau) avec du tétrachlorure de carbone et du chlorure de méthylène dans le rapport 1:1).
Les fractions cristallines obtenues sont recristallisées dans le méthanol et donnent 12,7 g du composé désiré de la 3 1,4 prégnadiène, lequel a un point de fusion de 213-216 . Une épura-
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tion plus poussée a donné un point de fusion de 222-223 et un
22 pouvoir rotatoire spécifique de[Ó] + 16,4 (C=l; CHCl3).
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EXEMPLE 2
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Caproate de ± l''-prénadiène-37 oC-ol-3,20-dione.
On dissout 4,7 g'de caproate d'alloprégnane-17Ó -ol- 3,20-dione dans un mélange de 50 cm3 d'acide acétique cristalli- sable et de 50 cm3 de chlorure de méthylène et à cette solution on ajoute, goutte à goutte, en agitant, en/20 minutes)à la tempé- rature du laboratoire, 3,48 g de brome dans 12 cm3 d'acide acéti- que cristallisable. Après 20 autres minutes, on achève le tra- vail comme dans l'exemple 1. Le dibromure brut obtenu est recris- tallisé dans l'éthanol et a un point de décomposition de 191-192
La dissociation de l'acide bromhydrique au moyen de collidine, qui suit maintenant, est effectuée également de la manière décrite à l'exemple 1.
Après achèvement analogue du tra- vail, chromatographie et recristallisation dans l'éthanol à 80%,
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onÔbtient le caproate de tu ''-prégnadiène-17oC-ol'-3?20-dione) ayant un point de fusion de 86-87, 5 .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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So far, no carboxylic esters have been described.
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laa leik -pregnadiene-17o (-01-3,20-dione, although this compound itself has already been known for a long time (see Journal Am. Chem.
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Soc., Vol. 72, pages 1046 and 1, .01 f1950 J and British patent 685331). This may be attributed to the fact that methods for the esterification of the difficult-to-ascertain 170 (tertiary hydroxyl) of sterodes were only found relatively late. The first preparers of the unesterified compound expected it to be successful. antiarthritic activity, because at the time we
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attributed such an action to pregnenolone. However, there is no confirmation of these hopes in subsequent specialist literature.
However, according to the present invention, it has been found that the carboxylic esters of: 6. 1,4-pregnadiene-17 Ó -ol-3,20-dione now prepared for the first time exhibit a strong progestational action. This is surprising in that the known progestational activity of progesterone is most often very weakened by the introduction of an additional double bond. (Fieser, Natural Products related to Phenanthren, p.394, 1949 edition).
The preparation of the new esters is carried out by conventional methods of steroid chemistry. So we can
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for example, reacting the free Q-Pregnadiene-17 A, -ol-3,0- dione with the desired carboxylic acids or their reactive derivatives, according to the more efficient methods commonly employed today in the field. steroid chemistry for the esterification of tertiary hydroxyl groups at the 17 Ó position.
However, it is also possible to start from 17 cC -carboxylic esters of pregnadiene-17 Ó-ols of the general formula
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which, instead of either the Oxo group in the 3rd position or the Oxo group in the 20th position or one of the two double bonds, bear a group which can be transformed in a known manner respectively into the aforementioned Oxo groups or the aforementioned double bonds, and
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converting the transformable group, by methods known per se, into the desired group ultimately, as shown by the following exemplary embodiments.
EXAMPLE 1
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1,1'-prea acetate; nadiene-17oC -ol-3,20-dione 18.73 g (50mmoles) of allopregnan-17Ó -ol-3,20-dione acetate are dissolved in a mixture of 350 cm3 of crystallizable acetic acid and 150 cm3 of methylene chloride; 0.65 cm3 of 32% hydrobromic acid in crystallizable acetic acid is added and, at laboratory temperature, with stirring, 15.98 g of sodium hydroxide are added dropwise over 25 minutes. bromine (dissolved in 61 cm3 of crystallizable acetic acid).
After further stirring for 20 minutes, a further quantity of methylene chloride is added, followed by washing with water, bicarbonate solution and water; the now neutral methylene chloride solution is dried over sodium sulfate, concentrated to dryness in vacuum under nitrogen and the residue kneaded with pentane. The yield of the dibrominated product is 25.2 g; F = 192-193 (decomposition).
This dibromo product is then heated to boiling with 50 cm3 of collidine for 25 minutes; then; after cooling, it is diluted with water, acidified with 2n hydrochloric acid and extracted by shaking it with methylene chloride. The methylene chloride is washed with; neutrality / water, dried with sodium sulfate, concentrated to dryness and the residue filtered through 400 g of aluminum oxide (Woelm company; acid) (contains 1% water) with carbon tetrachloride and methylene chloride in the ratio 1: 1).
The crystalline fractions obtained are recrystallized from methanol to give 12.7 g of the desired compound of 3 1,4 pregnadiene, which has a melting point of 213-216. A purge
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further tion gave a melting point of 222-223 and a
22 specific optical rotation of [Ó] + 16.4 (C = 1; CHCl3).
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EXAMPLE 2
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± 1''-prenadiene-37 oC-ol-3,20-dione caproate.
4.7 g of allopregnan-17O -ol-3,20-dione caproate are dissolved in a mixture of 50 cm3 of crystallizable acetic acid and 50 cm3 of methylene chloride and to this solution is added, drop by drop, with stirring, in / 20 minutes) at room temperature, 3.48 g of bromine in 12 cm3 of crystallizable acetic acid. After another 20 minutes, the work is completed as in Example 1. The crude dibromide obtained is recrystallized from ethanol and has a decomposition point of 191-192.
The dissociation of hydrobromic acid by means of collidine, which now follows, is also carried out as described in Example 1.
After analogous completion of the work, chromatography and recrystallization from 80% ethanol,
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Tu '' -Pregnadiene-17oC-ol'-3? 20-dione) caproate having a melting point of 86-87.5 is obtained.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.