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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE LA SERIE DES TRITERPENES.
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de la série des triterpènes tétracycliques répondant à la formule partielle du noyau C :
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dans laquelle X représente un groupe hydroxy libre ou estérifié.
Ce procédé consiste à traiter, par des agents d'oxydation et éventuellement d'hydrolyse, des dérivés de:la série des triterpènes dont les noyaux B et C répondant à la formule partielle :
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dans laquelle Y est un groupe hydroxy libre ou substitué, puis, dans les com-
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posés obtenus de formule partielle :
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dans laquelle X représente un groupe hydroxy libre ou estérifié, à hydrogéner la double liaison et à éliminer le groupe cétonique par réduction.
On peut utiliser, comme substance de départ, n'importe quel dérivé de la série des triterpèhes tétracycliques dont les noyaux B et C répondent à la formule partielle ci-dessus,;par exemple les dérivés du lanostanol, de l'euphanol, de l'euphorbanol, du tirucallanol ou de l'élémanol. Par ailleurs ces dérivés peuvent présenter d'autres doubles liaisons, aussi bien dans le noyau que dans la chaîne latérale, et être substitués par des groupes hydroxy, cétoniques ou carboxyliques, libres ou fonctionnellement modifiés. Ehfin, dans ces substances de départ, le groupe géminé diméthyle peut être éliminé du noyau A ou ce noyau peut être transformé en un anneau à cinq chaînons.
Les substances de départ peuvent être préparées par exemple en traitant par des oxydants les dérivés des triterpènes tétracycliques dont les noyaux B et C sont 1 fois ou 2 fois non saturés, et en préparant, à partir des cétones obtenues, non saturées enÓ,ss ou .4 ' les dérivés énoliqi es correspondants.
On peut utiliser pour la réaction d'oxydation du procédé les méthodes chimiques, biochimiques ou électrochimiques, Conviennent particuliè- rement à ce but les peroxydes, comme l'acide perbenzoique, l'acide monoperphtalique, l'eau oxygénée, éventuellement en présence de téroxyde d'osmium, et d'autre part les composés du chrome hexavalent comme l'acide chromique ou le chromate de butyle tertiaire, le permanganate, le dioxyde de sélénium, l'oxygène en présence de catalyseurs favorisant l'oxydation, surtout en présence d'enzymes. On effectue cette réaction en présence d'agents de dilution, comme les solvants anhydres ou aqueux, par exemple les acides aliphatiques infé- rieurs-: comme l'acide acétique glacial, les alcools comme l'alcool butylique tertiaire, les cétones ou les hydrocarbures halogénés.
Lorsqu'il ne se produit pas d'hydrolyse au cours de l'oxydation, les produits obtenus sont alors ultérieurement traités par des agents hydrolysants.
La réduction de la double liaison du noyau B peut être effectuée par voie chimique, biochimique ou électrochimique,, par exemple à l'aide d'hydrogène, en présence de solvants ou d'agents de dilution et de catalyseurs métalliques comme le platine, le palladium, le nickel ou le cuivre. D'autre part, l'hydrogène naissant convient également, tel qu'on l'obtient par exemple par réaction des métaux alcalins ou de leurs amalgames avec les alcools, l'eau ou les solvants humides, ou par réaction de métaux ou de leurs sels, par exemple du zinc, du chlorure stanneux ou du fer, avec des acides organiques ou inorganiques. Pour la transformation du groupe cétonique en groupe méthylénique, on prépare utilement le thiocétal, puis réduit ce dernier à l'aide de nickel de Raney ou bien on opère d'après la méthode de Wolff-kishner ou de Clemmensen.
L'hydrogénation de la double liaison et l'élimination du groupe cétonique peuvent également avoir lieu simultanément, par exemple par traitement avec l'amalgame de zinc et l'acide chlorhydrique.
La présente invention embrasse également toutes variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé pouvant être obtenu comme produit intermédiaire dans un stade de ce procède et on effectue la totalité ou une partie desstades restants,
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Les produits obtenus selon ce procédé peuvent servir comme produits intermédiaires pour la préparation de composés précieux.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants, Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1.
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3,5 parties en poids de l'acétate du composé énolique de l'acétoxy- lanosténone de formule brute C34H5404, dont les noyaux B et C présentent le groupement : 4 54 4
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sont dissoutes dans 100 parties en volume d'éther pur et la solution est additionnée, à la température ordinaire, de 2 équivalents d'acidetmonoperphta- lique dans l'éther. Après 80 heures, on dilue le mélange réactionnel avec une quantité plus grande d'éther, on lave soigneusement la solution éthérée à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et concentre par évaporation. Le résidu (3,45 parties en poids) est avantageusement purifié par chromatographie sur une colonne de 100 parties en poids d'oxyde d'aluminium.
A l'aide d'un mélange (1: 1) d'éther et de benzène, on peut éluer au total 2 parties, en poids de cristaux fondant nettement à 181 à 182 . Par cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on peut élever le point de fusion de ce produit à la valeur constante de 185-186 .
On est en présence du produit d'oxydation C32 H52O4 qui ne donne plus au- cune réaction colorée avec le tétranitrométhane et dont le spectre d'absorption présente, dans l'ultraviolet, un maximum pour 252 m , log3= 4,02.
Par une saponification de 16 heures de cet acétate à la température ordinaire, à l'aide d'une solution décinormale d'hydroxyde de potassium dans l'éthanol, on obtient une dihydroxycétone C30H50O3 fondant à 221 - 222 après recristallisation dans l'hexane.
Dans le composé C32H52O4 fondant à 185 à 186 , la double liaison du groupement cétonique non saturé en ,/9, peut être réduite de la façon suivante :
On dissout à la température ordinaire, 2 parties'en poids de ce composé dans 300 parties en volume d'une solution décinormale d'hydroxyde de potassium dans l'éthanol, puis on hydrogène après addition de 1 partie en poids de catalyseur au platine préhydrogéné. Après cessation de l'absorption d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration, neutralise la solution par addition d'acide acétique glacial, puis on concentre largement sous vide.
On reprend le résidu dans l'éther, lave la solution éthérée à l'eau et isole le composé réactionnel de manière habituelle. Par cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient une dihydroxy-cétone saturée C30H52O3, fondant à 206 à 207 , dont le spectre d'absorption présente dans l'ultraviolet une bande caractéristique des groupes cétoniques isolés ( # maximum 280 -
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290 m , log. # = 1,7). Par acétylation de ce produit par un mélange (1:1) de pyridine et d'anhydide acétique à 20 , il se forme une diacétoxycétone C34H56O5 qui fond à 129 à 131 .
Dans cette diacétoxycétone C36H56O5 le groupe cétonique peut être éliminé comme suit ; ondissout 3,1 partiel 56 poids de substance dans 20 par- ties en volume de chloroforme absolu et 10 parties en volume d'éthylène-dithio- glycol, puis fait passer dans la solution, à 0 , pendant 90 minutes, un fort courant de gaz chlorhydrique. On concentre ensuite par évaporation sous vide à température ordihaire le mélange de solvants, puis on fait cristalliser le résidu solide, fondant entre 193 et 214 , dans un mélange de chlorure de mé- thylène et de méthanol. On obtient ainsi 2,7 parties en poids d'un éthylène- dithiocétal présentant un point de fusion net à 219 - 221 , de formule brute C36H60O4S2; [[alpha]]D = + 8,5 (dans le chloroforme).
On dissout 2,6 parties en poids de l'éthylène-dithiocétal ci-dessus dans 200 parties en volume de dioxane et chauffe la solution 5 heures à reflux aprs addition de nickel Raney (préparé à partir de 30 parties en poids d'al- liage). Le produit réactionnel obtenu de manière usuelle (2,1 parties en poids) fournit après cristallisation dans le méthanol, des paillettes fondant à 124 - 125 ; [Ó]D=+ + 13 (c = 0,89 dans le chloroforme). On est en présence de l'acétate saturé de l'acétoxy-lanostanol, de formule C34H5804.
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On dissout 0,15 partie en poids de ce diacétate dans 70 parties en volume d'éther absolu et ajoute à la solution 0,7 partie en poids d'bydrùre de lithium et d'aluminium. Apres avoir chauffé trois heures à reflux, on dé- truit l'excès de réducteur en ajoutant avec précaution de l'acide sulfurique dilué, sépare la solution aqueuse, lave à neutralité la solution éthérée, sè- che et concentre par évaporation. Après trois cristallisations dans un mélan- ge d'hexane et de chlorure de méthylène, puis sublimation à 180 sous un vide poussé, on obtient le lanostane-diol C30H5402 d'un point de fusion de 191 à 193 ; [Ó]D = + 0 (dans le chloroforme).
L'énolacétate d'acétoxy-lanosténone servant de substance de départ peut être préparé comme suit :
A 9 parties en poids d'acétate de dihydroagnostérine, d'un point de fusion de 167 à 168 , [Ó]D = + 83 (dans le chloroforme) on ajoute 1800 parties en volume d'acide acétique glacial renfermant 30 parties en volume d'eau oxygénée à 30 %, puis on agite bien le mélange pendant sept jours à la température ordinaire. Ce mélange est ensuite introduit en agitant dans 36.000 parties en volume d'eau froide et le précipité est essoré, bien lavé à l'eau et séché. Par cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol, on ob- tient 5 parties en poids d'un composé C32H5203 fondant à une température de 153 à 154 , et donnant une teinte jaune avec le tétranitrométhane, [Ó]D = + 119 (dansle chloroforme).
On est en présence d'une acétoxy-lasnosténone, non saturée enss,r, dont le spectre d'absorption ne présente dans l'ultra- violet qu'une bande caractéristique des groupes carbonyles isolés, pour 280 - 295 m log. # = 1,8. Ce composé peut eptre isomérisé par traitement par des acides ou des alcalis, mais de facon particulièrement avantageuse par l'action du complexe d'éther et de trifluorure ge bore dans le benzène absolu en acétoxy-lanosténone connue, non saturée en µ/9, et d'un point de fusion de 147 à 149 .
La cétone ci-dessus, non saturé en ss,r, est alors traites de la faon suivante par l'anhydride acétique et l'acide para-toluène-sulfonique.: On dissout 2 parties en poids de cette cétone dans 200 parties en volume d'an- hydrde acétique et ajoute à la solution 1 partie en poids d'acide para-toluène- sulfonique. On chauffe le mélange six heures dans un ballon à distiller de façon a éliminer lentement par distillation la moitié du solvant.
On reprend le résidu dans l'ether, lave la solution éthérée à fcnd à l'eau et à l'aide d'une solution diluée de carbonate de sodium , la sèche bien sur du sulfate de sodium, la décoloreen la traitan+ a chaud par 2 oarties 'On poids de char-
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bon actif, la sépare du charbon par filtration et finalement l'évapore à sec.
On obtient ainsi 1,7 partie en poids d'un composé cristallin fondant à une température de 142 à 147 . Après cristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol, ce produit présente un point de fusion net à 152 - e d'ether = + 1100 (dans-le chloroforme). On est en présence d'énolacétate d'acétoxylanosténone, de formule brute C34H5404' donnant une teinte brun rouge avec le tétranitrométhane et présentant un maximum d'absorption,dans l'ultra-violet pour 240 m , log.# = 4,22.
Ce diacétate peut également être obtenu par traitement analogue de l'acétoxy-lanosténone connue, non saturée en Óss avec l'anhydride acétique et l'acide para-toluène-sulfonique.
EXEMPLE 2.
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A 1 partie en poids d'énolacétate d'acétoxy-lanosténone de formule brute C34H54O4, dont les noyaux B et C présentent le groupement :
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dissoute dans 30 parties en volume d'éther absolu, on ajoute 27 parties en . volume d'une solution d'acide monoperphtalique dans l'éther, renfermant 0,0052 partie en poids d'oxygène actif par partie en volume. Après avoir abandonné le mélange d'oxydation 74 heures à la,température ordinaire, enclave la solution éthérée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau sèche la solution puis évapore l'éther. Le produit brut obtenu fondant à 100 à 110 @ (0,980 partie en poids) est dissous dans l'éther de pétrole, puis soumis à la chromatographie sur une colonne de 30 parties en poids d'oxyde d'aluminium.
Avec de l'éther de pétrole et des mélanges (7: 1) et (1: 1) d'éther de pétrole- benzène, on peut éluer au total 0,95 partie en poids d'énolacétate d'acétoxy- oxydo-lanostanone de formule brute C34H5405, d'un point de fusion de 108 à 109 . Après recristallisation dans le méthanol, il fond à une température de 109 à 111 et donne une teinte jaune avec le tétranitrométhane; [Ó]D = + 13 (dans le chloroforme ).
A l'aide d'un mélange (7: 1) d'éther et de benzène, on obtient une petite quantité de 2' -hydroxy-cétone non saturée en/, , décrite ci-des- sous, de formule brute C32H52O4, d'un point de fusion de 185 à 186 .
On dissout 0,5 paryie en poids de cet époxyde dans 50 parties en volume d'éthanol et 0,5 partie en volume d'acide acétique glacial et chauffe la solution une heure à reflux. On concentre ensuite à sec par évaporation et fait cristalliser le résidu au moyen d'éther-hexane. On obtient 0,44 par- tie en poids der-hydroxy-cétone, non saturée enÓss, de formule brute C32 H52O4, d'un point de fusion de 185 à 186 .
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On acétyle à la température ordinaire avec 2 parties en volume d'anhydride acétique et 2 parties en volume de pyridine, 0,12 partie en poids de -hydroxy-cétone non saturée en Ó,ss. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther et lave à neutralité la solution éthérée, sèche et concentre par évaporation. Après recristallisation dans le méthanol, le produit d'acétylation de formule brute C34 H54O3 fond à une température de 131 à 133 ; [Ó]D =+ 33 (dans le chloroforme).
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On dissout 0,075 partie en poids der -hydroxy-cétone non saturée en Ó,ss dans 30 parties en volume d'une solution décinormale d'hydroxyde de potassium dans de l'éhtanol et abandonne 18 heures à 20 . On obtient après traitement un produit de saponification cristallisant dans un mélange d'éther et d'hexane en aiguilles présentant un point de fusion de 221 à 222 , et dont la formule brute est C30H5003; [Ó]D = + 5,5 (dans le chloroforme).
On dissout 0,12 partie en poids d'acétoxy-r-hydroxy-cétone non saturée enÓ,ss, de formule brute C32H52O4, dans 40 parties en volume d'ure solution décinormale d'hydroxyde de potassium dans l'éthanol, puis on hydro- gène à température ordinaire avec 0,08 partie en poids de catalyseur au pla- tineo Après cessation de l'absorption de l'hydrogène, on-sépare le catalyseur par filtration, acidifie légèrement le filtrat avec de l'acide acétique gla- cial, procède à une évaporation poussée de l'alcool, sous vide, verse le pro- duit réactionnel dans l'eau et extrait à l'éther. La solution éthérée est:la- vée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et concentrée par évaporation.
Le produit d'hydrogénation brut obtenu (0,115 partie en poids) fond à une tempé- rature de 193 à 199 . Après recristallisation dans l'hexane, la dihydroxy- cétone saturée saponifiée, de formule brute C30H5203' fond à une température de 206 à 2070; [Ó]D = + 21 (dans le chloroforme) .
On acétyle à 20 , de manière habituelle, 0,115 partie en poids de cette dihydroxycétone à l'aide de pyridine et d'anhydride acétique. Au moyen d'un mélange de méthanol et d'eau, on obtient la diacétoxycétone satu- rée, de formule brute C34H5605, d'un point de fusion de 129 à 131 . Les au- tres stades réactionnels sont effectués comme à l'exemple 1.
L'énolacétate d'acétoxy-lanosténone utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit :
On dissout 4,53 parties en poids d'acétate de dihydroagnostérine dans 220 parties en volume d'éther absolu et ajoute à la solution 62 parties en volume d'acide monoperphtalique dans l'éther (renfermant 0,0052 partie en poids d'oxygène actif par partie en volume). Après avoir laissé le mélange d'oxydation six jours à la température ordinaire, on lave à fond la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et évapore l'éther. Le produit d'oxydation brut obtenu fond à une température de 148 - 151 .
Après recristallisation dans l'éther, on obtient l'époxyde pur de formule brute C32H52O3, d'un point de fusion de 180 à 182 :[Ó]D = -8 (dans le chloroforme. Ce produit donne une teinte jaune pure avec le té- tranitrométhane.
On dissout 0,3 partie en poids de cet époxyde dans 7,5 parties en volume de benzène absolu et ajoute à la solution 0,15 partie en volume d'un complexe d'éther et de trifluorure de bore. Après avoir laissé reposer 72 heures à 20 , on dilue à l'éther, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche la solution organique et la concentre par éva- poration. Le produit brut est soumis à la chromatographie sur une colonne de 10 parties en poids d'oxyde d'aluminium. On fait cristalliser trois fois, dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, les fractions éluées à l'aide des mélanges de benzàne et d'éther de pétrole. On obtient l'acétoxy- lanosténone non saturée en ss d'un point de fusion de 148 - 149 .
On obtient la même acétoxy-lanosténone non saturée en Ó,ss, en traitant de'la faon suivante la cétone non saturée en,,,4 r, et qui est décrite à l'exemple 1 :
On dissout 0,23 partie en poids de cétone non saturée en/, r, dans 5 parties en volume de benzène absolu et ajoute 0,22 partie en volume d'un complexe d'éther et de trifluorure de bore. On laisse reposer la solu- tion. 84 heures à la température ordinaire, la dilue à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et
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concentre par évaporation.
Le produit réactionnel (0,22 partie en poids) fond à une température de 125 à 133 o Après avoir fait recristalliser à quatre reprises dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient l'acétoxy-lanosténone pure, d'un point de fusion de 147 à 149 . Ce produit ne donne pas de réaction colorée avec le tétranitrométhane et présente un abaissement du point de fusion de 20 par mélange avec la substance de départ.
L'acétoxylanosténone non saturée enÓ,ss, est transformée en énolacétate d'acétoxy-lanosténone d'une façon analogue à celle indiquée à l'exemple la
REVENDICATIONS.
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