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"Prood4é dê pr4paeetî6n de '-nô'-3oxe'-4,S*ëhydï'o wtroMAw et nOÚveaux lateaa44al* s pour sa aise en oeuvre",-
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la présente invention concerne la prépatatïoâ de l9'noe-*'oxe-'4.5''déhydo stéroïdes ainsi que de nouveaux Intermédiaire pour ea miaot en oeuvre. les 19no3-ox4t9dëhydro etëroïdea ont *eu dniree années, acquis un intérêt en pharmacologie* 0'est ainsi, par exemple, que le composé 17 a-*é'thinyl-' i7P-Iiydro3Qrr19 *ïior-A*'-androBtett 3-one n'out révélé particulièrement intéressant pour la coiatraoeption par voie orale et qu'on a montré que d'autres t9-'no-etéyoSd$<t possèdent une aetlon "ta,118, et utl- p3M)geNta'M8ïiRelle 19'r:'i4n'dlii L"Iie procédés antérieurs de synthèse de ces composés étalent toutefois, difficiles à mettre en oeuvra.
On a trouvé * maintenant que l'on peuvajtt préparer ces '-nosKï'cîdo tagot avantageuse par 3f#duetion dés la6tonte des 19 e& P3Qf-ëp" idi?o*âtéïo±âe
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correspondants avec des systèmes réducteurs métalliques ou à base d'ions métalliques, c'est-à-dire avec des systèmes réducteurs dans lesquels un métal est en train de se dissoudre dans un milieu aqueux ou acide ou dans lesquels des ions métalliques à une valence faible sont convertis à un état de valence plus élevé. Selon ce procédé, les liaisons rattachant les atomes de carbone des positions 10 et 6 au groupe oxycrbonylc de la lactone sont rompus de sorte qu'il ne reste pas de substituants sur ces atomes de carbone.
L'invention a ainsi pour objet un procédé de
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préparation de s.dkydraraxo-9.norstzodas, suivant lequel la lactone d'un 4 5-déhydre-10-cnrboxy-6 0 -hydroxy- 3-oxo-stêrolde est réduite à l'aide d'un système réducteur constitué par un métal en cours de dissolution ou d'un système réducteur à base d'ions métalliques à faible valence réduction supprimant la substitution sur les positions 6- et10.-
Le système réducteur peut être) par exemple, du zinc en présence d'un acide, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique,bromhydrique, ou sulfurique aqueux, etc, ou, de préférence, un acide organique tel qu'un
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acide alcanoïque cristalllsablo ou aqueux, par exemple l'acide acétique @u l'acide propionique. Le zinc est, de préférence, sous forme pulvérulent*,
mais il peut également se trouver sous forme de couple zinc-cuivre. Parmi les autres métaux réducteurs, on peut citer, par exemple, l'étain, l'aluminium, l'amalgame, etc. L'agent réducteur peut également comprendre un composé fournissant des ions métalliques à faible valence qui sont capables d'être aisément oxydés à une valence plus élevée, par exemple des
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sels titaneux, chromeux ou staanuxx par exemple les chlorures.
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On peut procéder à la réduction dans un milieu solvant, les agents réducteurs à base d'ions métalliques étant plus efficaces en milieux aqueux. Lorsqu'on utilise de la poudre de zinc et un acide alcanoïque cristallisable, l'acide peut également servir de milieu réactionnel.
La lactone stéroïde de départ porte, d'une façon générale, des substituants en d'autres positions de la molécule, par exemple un groupe céto en position 11 et/ou 17, un groupe méthyle en position 6 ou 16, un atome d'halogène en position 9, par exemple, un atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe acétyle ou 1,5-diméthylhexyld en position 17, etc. On préfère qu'il y ait un groupe céto en position 17 car le 19-nor-stéroïde qui en résulte peut ensuite être. converti en, par exemple, un composé 17 @- éthinyl-17 ss -hydroxy tel que la 17 a -éthinyl-17 ss- hydroxy-19-nor- ¯ 4-androstèn-3-one citée ci-dessus.
On peut préparer la lactone de départ, par exemple,à partir d'une lactone de 19-carboxy-6 ss -hydroxy- 3-oxy-stéroïde correspondant portant un substituant en 5 a - capable de subir une P -élimination.Le schéma réactionnel ci-dessous indique la structure des cycles A et B des molécules stéroïdes intéressées ainsi que divers stades dans la synthèse de ces composés, selon une séquence réactionnelle préférée.
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Dans le schéma réactionnel ci-dessus, X repré- sente un substituant 0 -éliminable, par exemple un atome d'halogène tel qu'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe hydroxyle ou sulfonyloxy tel qu'un
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groupe méthanesulfonyloxy ou toluènesulfonyloxy, etc.
R représente un groupe pouvant être converti en un groupe céto, par exemple, un groupe acyloxy pouvant être hydrolyse en hydroxyle, ce dernier étant oxydé en un groupe céto, ou un groupe céto protégé tel qu'un groupe cétal ou thiocétal.
Lors de la conversion des composés de struc- ture (vii) en composés de structure (viii) la présence du groupe oxo on position 3 dirige la double liaison ainsi formée dans la position 4,5-. Lorsque le substituant devant être éliminé (en même temps qu'un atome d'hydrogène à la position 4) est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy, l'élimination est de préférence catalysée par un acide, par exemple par un acide minéral tel qu'un acide halohydrique : par exemple, acide chlorhydrique dans le méthanol ou l'acide acétique.
Lorsque le substituant en 5 a - est un groupe hydroxy, on procède de préférence à l'élimination en présence
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d'un agent déshydratant tel que J.tai.yfi11.4br'CtiP. de phosphore, etc, au en chauffante
Lorsque le substituant en 5 Ó- s'élimine facilement en présence d'un acide, il est souvent possible de ne pas procéder l'élimination en tant que stade séparé, et de faire réagir la lactone substituée en 5 Ó répondant à la structure (vii) directement avec un système réducteur métallique ou à base d'ions métalliques en présence d'acide.
C'est ainsi que, lorsqu'on utilise une 5 a -bromo-lactone, le traitement par le zinc et l'acide acétique effectue une réduction et une élimination simultanées.
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On peut préparer la 3 -oxo-lactone 5 a - substituée de structure partielle (vii), à partir d'une
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lactone de 19-carboxy-6 ss -hydroxy stérolde 5 a -substitué correspondant ayant la structure partielle (vi). Comme indiqué ci-dessus le groupe R en position 3 est un groupe convertible en un groupe céto, par exemple un groupe acyloxy ou un groupe cétone protégé tel qu'un groupe cétal ou thiocétal.
. Lorsque le groupe R est un groupe acyloxy, par exemple un groupe acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy, etc, celui-ci peut être hydrolyse pour donner un groupe hydroxyle, par exemple à l'aide d'un acide minéral tel qu'un acide halohydrique (acide chlorhydrique, etc) ou par l'acide sulfurique, ou par un alcali : par exemple un hydroxyde ou un alcoxyde, etc, de métal alcalin, de préfé- rence dans un milieu solvant hydro-organique tel que le dioxane aqueux par exemple, et le groupe hydroxy peut ensuite être oxydé pour donner un groupe céto.
On peut, par exemple, procéder à cette oxydation à l'aide de réactifs appropriés pour oxyder des alcools secondaires en groupes céto. On préfère le trioxyde de chrome, avantageusement en présence d'acide acétique, de pyridine ou, de préférence. d'acétone (oxydation de Jones). On trouve toutefois, d'une façon générale, que les conditions d'oxydation peuvent conduire à une élimination simultanée du substituant en a - pour donner un mélange de 3-oxo-stéroïdss saturé et insaturé. On peut ensuite traiter ce mélange séparément, de façon à éliminer le substituant en 5 a - ou bien, souvent, on peut directement le soumettre au stade final de réduction.
L'élimination du groupe protecteur du 3-oxo- Stérolde protégé, par exemple un 3-cétal ou un 3-thiocétal du composé désiré, peut se faire par hydrolyse, par exemple à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc.
La lactone du 19-carboxy-6-hydroxy stérolde
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5-substitué de structure partielle (vi) peut être préparée par oxydation du 6,18-hémiacétal 5-substitué correspondant, de structure partielle (v), par exemple par des agents oxydais à base de trioxyde de chrome tels que le réactif de Joncs (trioxyde de chrême dans l'acétone). On peut préparer l'hémiacétal, de façon appropriée, à partir de l'oxime du 5-hydroxy-stéroïde 5-substitué correspondant, de structure partielle (iv), par clivage en l'aldéhyde qui forme ensuite l'hémiacétal désiré avec le groupe hydroxyle en position 6.
Le clivage de l'oxime peut se faire au moyen d'un acide aqueux par exemple d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc, ou, avanta- geusement, à l'aide d'un nitrite en présence d'acide.
On peut préparer l'oxime de structure par- tielle (iv), par exemple par photolyse d'un nitrite de structure partielle (iii). On peut irradier cet ester nitreux avec de la lumière ultraviolette, à une longueur d'onde correspondant au maximum d'absorption du radical nitrite, c'est-à-dire entre environ 3000 et 4400 de préférence entre 5400 et 4000 . L'irradiation de longueur d'onde désirée peut être fournie par une lampe à arc de mercure à pression élevée. De préférence, on procède à l'irradiation en solution diluée et, de façon appropriée, dans un solvant absorbant faiblement aux longueurs d'onde utilisées, par exemple dans des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, des hydrocarbures chlorés tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, etc.
Le produit initial de la photolyse et un dérivé nitroso normalement diacre mais qui peut être aisément isomérisé pour former l'oxime, désirée dans des conditions prototropes, par exemple par chauffage dans un solvant inerte.
On peut préparer le nitrite dû structure partielle (iii), par exemple, en faisant réagir un 6-hydroxy
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sfcèroîde de structure partielle (si) avec un agent de nitrwtion, par exemple avec un halogénure de nitrosyle t tel que le chlorure de nitrosyle. De préférence, on fait réagir les halogénures de nitrosyle avec une solution du 6-hydroxy stéroïde contenant une base en tant qu'accepteur
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d'acide ha-lohydrique) par exemple une base organique telle que la pyridine. la N-méthyl.pipéridinet la triethylamine, etc.
On peut obtenir le 6-hydroxy stéroïde de structure partielle (ii) dans laquelle X est un halogène
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par exemple en faisant réagir un 5,6-déhydro-sfcéroïâe de structure partielle (i) avec un acide hypohalogcucux. C'est ainsi que les composés préférés de structure partielle (ii), dans laquelle X est le brome, peuvent être obtenus en faisant
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réagir le ;,6-déhydr. Ètérolde avec l'acide hypobro#oux* L'acide hypobromeux peut, par exemple, Otre engendré 1n A1t, à partir d'un N-fero#oamide ou imide tel que le t3bramc-. acétamide et d'un acide,par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou, de préférence, l'acide perchlorique.
Lorsque X est un groupe
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hydroxyle ou acyloxy, on peut obtenir l'internédiaire désiré de structure partielle (ii) à partir du 5,6-époxyde corres- pondant par réaction avec l'eau ou un acide approprie,
On peut insi se rendre compte que les réac- ' tions décrites ci-dessus permettent de préparer des 19-nor- stéroïdes intéressants à partir de composés connus tels que
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les 5,6-déhydro sfcéroïdes 3-substitues de structure partielle (i), et l'invention vise la préparation des 19-nor-stëroXdes de structure partielle (ix) à partir de ;,6wdéhYdro stéro!des de structure partielle (i) ou à partir de tout intermédiaire de structure partielle (ii) à (viii).
Les stéroïdes de structure partielle (il) à (viii) n'ont par été décrits
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précédemment et constituent une crtractériztique supplcmen-
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taire de l'invention*
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L'activité des 9-nor3-Oxow4-déhydrop stéroïdes varie largement selon la nature des groupas en position 17. C'est ainsi, par exemple, que la 17 ss -éthinyl-
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17 p hyüroxy-nor 4 androstén3ane est un contra- ceptif intéressant) pour administration orale, tandis que la 19-nor-testoetérone ainsi que son acétate en 17 sont des agents annboliques intéressants; la 19-nor-progestér,ona et la 19-nor-17-acétoxy progestérone sont dos agents protesta4 tionnels intéressants.
Il faut noter que les intermédiaires de structure partielle (ii) sont également intéressants pour la synthèse des 19-hydroxy stéroïdes.
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L'activité physiologique des 19"hydroxy,- stéroïdes varie selon la substitution en position C-17 et, d'une façon générale, ils ont une activité similaire à celle du composé 19-nor correspondant. Parmi les composés particu- lièrement intéressants, on peut citer la 19-hydroxy testo- stérone ainsi que son acétate en 17 qui exercent une action anaboliqu la 19-hydroxy progestérone et la 19-hydroxy-17- acétoxy progestérone qui exercent une action progestation- nelle, et le 19-hydroxy cholestérol qui abaisse la choies- térolémie.
Tous ces composés sont nouveaux et constituent une caractéristique supplémentaire de l'invention. t'oxydation du composé de structure générale (ii), pour former un pont oxyde en 6, 19, par exemple à l'aide de tétracétate de plomb, de HgO ou d'iode, etc, donné, outre des produits d'oxydation, un éther 6,19 cyclique de structure partielle
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dans laquelle X et R ont les signifient ions précitées.
Après isolement, par exemple par chromatographie, on peut soumettre cet éther à une hydrolyse, de préférence en milieu basique, par exemple à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin et, avantageusement, en solution alcanolique, par exemple dans KOH méthanolique. Lorsque R est un groupe acyloxy, l'hydrolyse fournit un 3-hydroxy stéroïde (x), (R= OH) qu'on peut soumettre à une oxydation de façon à convertir le groupe hydroxylè en 3 en un groupe céto.
On peut procéder à l'oxydation, par exemple, à l'aide des réactifs d'Oppenhauer: par exemple avec une cétone telle que l'acétone ou l'acétophénone et un t-butylate métallique, par exemple un t-butylate de métal alcalin ou d'aluminium, ou par oxydation au trioxyde de chrome en utilisant, de préférence, l'acétone comme milieu de réaction. Le 3-céto- stéroïde ainsi obtenu (x), R = 0 =) élimine ensuite l'acide halohydrique pour donner un 3-céto-4,5-déhydrostéroïde conjugué. D'une façon générale, l'élimination se produit spontanément au cours de l'oxydation, mais on peut l'obtenir par catalyse acide.
Le stéroïde ainsi obtenu, de structure partielle
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peut ensuite être réduit par un agent réducteur métallique ou à base d'ions métalliques, de l'espèce décrite à propos de la réduction des 6,19-lactones (viii) pour obtenir le clivage par réduction de la liaison carbone-oxygène en position 6, donnant un 19-hydroxy-stéroïde de structure partielle
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Il est également possible d'éviter d'avoir à procéder à une élimination totale avant la réduction, lorsque les conditions de la réduction sont acides, par exemple lorsqu'on utilise le zinc et lucide acétique, le système réducteur préféré.
@ On procède avantageusement à l'oxydation du
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6 -hydroxy-stéroïde en un 6,19-oxyde à l'aide d'un système réactif engendrant des ions chlore, brome ou iode positifs;on préfère particulièrement les substances engen- drant des ions I+ C'est ainsi, par exemple, que des oxydes de métaux lourds, tels que l'oxyde mercurique, l'oxyde d'argent ou l'oxyde plombique en présence de I2 sont parti- culièrement efficaces pour fermer le cycle oxyde et que les acylates de plomb ou de métaux des premier ou second sous- groupes de la classification périodique sont également efficaces en présence de I2, par exemple des acétates
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propionates, benzoates, etc, tels que, par exemple,
l'acétate d'argent ou de mercure, le tétracétate de plomb, etc. Parmi les autres substances utilisables pour clore le cycle 6,15-oxyde, -on peut citer les chlorure, bromure et iodure
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de cyanogène, ou des composés înterhalogénés tels que le mono chlorure d'iode, ou le monobr mure.d'iode4 Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE 1.
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2. - rom-3 -acétoxy-cholestan-6 P -01 Dans un ballon foncé, à température ambiante,
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on agite fortement une solution de 50 g d'acétate de
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oh lestéryle dans 400 ml de dioxane purifia et 23 rl d'aide perchlorique aqueux of5 N. On y ajoute ensuite 43,2 g de N-bromoacetamide, en quatre fois, au cours d'une période de trente minutes. On continue à agiter pendant trente minutes après la dernière addition. On refroidit ensuite le mélange réactionnel dans l'eau glacée, puis on le dilue avec 200 ml d'eau, et on le décompose avec 300 ml de sulfite de sodium aqueux à 10 à On extrait le produit à l'éther, on lave la couche organique à l'eau, on la sèche (Na2SO4) et on l'évapore.
Par cristallisation dans le chlorure de
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méthylène-hexane, on obtient 344 g (61 %) de 5 out -bromo- 3 13 -acétoxy-cholestan-6 fJ -01 fondant à 172-1740CI Ymax 3600 ms, 1725s cm"''.
EXEMPLE 2.
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5..-? ¯bromo- 5 P -acétoxy-androstan-6 t3 * olr* 17-one
Comme décrit à l'exemple précédent, en traite une solution de 20 g de 3 ss -acétoxy-androstèn-17-cne dans 160 ml de dioxane purifié et 9,2 ml d'acide perchlorique
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Qe5 N avec 1713 g de N-bromoacétqmide. Après extraction par le chlorure de méthylène, on reprend le produit de la façon habituelle. Par cristallisation dans l'hexane on obtient
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19,2 g (74,7 %) de 5 a -bromo...3 f3 -acetoxy-androstan- 6 p -ol-17-one. On cristallise un échantillon analytique dans le mdthanol : il % un point de fusion de 171-1720C, t-a¯726 1,9 (CHC13' o = 1,19) 'Y; 3650nie 1740s cm""1.
(Trouve : Ct 58,65; U, 7y45; Ot 15,00; Br, 19,05.
Calculé pour C21H3104Br : C, 59jOO; H, 7,30; 0, 14,95; Br, 18,75 %).
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EXEMPLE,3.
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$ et -*'brcmo¯3 #$ <, 17 P. *dlnctoxy ;andro5tan-6 0
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Comme décrit à l'exemple précédent, on traite
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une solution de 30 g de 3 p ,17p -dicëtoxy-androstëne dans 240 ml de âioxnne purifié et 13,8 ml d'acide pcrchlori- que aqueux Ot5 N vec'29,92 go N-bromoncétamide. Après' extraction tu chlorure do méthyllmc, on reprend le produit de In façon h-ibitualls. Par cristallisation dans l'acétone* hexanet on obtient 21 g (56 %) de 5 a -bromo-3 P t'!7p - diacétoxy-androstan-6 9 -ol fondant à 168-172 0. Pnr rQor15tnllistion dans le chlorure de mèthyléne-hoxanet on obtient un point de fusion do 170-l72C/a4 (CUC1" C == 1,09).
(Trouve ! î Cr 5Bt5O; H, 7,25) Br, l6p25* Calcule pour C2;H;5c5Br 1 C, 58e6o; H, 7150j Brt 16,95 %).
Bm-B.A.
Mtrite, de 5. ,<" '-broNO-3 Pcto r-yle On traite une solution de 25 g de 5 tt -bromo- 3 P "oétoiyoholstn-6 p 1 dnns 300 ml de pyridine sbcha (réactif de Karl Fischer) par le chlorure de nitrosyle à -20e jusqu'à apparition d'une coloration bleue. On décom- pose le mélange réactionnel en ajoutant lentement 500 ml d'eau glacée, bn filtre le précipité obtenu, et on le lave
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à l'eau. On reprend ensuite le produit dans un minimum de
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chlorure de m6thylènee on le sèche (Na2S04) et on le cris- tallise par addition de méthanol. On obtient ainsi 22e4 g (90 %) de nitrite de 5 a -bromo-3 p -aoétoxy-cholestan- 6 P -eyle fondant à 110-112 C.
±V2,Ó ...70f} (cqcl 3y c = 0,965). y mât 1750s, 1660 va cm-1; (Trouve : C. 62,45; H, 8,40? N, t,55; Br, 14,60. Calculé pour 29H4804BrN : C 62,80; Ht 8,70; N, 2t55; Br, 14,40 %)
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EXEMPLE*;.
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Photolyse du nitrite de . a -bromo-,¯pft2êt9xt nhaxestnz-6 -rle.
On irradie une solutior du nitrite ci-dessus dans le toluène (700 ml, dans un appareil standard, avec une lampe à mercure à haute pression de 200 watts à 0 C. Au bout de trois heures, on sépare le nitroso dimère par fil- tration, on le lave à 1 'texane on le reprend dans 300 ml
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dtisopropnnol et on le chauffe au bain de vapeur en prolon- geant le chauffage de deux minutes après disparition de la teinte verte. On chasse le solvant sous vide, en cristallise le résidu dans le méthanol, et on obtient 16 g (55 %) de
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5 a -broae-3 {J -acêtoxy...19-ox1mino-oholestan-6 13 -or fondant à 17.1t5C.
-a-71 -55e (CHCl, cl OfS64).
(Trouvé : C, t7G f J Ht 6,75! 1't 2,45} Br, 14,30. Calcule pour C29H4S04BrN : C, 62,80; H, 810; N, 3,50; Br, 1440 ).
EXEMPLE 6. iitrf be de brom. 9 " 13 dioêtox²-ndrost p .. vu.
On traite une solution de 9183 g de 5 0 -broma 3P fui 7 P ..dicdtay.ndrost-6 -ol dans 200 ml de pyridine avec du chlorure de nitrosyle gazeux, à -10 C, jusqu'à apparition d'une coloration bleue. On décompose ensuite le mélange réactionnel à l'eau froide, et on obtient un mélange huileux qu'on refroidit jusqu'à ce qu'il donne un solide. On filtre le solide, on le lave de façon à le débarrasser de la pyridine, on le dissout dans l'éther, on
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le filtre sur sulfate de sodium et on l'évaporé à sec sous vide. Par cristallisation dans l'hexane, on obtient 9, 5 g (92 %) de nitrite de. Sa -brot"o-39 ,1'l 0 -diacétoxy- androstan-6 P -yle fondant à 80-83 C, qui se décompose par recristallisation.
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; EXEMPLE-7.
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Phttolyse du nitr! te de 5 et ...bromo...3 f3 .17 androstan-6 .- rls*
Comme décrit précédemment, on irradie 2,4 g du nitrite ci-dessus dans 200 ml de toluène, à température ambiante, Au bout d.e quarante-'cinq minutes, on filtre le dimère nitroso (0,S6 g ; 36 %) et on le lave à l'hexane. On
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dissout les 0,86 de j dimère nitroso dans 50 ml dlisopropsinol, et en chauffe à reflux pendant quarante minutes. On classe ensuite le solvant sous vida, et on cristallise le résidu
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dl;tns, 11 acé t,>tte d'éthyle;
on obtient 480 cg (56%) , de '5 * -brana- i?r;7 Î -d1f1.oétoxy-19-oximino-n.ndrosttU1.- z '-o2t. On'en f'lit fondre un échantillon cristallisé dans Ilac4tate 1'thy.s-.hex'ne il fond à -)755-''76<'C. f'aJn--..610, (c 0,534 dans CHC1 3. 3600ms, 1745s, 1720s c-1. (Trouvé : C, 54,90; i 6,90; N, 2e75; Br, 16,20 Calculé pour c 23H34 OoBr C, 55 2U H, 6,85; N, 2,80; Bry.,15196 %)., EXEMPLE 8.
Pr-2--ir,ation et photolyse du nitrite de 5 a -bromo- 3 P -s,oéox -.ndrostxn.l7-tme= a -yle.
On traite une solution de 2Q g de 5 a -bromo- 3 P .adtaxy-.ndrast,n6 p -ol-17-one dans 400 ml de pyridine, par le chlorure de nitrosyle, à -30 C jusqu'à apparition d'une coloration bleue. On décompose le mélange réactionnel en ajoutant lentement de l'eau froide, on obtient un précipité cristallisé qu'on filtre et qu'on lave plusieurs fois à l'eau, de façon à chasser les dernières traces de pyridine. On dissout le précipité cristallisé dans 600 ml de tolu&ne, on le filtre sur sulfate de sodium
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et on l'irradie à toc avec une lampe à mercure à pression élevée de 500 watts.
Au bout d'une heure, on filtre le dimère nitroso insoluble (8,65 g).
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On chauffe ces 8,65 g de dimère nitroso, dans 200 ml d'isopropanol, sur bain de vapeur, et on poursuit le chauffage pendant encore deux .minutes après disparition de la coloration verte. On évapore le solvant sous vide, on cristallise dans 1 'acétone/hexane et on obtient 7,65 g de
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5 a -broo3 -natoxy l.oxif,zao..ndrostan-6 -ol- 17-one. Un échantillon analytique cristallisé dans l'acétone fond à 17895-1600C. Zâ 26 -'i1 (dioxine c = 0,445).
Y Sx 3400vs (large), 1750vs, 1700 (p,u3,eent) cm -1 ..
Trouvé : cri 55,15; H, 665; 0, 17,45; NI 3100. Calculé pour C21H 3005N : Ce 55,25; ''.3 5,65; 0, 'it55: N, 3,05 #># EXEMPLE 9.
Lactone de l'acide 5 a -.b3ouo."' 13 -t\cétox:y-6 a h;Vdroxu-cholest,n-19-oicue.
On traite une solution de 5 g de l'oxime préparée à l'exemple 5, dans 850 ml d'acide acétique cris- tallisable et 170 ml d'eau, à 70 C, avec 5 g de nitrite de sodium. Au bout de deux minutes, on verse le mélange réac- tionnel sur glace + H2O et on épuise plusieurs fois pr le chlorure de méthylène. On reprend la couche organique de la façon habituelle. On utilise le résidu, sans. autre purification, pour l'oxydation.
L'huile précédente (5 g environ) dans l'acé- tone (250 si!) est traitée avec un excès de réactif de Jones à température ambiante pendant trois minutes, puis par le méthanol et l'eau. On épuise le produit à l'éther et on le
EMI16.2
reprend de la façon habituelle. On chromatogrophie le résidu sur alumine (250 g) et on en élue des fractions avec de l'hexane contenant des quantités croissantes de benzène.
Les fractions les moins polaires, par cristallisation dans le méthanol, donnent 1,9 g (32 %) de lactone de l'acide
EMI16.3
5 a -bromo-3 p -acétoxy-6 p -hydromy-cholestnn-19-otque fondant à 170-172 C ra 25 -16,2 (ClIC13e c = 1,05).
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max 1775yst 1735 cm'1 (Trouvé C, 64,95; H, 8,35; Br, 14,75; Calculé pour C29H4504Br : *. Ce 4,$;3; H, 8,45; Br, 4,?5 >.
Tandis que les fractions U1v!ll.ntos, par cristallisation dans Ut méthanol donnent-.,-',900 mg (16 %) due Ji, l'acétate du 6,19 hÓtniaci:St!11 du 5 a -bifomo-3 P -acétoxy- .:;,.v: 19'oxa-chelestaMo fondant à 1 59-1 42 C(' par recris tallisa- tien dans l'acide acétique aqueux, on obtient le diaectate pur fondant à 151-156C, / ('X t"1 + 20,6 Vi11L1., Sud = 1,1).
,(.MAX 1740vs, cm-1. (Trouvé : CI 64,25 ,H 8e5O; 0, 13,f.5# Br, 1,90. Calculé pour c31H4ge5Br : C, 64,00; H, 8,54; 0,13,75; Br, 13,75 %).
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EXEMPLE 10.
EMI17.3
6,19.hïeta1 de 1.=5 -bramo-3 °-xodtnxv- 0 cïx?xr-3.-oxn-andrast: 17-one.
On traite avec 2 g de nitrite de sodium, à 700y
EMI17.4
pendant trois minutes, une solution de 2 g de l'oxime
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préparée à l'exemple 8 dans 100 ml d'acide acétique et 20 ml d'eu, On refroidit le mélnmge rénetionnel, on le
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dilue avec du, chlorure de sodium nqueux, on l'épuisé plusieurs fois par le chlorure de méthylène et on le reprend
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de li façon habituelle. Pur chromatographie du résidu sur alumine (60 g) et élution de fractions avec de l'hexnne
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contenant des quantités croissantes de benzène, on obtient,
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après cristallisation de la fraction solide dans le chlorure de zéthylèiie/hexanee 270 mg du 6,19 hémiacétal de la 5 -bromo-3 P -acêtoxy-6 P ¯hydroxy¯19-oxo¯androstan- 17-ene.
Par rrist11stion d'ans l'éther/éther de pétrole, -27 5 on obtient des plaquettes fondant à '4-i8 C, Z-CX-7 1 (CHC+3' d = 1,04). vJ5 3600s, 1740vs, 1700vs am-1.
(Trouvé C, 56,85; H, 6,45; 0, 17,75; Br, 18,10. Calcule pour C21H2905Br : C, 57,15; H, bzz; 0, 18,10; Br, 18,10 %).
<Desc/Clms Page number 18>
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EXEMPLE 11.
Lactone de l'acide 5 g -bromo- -acétoxy-6 - hydrxv-androst-19-oïue.
On traîte avec 9)3 g de nitrite de sodium 'comme décrit à l'exemple précédent, une solution de 9,3 è ec l'oxime préparée l'exemple 8 d%ns 500 MI d'acide acéti-:.-' que -et 100 MI d'eau.Lih6miac6tal brut, dans 200 ml d'acé- tonte est traité avec un excès de réactif de Jone$t à
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température ambiante, pendant trois minutes, puis par le.
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méthanol et l'eau. On extrait le produit par l'éther et,,,on reprend de la fçon habituelle. "Bit crists,l.lis.tian=,..r résidu dans le chlorure de .mthylènejhcx.ne, on''client 2,35 g de lactone de l'acide 5 -bromo-3 P yafcetoxy- 6 P -hydrcrxy-.,ndrostan-99..acue.
Par ahza'tibr3phie des liqueurs-mères sur alumine (80 g) et éluiîph de fractions p4vec de l'hexane contenant des quanti#és<'crolssantes de benzène, on obtient, nprès orislltian des fractions les moins polaires, la lactone dé (2,9 g) (rendement total 59 %). Les fractions plus'.'ircs, après cristalli- sation, donnent le diacétettl", (environ 1,2 g) que l'on ne peut obtenir anMytique#ent pur.. La lactone désirée, après recrist.-%Ilisition dans le chlorure de m6thylène/hex,-tne, fond à 221¯229 C. q-7'De 27 -''3 FCH0.3f c = lt03) Y Ker 1780vs, 1750vs,- 1240vs cm""1. (Trouvé : C, 57,10; H, 6,05; Br, 18,05. Calculé pour "2lH27 05Br C, 57,40; Ht 6,20; Ber, 18,20 zie
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EXEMPLE 12.
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Lactone de l'acide 5 tt -brocto- 3 -6 P -dihydroxychnlestRn-19-flïque Une solution de 120 mg de 3',ctoxy lactone préparée à l'exemple 9 dans 10 ml de dioxine, est traitée sous azote avec 5 ml d'eau et 1 ml d'acide chlorhydrique
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concentré. On laisse reposer pendant une nuit à température
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ambiante, puis on chauffe le élnge.t3actionnel sur un bain de vape-ur, pendant deux heures, on le refroidit, on le dilue à l'eau on l'extrait à l'éther et on le reprend de'la. façon habituelle. Fox cristallisation dans l'acétone/
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hexane, on obtient 80 mg (73 %) de lactone de l'acide
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a -bromo-3 p >6 0 -dihydroxy*'cholestaji-19-olque fondant -173,5-1781,5(1.,- - 25 -17,9 (CHCl;, O,a9). à'173,5-tî8v5fl-, cc -7 D -17,9 (CHcl3t =0,99).
SS 3450mse 17SOvs cm-1 (Trouve t C, 65,50; H, 8,85; 0,9,75; Br, 16,45. Calculé pour C27H42o;Br : C 65e45; H, 8,75; 0, 9,70; Br, 16,15 JS).
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EXEMPLE '3,3.
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ojb.,,.d.,lcMe¯5,?..broN- ndrci$tn1-6n-19..!quo.
Une solution de 1,4 g de Ilac6toxy lactone préparée à l'exemple 11, dans 48 ml de dioxane, est traitée sous azote avec 48 ml dleftu et 9,6 ml de HOlt on chauffe le mélange rênotionnùi sur un bain de vapeur pendant' une
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heure trois quarts, puis on le refroidit, on le dilue à
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Ilenu, on ltütr1t par Io chlorure de méthylène et on le r-eprend-de la façon habituelle. Par cristallisation dans le chlorure du Btthylsn/hexanû on obtient 630 mg (52 %) de lactone de l'acide. 5 a -.brotno-3 P ,6 P -dihydroxy- ndrostnn...17-on-19-otqué fondant à 221...2;2C, Lta-7;5,' + 1017 (CHcl 3' o 1,06} Y JJJ 3500s, 1775vs, 1725vs, (large) cm"1, (Trouvé : C, 57,65; H, 6,50; Ot16'20; Br, 19,85. -Calculé pour C19H2504Br : C, 57,45; H, 6,35; 0,. 16,10; 111', 20,10 %)..
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'EXEMPLE 14.
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Ll1ctone de lacide 5 tt -brm.o-6 13 -.hydroxy-choles tan- 2-on-19":o!Que t1t lactone d e 1 1 ac i de 4-6 a -hydroxy- .çholestan-3--on--1lgoïaub.
Une solution de 340 mg de l'hydroxy laotone, préparée à l'exemple 12 par hydrolyse de l'acétoxy lactone,
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dans 25 ml d'acétone, est traitée avec un excès do réactif de Jones, puis par le méthanol et l'eau. On épuise le mélange réactionnel à l'éther, et on le reprend de la façon habituelle. Par cristallisation dans le méthanol, on obtient
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la brome cétone (175 mg) fondant à 176-181C, < -7D 26 . + 19o4 (OHG13t 0 = 0,875) .,KBr 1775vs, 1730ms um-1. (La cétone se décompose lorsqu'on tente de la rc cristalliser).
On chauffe une solution de 100 mg de cette brome cétone, dans 10 ml d'acide acétique contenant une . goutte d'acide chlorhydrique, sur un bain de vapeur pendant dix minutes, puis on la reprend, et on obtient la lactone
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de l'acide 64¯6 -hydroxy-cholesh.n-:;...on-19-oIque - \ 179-184C. -76 -'- 1020 (CHCI 3t 0 - 0,976), 238 M/U (a à 12.500) , ;.13 1775vs, 1660va Offi"*1* (Trouvé 1 Ct 78,00; H, 9t7o; 0, 12,05. Calcule pour C27H40 3 x G* 7S 61 Ht 9 ?5' * 11,65 ' EXEMPLE,15.
En agitant î* ïPB ntf on falt bouillir une solution de cétone brute (préparée comme et l'exemple 14 à
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partir de 700 sg d'acetoxy lactone par hydrolyse suivie d'oxydation) dans l'acide .acétique rltliiSble, et on la tr,,ite avec de la poussière dp zpe (5,6 g), en deux fbis, pendit quinze minutes. On sépare le zinc .en filtrant, on évapore lucide acétique sous vide, on reprend le produit
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dans'1'ëther on le, lave à l'eau, on le sèche (Ka2S04)|et on levpore* On reprend le résidu lant 50 ml de 'chloroforme et 12 ml d'acide clofhydri9uo méthanolique 112 N; et on chauffe le p;él".J:ngè" à:, t#"kux.s pendant quinze minutes. Après 'dilution à k1 eu, fin reprend le mélange réactionnel de la façon habituelle.
Oh cnro#atographie le résidu sur alumine (30 g) et on élue des fractions avec de l'hexane contenant des quantités croissantes de benzine. On combine les
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fractions ne présentant qu'une bande cétone conjuguée
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(16QO cm ) et on les sublime (200 /1 mm) et pn obtient 225 mg (rendement global 47 56) de 19-nor-cholestdnone CaJ6 + 44t2O (CHC1" = 1,<>S) mtix 240 ( . = 14.000) y chai 3 466$va 1610w csT'< (Trouvé, e, 83*45} Hf 11,80p, Of 4f6Ot Calculé pour Ca) H4 8 Ci 84l251 Ht 11,40; 0, 4,)0 J8).- EXEMPLE te.
Lst&ïie de cide A *6.. P -hydroxy-<drostHe-- ? 1 T dlone 1,<>r.oïq:uo
On traite une solution de 200 mg de l'hydroxy lactone préparée à l'exemple 13, dans 20 ml d'acétone,avec un excès (1 ml) de réactif de Jones, température ambiante, pendant quatre minutes, puis par le méthanol et l'eau-. On
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épuise le mélnnso reictionnel à l'éthor et on le reprend de la façon habituelle. On reprend le résidu dans le chloro-
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forme (20 ml) et 2 ml décide chlorhydrique mèthanolique 0,8 N, et on chiuffe à reflux pendant quinze minutes.
On dilue à l'eau, on extrait au chlorure de méthylène, puis on cristallise dans le chlorure de méthylëne/hexane, et on
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obtient 100 mg (65 %) de lactone de l'acide â 4-6 ? - hydroxy-androstène-3117-dione-19-olque. On analyse un échantillon qu'on cristallise dnns l'éther/éther de pétrole: il fond à 291-293 C. .-76 -86 (CHC13e e = 0,995).
1\ MEOH 235 m/u (t = 12.000). (Trouvé t Ci 72,45; H, 7,05; 0, 20,50. Calcule pour C1sH2204 f 0, 72)60; R, 7,05; 0, 20,35 %).
EXEMPLE' 17. @@
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19-nor- A 4 -androstène-'.17-die.
Pour les réactions suivantes, on *la pas
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considéré qu'il etiit nécessaire d'isoler la cétone insa- turée préparée à l'exemple 16. A la place on oxyde
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l'hydroxy lactone de départ (290 mg), comme décrit prded- demmont,'pour obtenir un mélange des cétones conjuguées
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et non conjuguées désirées. On le reprend ensuite dans 28 ml d'acide acétique on porte à l'ébullition en agitant doucement, et on traite avec 4,8 g de poussière de zinc, en deux fois, en quinze minutes. On filtre la substance miné- rale et on évapore l'acide acétique sous vide. On extrait ensuite le produit par le chloroforme et on le reprend de la façon habituelle.
On dissout le résidu dans 10 ml de
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chloroforme et 1 ml d'acide chlorhydrique m.thMlique 0,8 N, et on chauffe à reflux pendant quinze minutes. On reprend de la façon habituelle, puis on chromatographie le produit sur alumine. Par cristallisation des frictions solides dans l'éther/éther de pétrole, on obtient 140 mg
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(70 %) de 19-nor- a -,ndrostno-3, 'T-dione fondant à 'iv4 1â Cj L .,p * 1360 (CHC13' 0 - -!,01) MOOII '#9tu 't'fi.t4 yxbr 1740vs, 1620s cm"1. (Trouvé t op 79 25{ (if. :;:1 17.000) mx 1740vus, 16208 cm-1. (Trouvé if;! 79,25; H-1 ef65; 0, 12,25. Calcule pour C1SH2402 1 c p 79 Lit 8,90; 0, 1W5 %). Hyiura, Moguohi & Nishihawa (Chem. & .Pharme Bull, 1960, flet 84) indiquent : p.f. 169-171*Ce A-7D + 125 (CEci 3 >Etou mlx 238 mu ( e 17.000).
EXEMPLE 18.
Ether 6.19' de la 5 al -brot';o'-3 -"Lcetoxy-androstn- 17-one.
On traite une solution de 10 g do la bromhy- drine préparée à l'exemple 2, dans 600 ml de benzène, avec 25 g de tétracétate de plomb (lavé à l'acide acétique et
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séché par distillation az4otropique sur benzène), et on chauffe à reflux pendant une nuit. On refroidit le mélange réactionnel, puis on le traite avec 60 g d'iodure de pots-
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sium aqueux dans 1000 ni d'eq. et on l'extrait à l'éther.
On combine les extraits organiques et on les lave avec* respectivement, du th3.os'.,iat, de sodium z z et de l'eau, on sèche (Nf12$O), et on évapore. On ehromatogrnphie sur alumine (500 g) l'huile obtenue et, après cristallisa-
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tien des fractions solides dîna le méthanol, on obtient l'éther 6,19 désiré (2,9 g, 29 %), fondant à 177-178 C.
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fa7Î3 + 35,90 (CHC13' c = 0,715). (Trouvé t C, 58t85; H, 7120t 0, 14,75; Br, 18,75. Calculé pour C21H2804Br , C, 59,304 H, 6,85; 0, 15,05; Br, 18,80 %).
EXEMPLE 19.
Ether-5 ,19 du 5 -bromo..313 17 a -diaoétoxy-androst1:l.ne.
On dissout 5 g de bromhydrino, la 5 * - 'romo- ,Z7 d3.n,ctoxy-5 ...hydroxY-f\,ndrostn.ne, dune 250 ml de benzène anhydre, et on traite avec Pb(OAO)4 ( 15 g) (préalablement lavé à l'acide acétique et Bêché
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pendant une nuit dans un dessieateur sous vide contenant KOH et CC12) et 12 (8,58 g). On procède à la photolyse du melangu, pendant six heures, en utilisant la lampe de 200 watts, et en agitant constamment, k température du reflux. On refroidit le mélange, on ajoute de l'eau, et on épuise le mélange à l'éther. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de Na2SO3 à 10 % et de l'eau, on sèche, et on évapore à sec. Par cristallisation du résidu dans le méthanol on obtient 3,435 g (63 %) fondant à 173-178 C.
Un échantillon analytique! répliquer cristallise dans
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l'éther/éther de pétrole, fond à 179--181 C. ,Ca 5 7 (CHC.3, ou 0,?20) I.R. 6108.
Analyse : Calculé pour C23H350SBr : C, 58,85; H, 7,09; 0, 17,04; Br, 17,02 (P.M. 469,433). TrouvéC, 58,91; H, 6,69; 0, 16,92; Br, 17,03).
EXEMPLE 20.
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Ether 6 t de la 5* ..'bromo-3 ,fJ .cetoxy-'prcnn*. 20-0 ne .
Comne décrit ci-dessus, 5 g de bromhydrine,
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la 5 a -bromo-6 P-hydroxy-3 P -Gtoxy-pregn.n-20-one, dans 250 ml de benzène, 9,7 g de Pb(OAc)4 et 5,58 g de I2 donnent l'éther désiré (2,09 g) fondant à 154-157 C
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24
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(méthanol, ±â¯7 D 56 GHG,3, c = 0,629). ..
EXEMPLE 21.
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préparation le- 3 m. 17 ne- 20-one
On traite 50 g du stéroïde avec 1500 ml
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de Hf,c, 450 ml de AcC et 18 ni de HL.A4 (70S ) h 0 C pendant deux heures. Un solide précipite par addition d'eau; on le filtre, et on le cristallise dans
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CH2C]/hexanes Les deux présures recollas donnent 48,3g (87,2;.) de diacetate pur, fondant à lEi9r' '.1.''J' Crs,Cn obtient une troisième récolte de 2,9 g (5p2 0 pro- duit impur.
KBr ¯i
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IR v max 1750vs, 17l0vs épaulement, x6ô0vr, 1250vs com EXEMPLE 22.
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Préparation de 1z7iaoxY5 a -hro 6 hydroxypTeonane-'2p-one.
A une solution de 51 g du stéroïde obtenu
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à l'Exemple 21, dans 400 ml de dioxane et 23 ml de Halo aqueux 0,5 M, on ajoute 43 2 g de N-bromoac6tamidep en On continue l'agitation température Amhiinte pendant quatre fois, en une demi-heureyencoro une d,3-lieu..
Ln ajoute ensuite la solution à 75 g de NA2SO3 dans 125C; m- d'eau. Par extraction a l'aide de CHCI2 et évaporation, on obtient la cristallisation de 28 g (45%)
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de la brorihydrine désirée. Une cristallisation ultérieure, dans Cl/hexane, fournit encore 6,6 g (10J,5,). ( -#<m3K 3F30sp 1750vs, 1710vs, l700vs, l250vs cm3.
" max¯337:i03500zf, 1750vs, 1740vs épaulement, O260s cnf1. D .49 (i,12-Cf;i3).
Echantillon analyse : (prismes dans CH2Cl,,,-êther,fÎidant a 190-19c:). Calcula pour C25H 3706Br : CI 5OP47,#,jy7p26*$ ot 18,70 ; br, 15,56. Trouvé : C, 59,32, H, 7,43 ;* 0,18,31; Pr, 15 J.
Trouvé : Ct 58p75 ; H, 7,-.
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Préparation .de 1 2 P 17 -dicétxY-5JG P #oxyde ,, . 2c-n , On chauffe à reflux 1 g de la bromhydrinc de l'exemple 20, pendant deux heures, avec 260 ml de NaOH et 15 g de KOAc. On évapore MeOH sous vide et on ajoute de l'eau. On filtre le produit et on le cristallise dans
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CH2Cl-htr.e, et on obtient une première récolte de 679 mg (80,6 laß, if V: 1740vs, 1710sot 1240vs cm-1.
4 CHC1; 1740vs, 1260-1180s C1-1, ra 723 e 50 -200 C 1, 0 .-CHC13 ) .
Echantillon analysé (aiguilles, dans CH2Cl2- éther, fondant à. 177-179 C).
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C25H3606 Galcull!5 : C, 69,42; H, 8,39; 0, 22,19.
Trouvé C, 69,34; H, 8,40; 0, 22,30.
EXEMPLE 24.
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Préparation de 7. " ,17 a -diMëtoxy-5 a chloro- 6 P .hydrccy-xre;n.ne-2(1-ane.
On traite 9 5 de l'oxyde obtenu à l'exemple 23 avec 90 ?1 de CiCx,3HCl oye3 i'1, pendant une heure, à Onc.
On lave la solution avec R20, Nmco3e NCl sature, et on lu sèche. Par cristallisation dans CH2C12-hexane on obtient, en deux récoltes, 9,1 g (92,8 %) de chiorhydrine pure.
11 Koe 3,O3, 174Ovs 9'r, 1700vs, 1260-40vu cm-1.
-a.7D 47 (O,86-CHC13) Echantillon analysé (prismes, dnns CH2012-éthor, fondant à 213-22,oc).
C2SH,706Cl Calcule : C, 64,02; H, 7,95; 0, 20,47; Cl, 7t56.
Trouvé :C, 64,18; H, 7,92; 0, 20,21; Cl, 7,87.
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9zui,IPLF, rc a..¯r t on de 11\ :3 P, ,'7 01 -diaçe'toxy 5[ a !;nlo,r9- 6,¯¯i3,¯.¯,.19xydc-prûne--20'.on.
On dissout 1 g de h chlorhydrine de l'exem- ple 24 dans 100 ni de CCI 41 et on procède à sn, photolyse, pendant une heure, en 11gitrm t ive( 1,8 g de HgO et 2 g de 12* On filtre pour séparer le ligot puis on lave In solution avec Na2S203 (sol. aq, à 10 %) et à l'eau.
'Par cristallisation dnns CH2C12-éther, on
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obtient une première récolte de 750 mg (75,5 %) de l'éther.
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IR Y Si 1740vs, 1710vs, 1250vs (large) c-m"1 .
- J80 -6 (0,82 - CHOI3).
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Echantillon analyse (petits prismes dans
EMI26.5
CH2CL2-éther, fondant à. 183-190 C, recristallisant en aiguil1es-pismes fondant à 208-209r5OC).
C25R3506Cl Calcule : Ct 64,29,- H, 7,55; 0, 20,56; Cl, 7,59.
Trouvé : , 64,56; H, 7,74; 0, 19,90; G7., 8,10.
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EXEMPLE 26.
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Préparation de la -hxdroY-17 fa -acétoxy-5 tt r ahlro.6 .h rrox ro nn '' 9 ther -20-ono,
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On traite 1,36 g du produit de l'exemple 25
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Q.ve6 100 ml de Me4FT et 10 r de MôOH KOH à 5 %, à tompé- rature q.!abi-3.nte, pendant une demi-heure. On évapore MeOH
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sous vide, on ajoute' de l'eau, et on filtre le solide. Par
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cristallisation dans CH2C12-hoxrme, on obtient: une première récolte de 1,02 g (82g2 %) de produit hydrolyse. lE. V : 3650, 36008# 1740vs, 1710vs, 1250vs cm""1 r<*jl6<> "' (0,94 - CliC4.).
Echantillon rtnilysé (prismes dans cl
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éther, fondant à 225-255 C).
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C2;H;305Cl : Calcule : c, 65,00; H, 7,83; 0, 18,82; Cil, 8,34.
Trouvé : C, 64,86; H, 7,73; 0, 18,74; Cl, 9,O?-
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EXEMPLE 27.
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Préparation de la. 3-ceto-5 *chlore-6 P -hydroxy** 17 ,;.g-acê to%y¯:prgffn*uie 6 #""# 12,éther-20-ône.
On traite le 3-alcool brut, préparé comme décrit à l'exemple 26 à partir de 10 g d'acétate dans
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125'ml 6'acétone, ives un excès de réactif de Jones, pendant trois minutes. On ajoute MeOH et de l'eau, comme d'habitudeg et on filtre le solide* Comme ce composé est instable dans les- solvants à l'âbul11tion, on ne purifie pas la cétone sous cette forme.'Poids brut : 7,1 g.
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'1' S 1 -1 EXE!.I,?tE 28.
Prépara .tl&nTi de r.la..3 cét;0*i$.P -hydro xy 1JM ftit-ac4toxy rn4ène {6.;-t' 1 éthcr)...20-one.
On truite 500 mg du produit brut d'oxydation de l'exemple 27, à température ambiants, avec 100 ml de
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MeOH et 5 ml de MeOH-KOH à 5 %f pendant quinze minutes. On évapore MeOH) on ijoufce de lleiu., et on filtre le solide.
Pnr orist111ot1on d'ms CH2C12.hexnc, en obtient une première récolte de 242 mg de cétone ins-tturée.
Echantillon -4n--ilysd (EtOAc-éther) P*ft 230- 6 C. f jî6 -117 (ot6l-CHC13)' Il '\ MeOH 2'%7 n'lIu. -=14.000 "<KJJJ 1740s, 1720 épaulement, 1665s, 1495w cm C23H3Q05 : bleuie ; cet 71#48; H, 7t82; 0, 20,70;
Trouvé : c, 71,44; H, 8,02; 0, 20,46. -'-' EXEMPLE 29.
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Préparation de la. ->19-tiy4roxy¯17, a .-'.cetoxy-preKn- 3f.2O¯dione. On traite un mélange de 3,2 g de chloroéther r
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et d'éther , p'-ins.ture préparé par le procédé décrit à l'exemple 28, dans 300 ml décide acétique bouillant, avec 50,4 g de zinc qu'on ajoute en deux fois; à sept
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minutes d'intervalle. Au bout de quinze minutes, on filtre la solution, et on fait évaporer la Majeure partie de. l'acide.
On ajoute de l'eau et on filtre le solide, La
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chromatogrph1e fournit 220 mg de 19-el pur.
Echantillon analysé (CH2C12-éther); fusion (226) 243-450C.
C*jf'5* + 66 (O,944-CHC1,'.
À max 241 m/ut = 1 .;00 Y Sx 3600a, 3400ms, !727S, 1720 m,-Ix épaulement, 1660s cm-1 023H32 05 aïeule : Ce 71,10; lie 8,30J 0, 20,59.
Trouvé C, 71,37; H, 8,43; 0, 20,38.
On a préparé un certain nombre d'autres composés en procédant comme décrit aux exemples 21 à 29; les résultats sont indiqués dans le tableau suivant, les composés intermédiaires étant définis par rapport au schéma suivant :
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',? MIS ,# 1* v* 11 '* .# .# " 7... t rt W1Y * ## ###kl '* * a 1 e1 H 1 *s #vi *' ' UM ' 6jt ,.3 9-4 -*1 *-# .1 .t V1 Ha 1 t' t t H: 3 S o 18 *9 s*** *rrl, r,s s* es re! s* *! .rr * *a !* m Frv w . *# ## ## " ## ## ## ## ## ## # #** " " ** " ** " " ** 'JL, *r+ 'S* o 3 SIfX t-1 OH* W iv 'i ' k Md F #. .
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