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.,a présente invention est relative à des perfectzonname 3 s à la préparation de 3-céio-2-ioào- à 4-stérotdes à partir de 3-céto-2:4-dibromo- allostéroMes et à la préparation de 3-céto- 4 41-stéroldes a partir desdites 3-céto-2-iodo- 4-atéroldes.
On sait que la cortisone contient la structure 3-céto- â 4 et, dès lors, lorsque les 3-céto-2:-dïbromoalJ.ostérodes utilisées comme maigres de départ dans le présent procédé possèdent un groupe li-céto et la chaîne
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latérale de cortisc ou un dérivé de celle-ci, par exemple ayant des groupes 21- ou 17- et 21-ester, le présent procédé donne lieu à la production de cor- tisone ou ses dérivés. Le présent procédé offre, dès lors, de l'intérêt
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dans la synthése de la cortisone. La formation de la structure 3-céto- b 4 présente également de l'importance dans la synthèse d'autres stéroïdes d'um- portance physiologique.
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La conversion de 3-céto-2:4-.dïbromoa.zostérodes en 3-céto-2-lo- do-il 4-stéroldes par réaction avec de l'iodure de sodium dans de l'acétone et la réduction de ce dernier type de composé par le chlorure chromeux, la
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collîdine ou le zinc, en structure 3-céto- Â 4 ont été décrites par Rosen- kranz, Mancera, Gatica et Djerassi, (x. Amer Chem. Soc., 1950, 720 40'77 ) .
Dans une publication ultérieure, Rosenkranz, Djerassi, Yashin et Pataki, rature. 1951, 168,28( ont décrit Inapplication de ce procédé à la prépara-
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tion de 21-acétate de cortisone à partir de 2l,acéto,y-2:4-d3.bromo-.7-hycxy 3:11:20-tricétoailoprégnane.
En appliquant le procédé décrit par les auteurs précités, on a découvert que le produit finale après élimination de l'halogène, contient une grande quantité de composés réduits, c'est-à-dire des 3-céto-4:5-dihydroallo-
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stéroides. Il importe d'éviter la formation de tels sous-produits réduits, car non seulement le rendement en 3-céto- ¯ 4-composés requis est moindre, mais leur séparation d'avec les composés réduits correspondants est, en géné- ral, affaire assez difficile en pratique.
On a également découvert que la réduction des halogènes dans les positions 2 et 4 peut âtre obtenue à l'aide d'iodure d'hydrogène et que c'est la présence de cette substance dans le mé-
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lange réactionnel, libéré pendant la conversion du >céto-2:4-dibromoallosté- roide en 3-céto-2-iodo- A 4-stéroIde.. qui donne lieu à la formation des 3-cé- to-4:5-dlhydroallostéroîdes.
On a découvert à présent que des rendements accrus en 3-céto-¯4 -stéroïdes désirés peuvent être obtenus dans le procédé décrit plus haut;, 81,
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pendant la conversion des matières de départ en 3-aéto-2-iodo-là 4 stéroides, une substance est présente, avec laquelle l'iodure d'hydrogène réagit au cours de cette conversion, plutôt qu'avec le stérolde.
Les composés appropriés à cette fin sont des composés organiques possédant, dans leur structure, un atome d'iode, qui peut réagir aisément avec l'iodure d'hydrogène, en formant de 1'iode selon l'équation RI + HI # Rd
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+ Ip, 'R étant un résidu organique. Les composés organiques iodés, qui peuY'E'm1.i aisément réagir avec de 1-l'iodure d'hydrogène de cette manière, seront en gené- ral ceux, dans lesquels l'atome d'iode est activé par la présence de groupes attirant des électrons dans le résidu organique. Comme composés appropriés de ce type, on peut citer, par exemple, l'iodoacétone et l'iodure d'allyle.
On peut se rendre compte, si un composé organique convient pour le présent
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procédé par un essai préliminaire, par exemple en ajoutant simplement de 'i'yd d'hydrogène au composé essayé dissous dans un solvant et en observar-i, S.i- de l'iode est libéré plus rapidement qu'avec le 3-céto-2-iodo- j,), 4-sté:rù;'('.
Dans le procédé selon l'invention, il convient cependant généra- lement d'engendrer le composé organique iodé in situ, en veillant à ce que soit présente, pendant la réaction, une substance organique possédant un ato- me de chlore ou de brome actif, qui peut réagir aisément avec un iodure de métal alcalin, en remplaçant l'atome de chlore ou de brome par de l'iode.
Dans ce cas, le composé chloré ou bromé réagit d'abord avec une partie de 1' iodure de métal alcalin en excès présent dans le mélange réactionnel, de ma-
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nière à former le composé iodé correspondant, ce dernier composé réagissant alors préférentiellement avec l'iodure d'hydrogène libéré lors de la forma- tion du 3-céto-2-iodo- ¯ 4-stéroïde.
Comme exemple de composé approprié pouvant être utilisé dans le présent procédé, on peut citer le bromure d'allyle. Toutefois, on préfère utiliser des Ó -halogéno-cétones de formule générale :
X R3.CO.CH.R4 dans laquelle R2 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et X désigne du chlore, du brome ou de l'iode.
L'invention concerne, dès lors, un procédé pour la préparation de 3-céto-2-iodo-¯ 4¯stéroïdes par traitement de 3-céto-2:4-dibromoallosté- roides avec un iodure de métal alcalin soluble dans lemilieu réactionnel, dans lequel ledit traitement est exécuté en présence d'un composé organique iodé pouvant, dans les conditions dudit traitement, réagir avec l'iodure d'hy- drogène, en formant de l'iode.
Selon une particularité de la présente invention, ledit traite- ment est exécuté en présence d'un composé contenant un atome de chlore ou de brome actif, qui peut être- aisément remplacé par un atome d'iode, le com- posé iodé résultant étant capable de réagir avec l'iodure d'hydrogène libéré lors de la formation desdits 3-céto-2-iodo- ¯ 4 stéroïdes, dans les con- ditions dudit traitement.
Selon une autre particularité de l'invention, lesdits 3-céto-2- iodo- ¯ 4-stéroïdes sont convertis-par réduction en 3-céto- ¯4-stéroïdes.
Selon encore une autre particularité de l'invention, le traitement en question est exécuté en présence d'uneÓ-halogéno-cétone de formule géné- rale :
R3. CO.CH.R4 dans laquelle R3 désigne un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et X désigne du chlore, du brome ou de l'iode.
On a constaté que la présence de composés halogénés tels que dé- crits dans le traitement des matières stéroïdes de départ produit un rendement global accru en 3-céto-2-iodo-¯4-composés, ce qu'indique l'intensité accrue de l'absorption à 238 m/u. Le fait que le mode d'action du composé halogéné consiste en une réaction préférentielle d'un composé iodé avec l'iodure d'hy- drogène est montré par le fait que, dans des conditions appropriées, la teneur en iode des 3-céto-2-iodo- ¯4-composés intermédiaires est plus proche de la teneur théorique.
La réaction peut être exécutée dans un certain nombre de solvants; comme solvants appropriés, on peut citer, par exemple, l'acétone, la méthyl- éthylcétone, le tert.-butanol, le tétrahydrofurane et le cyanure de méthyle L'acétone est le solvant préféré. Lorsqu'on utilise un solvant cétonique, il est des plus intéressant d'utiliser le dérivé Ó-bromé d'une telle cétone, de manière à promouvoir la formation des composés non saturés désirés, parce que la bromo-cétone peut être aisément produite in situ, par l'addition de la quantité requise de brome au solvant, et également parce que la cétone halo- génée est retransformée, par réduction, -en matière de départ, à savoir le sol- vant cétonique, pendant le stade final de réduction du procédé, en sorte qu' un solvant mixte est évité.
On préfère donc utiliser de l'acétone comme solvant et de la brom-
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acétone comme composé contenant un atome de chlore ou de brome actif. On préfère également utiliser 1 à 5 proportions moléculaires de telles cétones halogénées par proportion moléculaire de matière de départ stéroïde et exé- cuter le traitement à l'aide d'iodure à des températures comprises entre 50 et 100 C.
On préfère également que l'iodure de métal alcalin soit de l'io- dure de sodium, car celui-ci est soluble dans les solvants organiques uti- lisés de préférence dans le procédé selon l'invention.
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On comprendra que le procédé selon i'invention constitue un per- fectionnement du procédé décrit par Rosenkranz et autres (loc. cit) et les diverses autres conditions, dans lesquelles le procédé doit Atre, de pr@@e- rence, exécuté sont celles décrites par les auteurs en question. hors de l'utilisation du procédé suivant l'invention pour la synthèse de la cortisone, on préfère préparer des composés, dans lesquels les groupes 21- ou 17 et 21-hydroxyle sont estérifiés, c'est-à-dire que l'on
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préfère utiliser les 21-esters ou 17:21 diesters de 17 : 21000dihydroxy-2: .dibromo-3:ï.:20-tr.cêtoa.xoprénane comme matières de départ.
Ces matières de départ peuvent être préparées de toute manière convenable, par exemple de la manière décrite dans les demandes de brevet belge n 414.585 et 414.913.
Selon une variante de l'invention, on utilise, dès lors, un 21-
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ester ou un 17:21-diester de 17 0( : 2l-dihydroxy-2:3-dibromo-3:.:L:20-tricé- toalloprégnane, comme matière de départ.
Les exemples suivants, qui ne sont donnés qu'à titre illustratif, permettront de bien comprendre l'invention.
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p:..1!:MPLE l Esaala comcaratifa conversion l'7e<'î 21-diaGetoxv-2!A-dibro- ssa1.E'! #o.w.'Qrai<ifs conversiçn 170{: 21-dia.cétQXV-2;L..-dibro- mo-j:l1:20-tét0a110DrénanA en diacéae ge cortlsona. a) sans util1sat:1.on du bropacétope Une solution de 17a(:21-diacétoxy-2:-dibroma-3:.1:20-tricéto, prégnane (5 gr) et d'iodure de sodium (12,5 gr) dans del'aoétone (250 ce) est chauffée au reflux pendant 2 1/2 heures. Le résidu est alors évaporéenviron jusqu'à la moitié de son volume originel, puis versé dans un excès de solution aqueuse de thiosulfate de sodium et extrait à l'aide de chlorure de méthylène.
Les extraits de chlorure méthylénique sont lavés avec une solution de thio- sulfate de sodium et avec de l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium an- hydre, après quoi le solvant est évaporé sous pression réduite à température ambiante. Le résidu est repris dans de l'acétone (250 cc) et un excès de so- lution de chlorure chromeux est ajouté. Après être resté pendant 1/2 heure à température ambiante, le mélange est à nouveau évaporé jusqu'à la moitié de son volume originel, puis versé dans l'eau et extrait au moyen de chlorure
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de mét.ylùne. Les extraits sont lavés à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi le solvant est évaporé sous pression réduite, en sorte qu'on ob-
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tient le produit brut.
Poids : 3,4 gr (93 % en poids) Ce( JD : + 92 (EF;C1) max : 238 /' Îllm 210, b) avec utilisation de çrromaC1é"!;op.e
On ajoute du brome (0,85 ce) à de l'acétone (100 ce) , e, lors- que la solution s'est décolorée, on ajouta du carbonate de sodium an d et on agite le mélange. D'autres petits fractions de carbonate de sodium sont ajoutées pendant la 1/2 heure suivante, en agitant occasionnellement, @e mé- lange est filtré et une solution d'iodure de sodium (25 gr) dans de l'acétone (100 ce) est ajoutée au filtrat. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1/2
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heure, puis refroidi et additionné de 17 tu : : 2.-d.acé oy-2: i-daürano-3: . ; 20-tricétoaHsprégnane (5,0 gr) dans de l'acétone (50 ce).
La solution obte- nue est chauffée au reflux pendant 5 heures supplémentaires. Le prod-,7.iu es-, formé et trai'vé exactement de la manière décrite plus haut sous a), de m,3ni.-
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re à fournir un produit brut. Poids : 3,4 gr (93 % en poids) r JD : + 106.0 (CITC13)' max = 238 m u E i = 250. P ids> -7D 106 {CZc.3), max=238m/u, E i = 250. o avec 11tilisJ;ion de bjmrmre d'al v1e On chauffe au reflux pendant 2 1/2 heures du diacétate de 2:4- dibromodihydro±%cortîsone (1 gr) avec de l'iodure de sodium (5 gr) dans de l'acétone (50 ce) contenant du bromure d'allyle (1,45 ce). La colora-
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tion due à l'iode est éliminée avec du thiosulfate de sodium en solution,N/10 après quoi on ajoute de l'eau.
Le stérol:de iodé est extrait à l'aide de chlorure de méthylène et, après évaporation du solvant, le produit est dis- sous dans de l'acétone (50 ce) et traité avec un excès de chlorure chromeux pendant 1/2 heure à température ambiante. Apres évaporation du solvant et addition d'eau, on obtient de l'acétate de cortisone brut (0,63 gr), # max
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= 238 m/u, Etm = 221, L 0( ¯7 = + 111 ( CHC.3 } .
TEMPLE 2 Essais comuaat1fs de =onver inn de 21-ap.p.to-17-ydro-2!l-dÍ- bramo-:'t't:20-t¯riéto-allog; n acétate de cortisone. a) sans utilisation de bromaeêtone On chauffe au reflux pendant 4 1/2 heures du 21-acétoxy-17-hydro- xy-2 a,.--dïbroma-3:11s20-tricétoprégnane (20,0 gr) dans de l'acétone (1 li- tre) contenant de l'iodure de sodium (80 gr). Un tiers du solvant est alors éliminé et on ajoute une quantité suffisante d'une solution aqueuse de thio- sulfate de sodium pour faire disparaître la coloration de l'iode. La solu- tion incolore est diluée à l'eau et extraite à l'aide de chlorure de méthy- lène. La couche organique est bien lavée à l'eau et évaporée jusqu'à sicci- té, en sorte qu'on obtient une matière solide blanche présentant un maximum d'absorption d'ultra-violet à 240 m u, E1% = 206 (alcool).
La teneur en
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iode est de 14,98 %, alors que, pour le composé de formule C23H2g06I, le cal- cul donne 1 = 24,0 %
La matière en question -(composé 2-iodé) dissoute dans de l'acétone (750 cc) est traitée avec un excès de solution de chlorure chromeux (200 cc; solution 1,3 N) sous azote et laissée au repos pendant 30 minutes à tempéra- ture ambiante. La solution est diluée à l'eau et extraite au moyen d'acétate
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d' thy1e..
La couche organique est alors lavée à l'eau, séchée et évaporée en sorte que l'on obtient une masse cristalline blanche (12,9 gr) fondant à 205-210 , 2Îol Jf1 = + 175 (c, 0,71 dans CHC13 et possédant un max:1mum d'ab- sorption d'ultra-violet à 238 m/u, E1%1cm = 242 dans l'alcool. cm ici
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b) avec utilisation da bromacetone On chauffe au reflux pendant 4 1/2 heures du 21-acétoxy-17-hydro- xy=2:li-dibrom,o-3:11:20-tricétoprégnane (20,0 gr) dans de l'acétone (1 litre) contenant de l'iodure de sodium (100 gr) et de la bromacétone (9,8 gr) Un tiers du solvant est alors éliminé et une quantité suffisante d'une solu- tion aqueuse de thiosulfate de sodium est ajoutée pour faire disparaître la coloration de l'iode. La solution incolore est diluée à l'eau et extraite à l'aide de chlorure de méthylène.
La couche organique est bien lavée à 1' eau et produit une matière solide blanche, par évaporation jusqu'à siccité.
Cette matière présente un maximum d'absorption d'ultra-violet à 239 m/u, E1%1cm = 205 (alcool). Sa teneur en iode est de 18,4 %, alors que pour C23H29
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0 T le calcul donne 1 = 21.,0. Le composé iodé en question, dissous dans de 1 acétone (750 ce)., est traité avec un excès de solution de chlorure chromeux (200 cc; solution 1,3 N) sous azote et laissé au repos pendant 30 minutes à température ambiante. La solution est diluée à l'eau et extraite à l'aide d' acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée, en sorte que l'on obtient une masse cristalline blanche (14,3 gr), P.F. 211-
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220 , CO<.]D = + 179 . Cette matière présente un maximum d'absorption d'ul- tra.-vJ.o1et à 238 miu, 111% 1 lem = 275 dans alcool.
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EXEMPLES
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a) avec utilisation de bromo-méthvléthvlcéionà.
On chauffe au reflux pendant 5 1/2 heures de l'acétate de 2:4- dibromodihvdroa-Liocortisone (0,5 gr) dans de la méthyléthylcétone (35 ce) contenant de l'iodure de sodium (2,0 gr). La coloration due à l'iode est alors éliminée par addition d'une solution N/10 de thiosulfate de sodium (27 oc) et le stéroïde iodé est précipité par addition d'eau. Le produit est repris par de l'acétone (35 cc) et traité avec un excès de 50% de so- lution de chlorure chromeux, pendant 1/2 heure, sous azote et à température ambiante.
La solution est alors extraite au moyen d'acétate d'éthyle, apres quoi la couche organique est lavée à l'eau et évaporée, ce qui four-
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nit de l'acétate de cortisone brut (220 mg), Àmaz : 239 m/u, Eµ Cm = 214. b) avec utilisation de bromo-méthviéthvicétone On chauffe au reflux pendant 4 1/2 heures de l'acétate de 2:4- dibromodïhydrocortisone (0,5 gr) dans de la méthyléthylcétone (25 ce) contenant del'iodure de sodium (2,0 gr) et de la bromo-méthyléthylcétone (2,0 équivalents moléculaires). L'Iode libre est titré à l'aide d'une solu- tion N/10 de thiosulfate de sodium (26,2 cc) et le stéroïde est précipité par addition d'eau.
Le produit est repris dans de l'acétone (25 cc) et traité avec un excès de 50% de solution de chlorure chromeux, pendant 1/2 heure, sous azote et à température ambiante. La solution est extraite au moyen d'acétate d'éthyle et lancouche organique est lavée à l'eau et éva- porée, en sorte que l'on obtient de l'acétate de cortisone brut, # max =
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238 mlu , B]µ 290, 7 + 1950 (CHG13).
REVENDICATIONS.
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1. Procédé pour la préparation de 3-céta-2-.odo- Q +--stérodss et de 3--céto- d stéroides par traitement de 3-céto-2:4-dibromoàllostérot- des à l'aide d'un iodure de métal alcalin soluble dans le milieu réactionnel, après quoi, si on le désire, les 3-céto-2-iodo- ¯ 4-stéroïdes sont
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réduits en 3-cêto-,d 4-stéroides, dans lequel procédé le traitement précité est exécuté en présence d'un composé organique iodé, qui, dans les condi- tions dudit traitement, peut réagir avec de l'iodure d'hydrogène en formant de l'iode.
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., the present invention relates to perfectzonnam 3 s for the preparation of 3-ceio-2-ioào- to 4-sterotdes from 3-keto-2: 4-dibromo-allosteroMes and to the preparation of 3-keto - 4 41-sterols from said 3-keto-2-iodo-4-atérols.
It is known that cortisone contains the 3-keto-4 structure and hence when the 3-keto-2: -dibromoalJ.osterods used as starter lean in the present method have a li-keto group and the chain
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side of cortisc or a derivative thereof, eg having 21- or 17- and 21-ester groups, the present process results in the production of cortisone or its derivatives. The present process is therefore of interest
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in the synthesis of cortisone. The formation of the 3-keto-b 4 structure is also of importance in the synthesis of other physiologically supporting steroids.
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The conversion of 3-keto-2: 4-.dibromoa.zosterodes to 3-keto-2-lo- do 4-sterols by reaction with sodium iodide in acetone and reduction of the latter type of compound by chromous chloride, the
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collidin or zinc, in the 3-keto structure 4 has been described by Rosenkranz, Mancera, Gatica and Djerassi, (x. Amer Chem. Soc., 1950, 720 40'77).
In a later publication, Rosenkranz, Djerassi, Yashin and Pataki, crosses out. 1951, 168,28 (have described the application of this process to the preparation
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tion of cortisone 21-acetate from 2l, aceto, y-2: 4-d3.bromo-.7-hycxy 3: 11: 20-triketoailopregnane.
By applying the process described by the above-mentioned authors, it was found that the final product after removal of the halogen, contains a large amount of reduced compounds, i.e. 3-keto-4: 5-dihydroallo-
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steroids. It is important to avoid the formation of such reduced by-products, since not only is the required yield of 3-keto-4-compounds reduced, but their separation from the corresponding reduced compounds is generally a matter of concern. quite difficult in practice.
It has also been discovered that the reduction of halogens in positions 2 and 4 can be obtained with the aid of hydrogen iodide and that it is the presence of this substance in the medium.
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reaction mixture, released during the conversion of> keto-2: 4-dibromoallosteroid to 3-keto-2-iodo-A 4-steroid .. which gives rise to the formation of 3-keto-4: 5- hydroallosteroids.
It has now been found that increased yields of the desired 3-keto-¯4 -steroids can be obtained in the process described above ;, 81,
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during the conversion of the starting materials to 3-aeto-2-iodo-1α 4 steroids, a substance is present, with which the hydrogen iodide reacts during this conversion, rather than with the steroid.
Suitable compounds for this purpose are organic compounds having, in their structure, an iodine atom, which can easily react with hydrogen iodide, forming iodine according to the equation RI + HI # Rd
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+ Ip, 'R being an organic residue. Organic iodine compounds, which can readily react with hydrogen 1-iodide in this manner, will generally be those in which the iodine atom is activated by the presence of groups attracting electrons to the organic residue. Suitable compounds of this type include, for example, iodoacetone and allyl iodide.
It can be seen, if an organic compound is suitable for the present
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carried out by a preliminary test, for example by simply adding hydrogen to the test compound dissolved in a solvent and observing the Si- iodine is released more rapidly than with 3-keto. 2-iodo- j,), 4-sté: rù; '('.
In the process according to the invention, however, it is generally advisable to generate the iodinated organic compound in situ, while ensuring that an organic substance having an active chlorine or bromine atom is present during the reaction. , which can easily react with an alkali metal iodide, replacing the chlorine or bromine atom with iodine.
In this case, the chlorinated or brominated compound first reacts with some of the excess alkali metal iodide present in the reaction mixture, from ma-
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It does not form the corresponding iodine compound, the latter compound then reacting preferentially with the hydrogen iodide released during the formation of 3-keto-2-iodo-¯ 4-steroid.
As an example of a suitable compound which can be used in the present process, there may be mentioned allyl bromide. However, it is preferred to use Ó -halo-ketones of the general formula:
X R3.CO.CH.R4 in which R2 is an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, R denotes hydrogen or an alkyl radical containing 1 to 3 carbon atoms and X denotes chlorine, bromine or iodine.
The invention therefore relates to a process for the preparation of 3-keto-2-iodo-¯ 4¯steroids by treating 3-keto-2: 4-dibromoallosteroids with an alkali metal iodide soluble in the reaction medium. , wherein said treatment is carried out in the presence of an organic iodine compound capable, under the conditions of said treatment, of reacting with hydrogen iodide, forming iodine.
According to a feature of the present invention, said treatment is carried out in the presence of a compound containing an active chlorine or bromine atom, which can be easily replaced by an iodine atom, the resulting iodine compound being capable of reacting with the hydrogen iodide liberated during the formation of said 3-keto-2-iodo-¯ 4 steroids, under the conditions of said treatment.
According to another feature of the invention, said 3-keto-2-iodo-¯ 4-steroids are converted by reduction into 3-keto-¯ 4-steroids.
According to yet another feature of the invention, the treatment in question is carried out in the presence of an Ó-halogeno-ketone of the general formula:
R3. CO.CH.R4 in which R3 denotes an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, R denotes hydrogen or an alkyl radical containing 1 to 3 carbon atoms and X denotes chlorine, bromine or iodine .
The presence of halogenated compounds as described in the processing of steroid starting materials has been found to produce an increased overall yield of 3-keto-2-iodo-¯4-compounds, which is indicated by the increased intensity of absorption at 238 m / u. The fact that the mode of action of the halogen compound consists of a preferential reaction of an iodinated compound with hydrogen iodide is shown by the fact that, under suitable conditions, the iodine content of 3-keto -2-iodo- ¯4-intermediate compounds is closer to the theoretical content.
The reaction can be carried out in a number of solvents; as suitable solvents there may be mentioned, for example, acetone, methyl ethyl ketone, tert-butanol, tetrahydrofuran and methyl cyanide. Acetone is the preferred solvent. When using a ketone solvent, it is most desirable to use the Ó-brominated derivative of such a ketone, so as to promote the formation of the desired unsaturated compounds, because the bromo-ketone can be easily produced in situ, by the addition of the required amount of bromine to the solvent, and also because the halogenated ketone is converted back, by reduction, to the starting material, namely the ketone solvent, during the final reduction step of the process, so that a mixed solvent is avoided.
It is therefore preferred to use acetone as solvent and bromine.
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acetone as a compound containing an active chlorine or bromine atom. It is also preferred to use 1 to 5 molecular proportions of such halogenated ketones per molecular proportion of steroid starting material and to carry out the iodide treatment at temperatures between 50 and 100 C.
It is also preferred that the alkali metal iodide is sodium iodide, since this is soluble in the organic solvents preferably used in the process according to the invention.
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It will be understood that the process according to the invention constitutes an improvement of the process described by Rosenkranz et al. (Loc. Cit) and the various other conditions, under which the process should preferably be carried out, are as follows. described by the authors in question. apart from the use of the process according to the invention for the synthesis of cortisone, it is preferred to prepare compounds in which the 21- or 17 and 21-hydroxyl groups are esterified, that is to say that one
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prefers to use the 21-esters or 17:21 diesters of 17: 21000dihydroxy-2: .dibromo-3: ï.: 20-tr.cêtoa.xoprenane as starting materials.
These starting materials can be prepared in any suitable manner, for example as described in Belgian patent applications 414,585 and 414,913.
According to a variant of the invention, therefore, a 21-
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ester or a 17: 21-diester of 17 0 (: 2l-dihydroxy-2: 3-dibromo-3:.: L: 20-tricetoallopregnan, as a starting material.
The following examples, which are given only by way of illustration, will make it possible to fully understand the invention.
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p: .. 1!: MPLE l Esaala comcaratifa conversion l'7e <'î 21-diaGetoxv-2! A-dibro- ssa1.E'! # o.w.'Qrai <ifs conversiçn 170 {: 21-dia.cétQXV-2; L ..- dibro- mo-j: l1: 20-tet0a110 DrenanA in diaceae ge cortlsona. a) without using: 1.on of the bropacetope A solution of 17a (: 21-diacetoxy-2: -dibroma-3: .1: 20-triketo, pregnane (5 gr) and sodium iodide (12.5 gr ) in ooetone (250 cc) is heated at reflux for 2 1/2 hours. The residue is then evaporated to approximately half of its original volume, then poured into an excess of aqueous sodium thiosulfate solution and extracted with using methylene chloride.
The methylenic chloride extracts are washed with sodium thiosulfate solution and with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, after which the solvent is evaporated under reduced pressure at room temperature. The residue is taken up in acetone (250 cc) and an excess of chromous chloride solution is added. After standing for 1/2 hour at room temperature, the mixture is again evaporated to half of its original volume, then poured into water and extracted with chloride
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of methylene. The extracts are washed with sodium bicarbonate solution and with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, after which the solvent is evaporated under reduced pressure, so that one obtains.
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holds the gross product.
Weight: 3.4 gr (93% by weight) Ce (JD: + 92 (EF; C1) max: 238 / 'Îllm 210, b) with use of çrromaC1é "!; Op.e
Bromine (0.85 cc) is added to acetone (100 cc), e, when the solution has discolored, sodium carbonate an d is added and the mixture is stirred. Further small fractions of sodium carbonate are added over the next 1/2 hour, with occasional stirring, the mixture is filtered and a solution of sodium iodide (25 gr) in acetone (100 cc. ) is added to the filtrate. The mixture is heated at reflux for 1/2
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hour, then cooled and added with 17 tu:: 2.-d.acé oy-2: i-daürano-3:. ; 20-triketoaHsprégnane (5.0 g) in acetone (50 cc).
The resulting solution is heated under reflux for an additional 5 hours. The prod-, 7.iu es-, formed and processed exactly as described above under a), from m, 3ni.-
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re to provide a raw product. Weight: 3.4 gr (93% by weight) r JD: + 106.0 (CITC13) 'max = 238 mu E i = 250. W ids> -7D 106 {CZc.3), max = 238m / u, E i = 250. o with the use of al v1e bjmrmre ion 2: 4-dibromodihydro ±% cortisone diacetate (1 g) is heated under reflux for 2 1/2 hours (5 g) with sodium iodide (5 g) in acetone (50 cc) containing allyl bromide (1.45 cc). The colora-
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tion due to iodine is removed with sodium thiosulfate solution, N / 10 after which water is added.
The iodinated sterol: is extracted with methylene chloride and, after evaporation of the solvent, the product is dissolved in acetone (50 cc) and treated with an excess of chromous chloride for 1/2 hour. at room temperature. After evaporation of the solvent and addition of water, crude cortisone acetate (0.63 gr) is obtained, # max
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= 238 m / u, Etm = 221, L 0 (¯7 = + 111 (CHC.3}.
TEMPLE 2 Tests comuaat1fs de = onver inn de 21-ap.p.to-17-ydro-2! L-dÍ- bramo -: 't't: 20-t¯riéto-allog; n cortisone acetate. a) Without the use of bromaeetone 21-acetoxy-17-hydro-xy-2 a, - dibroma-3: 11s20-triketopregnane (20.0 g) is heated under reflux for 4 1/2 hours in acetone (1 liter) containing sodium iodide (80 gr). A third of the solvent is then removed and a sufficient quantity of an aqueous solution of sodium thiosulfate is added to remove the color of the iodine. The colorless solution is diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic layer is washed well with water and evaporated to dryness, so that a white solid is obtained with a maximum absorption of ultraviolet at 240 mu, E1% = 206 (alcohol ).
Content
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iodine is 14.98%, whereas, for the compound of formula C23H2g06I, the calculation gives 1 = 24.0%
The material in question - (2-iodine compound) dissolved in acetone (750 cc) is treated with excess chromous chloride solution (200 cc; 1.3 N solution) under nitrogen and left to stand for 30 minutes at room temperature. The solution is diluted with water and extracted with acetate
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d 'thy1e ..
The organic layer is then washed with water, dried and evaporated so that one obtains a white crystalline mass (12.9 g) melting at 205-210.2 Îol Jf1 = + 175 (c, 0.71 in CHCl3 and having a max: 1mum of ultraviolet absorption at 238 m / u, E1% 1cm = 242 in alcohol. cm here
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b) with the use of bromacetone 21-acetoxy-17-hydro- xy = 2: li-dibrom, o-3: 11: 20-tricepregnane (20.0 gr) is heated at reflux for 4 1/2 hours in acetone (1 liter) containing sodium iodide (100 gr) and bromoacetone (9.8 gr) A third of the solvent is then removed and a sufficient quantity of an aqueous solution of sodium thiosulphate is added to remove the iodine coloration. The colorless solution is diluted with water and extracted with methylene chloride.
The organic layer is washed well with water and produces a white solid, on evaporation to dryness.
This material exhibits a maximum ultraviolet absorption at 239 m / u, E1% 1cm = 205 (alcohol). Its iodine content is 18.4%, while for C23H29
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0 T the calculation gives 1 = 21., 0. The iodine compound in question, dissolved in 1 acetone (750 cc), is treated with an excess of chromous chloride solution (200 cc; 1.3 N solution) under nitrogen and left to stand for 30 minutes at room temperature. The solution is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried and evaporated, so that a white crystalline mass (14.3 g), m.p. 211- is obtained.
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220, CO <.] D = + 179. This material exhibits a maximum absorption of ultra-vJ.o1 and 238 miu, 111% lem = 275 in alcohol.
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EXAMPLES
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a) with the use of bromo-méthvléthvlcéionà.
2: 4-dibromodihvdroa-Liocortisone acetate (0.5 g) in methyl ethyl ketone (35 cc) containing sodium iodide (2.0 g) was refluxed for 5 1/2 hours. The coloration due to iodine is then removed by adding an N / 10 solution of sodium thiosulphate (27 oc) and the iodinated steroid is precipitated by adding water. The product is taken up in acetone (35 cc) and treated with a 50% excess of chromous chloride solution for 1/2 hour under nitrogen and at room temperature.
The solution is then extracted with ethyl acetate, after which the organic layer is washed with water and evaporated, which provides
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nit of crude cortisone acetate (220 mg), Àmaz: 239 m / u, Eµ Cm = 214. b) with the use of bromo-methviethvicetone Acetate 2 is heated at reflux for 4 1/2 hours: 4- Dibromodehydrocortisone (0.5 g) in methyl ethyl ketone (25 cc) containing sodium iodide (2.0 g) and bromo-methyl ethyl ketone (2.0 molecular equivalents). The free iodine is titrated with an N / 10 solution of sodium thiosulfate (26.2 cc) and the steroid is precipitated by adding water.
The product is taken up in acetone (25 cc) and treated with a 50% excess of chromous chloride solution for 1/2 hour, under nitrogen and at room temperature. The solution is extracted with ethyl acetate and the organic layer is washed with water and evaporated, so that crude cortisone acetate is obtained, # max =
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238 mlu, B] µ 290, 7 + 1950 (CHG13).
CLAIMS.
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1. Process for the preparation of 3-keto-2-.odo-Q + - steroid and 3-keto-d steroids by treating 3-keto-2: 4-dibromoalosteroids with the aid of an alkali metal iodide soluble in the reaction medium, after which, if desired, 3-keto-2-iodo- ¯ 4-steroids are
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reduced to 3-keto-, d 4-steroids, wherein the above treatment process is carried out in the presence of an organic iodine compound, which, under the conditions of said treatment, can react with hydrogen iodide to forming iodine.