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:7a-MéttZystéroSdes et procédé pour les préparer.
La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de composés stéroldes de fermile:
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où X est un membre de la classe constituée par l'atone d'hydrogène: et le radical méthyle, aux nouveaux composes préparés par ce procé- dé, ainsi quaux produits intermédiaires utilisés dans ce procédé.
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L'invention a pour objet un nouveau procédé amélioré
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de préparation de la 17a-méthylproge3térone, qui est un agent pro- gestéronique très actif lorsqu'il est administré par voie paren- térale. Elle a également pour objet un procédé de préparation de la 6apl7a-diméthylprogestérone qui est un 8;Tent propestéronlque puissant en administration par voie orale, sensiblement exempt d'effets androgènes, et efficaces pour maintenir l'état de gros- sesse.
La 6a,17a-diméthyl-progestérone peut être facilement des-
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hydrogànée en b-dhydro-6,37a-diathylprogestérone (6,17a-dimé.. thyl-4,6prégnadiéne-3,20-dione) qui est un agent progestéronique très efficace par voie orale, sensiblement exempt d'action androgène et efficace pour maintenir l'état de grossesse.
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Les composés progestéroniques actifs de l'invention peu- Tent être administrés par la bouche ou en injection. Pour l'admi- nistration en injection, les coaposés sont dissous dans un sol- vant pharmaceutiquement acceptable. Pour l'administration orale, les composés peuvent être présentas avec des véhicules pharma- ceutiquement acceptables, par exemple sous la forme de tablettes, ' ou de capsules.
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Jusqu'à présent, la 17a.méthylprogent4rone a été ob- tenue par unevriede synthèse assez compliquée à partir de 3?"hy'- droxy-17a-zaéthyl-17cabozatho,yanrost-5-ène, et comportant (1) une hydrolyse alcaline énergique, (2) la formation d'une A"3-eétone, (3) une réaction avec du chlorure deoxalyln pour pré- parer le chlorure d'acide correspondant, et (4) une réaction avec du diéthyl-cadnium pour former la chaîne latérale classique du stérolde* Par cette voie, on a pu préparer la 17a'-m6thylprogestê- rone, et par des procédés similaires, on a pu obtenir les hor-
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mones corticoïdes 17e-méthylées correspondantes.
On a découvert que les esters alkyliques inférieurs, coNsie l'ester méthylique (1), de l'acide 17a-=4thyl-39-hydroxy- 5-étiénique réagissent avec un halogcnure de méthyla TIos1um, de préférence le bromure de éthYlmaés1um à des températures col-
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prises entre environ 50 C et 200 C pour former la 17a-méthyl- prégnénolone (II), avec des rendements élevés.On utilise avanta- geusement un excès du réactif de Grignard.
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Cette découverte est surprenante et entièrement inat- tendue; en effet, on sait que les esters réagissent normalement avec un réactif de Grignard en excès pour donner des carbinols tiaires. En fait, de petites quantités du carbinol attendu (IV- sont formées dans le cas considéré, mais elles sent facilemen
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séparées du produit principe! de la réaction, la .7a-xthy.pxégnr.. no,ona, (1)r qui se trtnaforne dors a1sÚ.en en 17a...I:Iéthyl;rogu.. térone (ni) par le procédé classique d'oxydation dCTppenauer.
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Si on le désire, le mélange brut obtenu après la réaction de
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t3x,nard, contenant la 17a..I46thylpnolone désirée ainsi que le carbinol tertiaire fora6 eojaae produit secondaire, peut être soumis à l'oxydation d'p,ezue, les produits d'oxydetion étant
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ensuite séparés. Le nouveau procédé ae l'invention peut également
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être utilisé pour préparer les homologues 6-aéthylés des composée ci-dessus.
Ainsi, le composé 1 peut être époxy dé par un agent d'époxydation, de préférence l'c1de pers.cétique, pour donner le 5a, 6a-épo3cyde ,T,
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qui, traité par le réactif =éthyle de Grignard subit la méthyla-
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tion $ihltn0Lleüt en positions 6 et 20 pour donner la 3±,5a-dihy- droxy, 6t.?'a-d.mth3lprÉnane.-20..one,Vz
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accompagnée de mineures quantités du carbinol tertiaire, VII,
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le 3Pe5ae2O-trihydroxy-6p,17ae2O-triméthylprégnane.
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Le composé VI peut être transformé facilement 'en compo. se* 3-cétonique correspondant VIII par des procès classiques de
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transformation dun groupe 3p-hydroxy en un groupe 3 -céto.
Leion hôxavalent du chrome ou le N-bron:.o-suoc1niln1de peuvent s'uti , liser avantageusement à cette fin.
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Ce dernier composé peut être transformé en 6p, 17a¯di- méthyl-progestérone (IX) ou en 6a,1?a-diniithyl.pragewtGrone (X) par un traitement à l'aide d'un agent déshydratant dans un milieu basique ou acide, avec ou sans épimérisation simultanée de la con- figuration du substituant se trouvent en position 6. Un agent dés-
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hydratent approprié pour l'obtention de la bp,l'7a-dim8thylproges . térone (IX) est le chlorure de thionyle en solution dans la py- ridine. Des agents déshydratants convenables pour l'obtention
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de la 6a,17o-diméthylproÊestc5rone (X) sont les hydroxydes de métaux de préférence les hydroxydes alcalins, ou les acides forts, de préférence les acides minéraux.
Le composé (IX) ou le compose (X) peut être déshydrogéné par le chloranile pour donner la 6,17c-
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d3n!éthyi-I, 6-pré gnadine-3 y 20.-d.one.
Ainsi, le nouveau procédé de l'invention consiste es- sentiellement à traiter un ester 17a-méthyl-étlaniquee comme un ester alkylique inférieur d'acide Jg-hydrox3r-17a-méthyl-5-6tiéni- que ou son 5a,6a-époxyde ( par un halogénure de :thy7.r.nanEs.um, , à une température d'environ 50 à200 C} il est étonnant que ce trai- tement même à la formation avec de bons renaements de 20-céto- atéroldes au lieu de 20- éthyl 20-tcrt-earbinols qu'on attendrait normalement comme produits principaux. On utilise de préférence un excès molaire du bromure de méthylmngnsium.
Cette réaction de Grignarè peut être avantageusement con-
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duite en ajoutznt une solution dans l'éther d1,;thyl1cue d'un réactif nSthylé de Grignara, qui peut être le chlorure de méthylma- Enésium, le bromure de m6thyl%nacns1'Ur.: ou l'ioàure de I:1éthylmagnél!l1\113, à une solution de l'ester étianique dans un solvant inerte à point d'ébullition élevé convenable, comme le tétrahydrofurane, le ben- zène, le dioxane, le toluène, le xylène, l'anisole, de phénétho- le, un éther oxyde de méthyle et de naphtyle, etc, en chauffant le
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mélange pour distiller l'éther aiéthylique et en portent la tem- pérature de réaction à la valeur voulue.
Un chauffée excédant 1 à 2 heures ne semble pas améliorer appréciablecent le rendement* j
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Les .exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE 1.-
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On x i:t : une solution de 3-h5'dxaxy..7a-wéthyl G étinate de rth,..-! *?1 l&ttner, Relv. Chim. Acta , 603 (19s3.?,, 0,500 e dans 30 ex de benzène cntiydre, 10 cz3 d'une solution 3M de Cay'sBr dans l'thcr. Le solvant est distilla jus- qu'à ce que lr ::::..r.::.y,txe 'u liquide atteigne 70*C$ et le mélan- ge est chauffa eu reflux en agitant, sous azote, pendent 3e5 heures.
Une solution seturée en chlorure d'anon3.um est ajoutée pour arrêter la réaction, et le est ensuite extrait par de 1$4ther# avec de l'acide chlorhydrique app:.-oximativement 1N ou de l'acide sulfurique à une solution d'hydroxyde de sodium environ lîî et de l'eau, pour donner, après ,3écha;e et éli- mination de solvant, 0,410 g d'un solide cristallin qui est un
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melimge de 17s-ni...ylprgncnolone et de 3, 27-di'tr3raxy- b -bis norcholane. La 17a-e.thylprêgvtenolone est purifiée par cristalli- sation ou par chrcm&tographie ou par l'intermédiaire de l'acétate en position 3 correspondauis et isolée avec ua rendement voisin de 60 à 70%.
En varient, le mélange brut peut être oxydé en pré-
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sence d'isopropylate d*&Iuiïiinlu# et de cyclohexanone (oxydation d'Oppenauer) et lesproduits peuvent être séparés par chromato- graphie comme Illustré dans l'exemple suivant :
EXEMPLEII
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Une solution de 1,00 g de 1?a-athyipxénolane brute (exemple I) dans 50 cri3ae toluène est chauffée au reflux en pré- sence de 12 ci1.1 ae..#=o:.:.Ls:¯ne et de 0,6 g d'icopropylate d'a? 4.. minium pendant 1 };ourft* On ajoute 3ze solution saturas C-2 sel d Seignette, ico .jl'.'.-ts or';#iqucs cent :-==- r=" d: ;, :3 ..;f .46 à la vapsur ci 1j rLù: c' repris ;"*.3 y.: clûlc-trc f.s l-''.'j'y. pour donner îr0 n cs produl'': brut qui crrL clx"t .c',:'¯'''6 sur 3.. d' alu.^Lne .- :
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La r:.!lGv,..ce 6vheJf 3 v.l'ole...t-\.!n1.ne (1:1) perce dau: 0,7 g de 17<x-ihylpyogp&i-..n.c t'lSt.d.1LY1'J) point de fusion 132- 135"C.
Les :,...tlct1on t.k:.t..'. ,;.'Lié:: i ;t'.ë.'wdt,3Y,1 contiennent 1'.' pro- duit secondaire, 1& 17<t,-?v ciw-r-th:.-l 20-r.yuroxy-4"prvgnne--oae, point de fusion. 22C-2;.;:; qui présente une ltt\t.1 vi t( pxsoa^r;q:âµ:w
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nique, ce qui est surprenant.,
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EXEMPLE 1': w .
Une solution de 10,0 g de .a;:,z wé1y11que d l'acide p-hydroxy-17a-thyl''5i.i'.'tique u: 20 OM3 die oh7.nwo o: est. ajoutée sentie goutte* .:ir1 t.I;itvnt; et en r.!11nt.nE,nt 1& tcnp 5ra ture entre ..2 srt +2 C, 3 un Hjel1g du i.,0 g dac at,; do sodi*m anhydre et de 10 cti3 )I'I.lli\\ solution & 40; diacide t3rct.q, Le mélange est ee1(: :penn.Ql1t X,5 heures 11!,pl(.!!!entl!1rf!! il. 0*0 puis est extrait par du hll..)'(Jto.1'!'",e, lt;.'Vt.! neutralité nvee tinv
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solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, et sécha*
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le solvant est ëvaporë pour donner 10,8 g d'un résidu qui cet ro- cristallisé dans le riétilaii3j pour dormer ",0 fI de or.at:üa feint de fusion 167-172"C, qui sont l'ester rr.t1thylique de Pac1d) V/.. iyß'dT'.1't':.,^ F"!-at bC!ty.t.l.q'ütE:
Cn c:13.rtt111on est recristallisé en vue de l*e2.r.;"3o? point de fusion .i0..' c,,%.6,; (1% dans le chloroforme).
L'analyse élémentaire oOllf1è la composition Mtendu'2.
1J)-n"f.::'l.L t. A t^t-,c solution de 2,0 g de l'ester méthylic de l'aci- de 3P-xi; c? W ¯; ra ;p:a ,-i .n6thylti nique (V), point de fusion .i.I a b ..".. V 4"; J ¯67 2 (C.C1,), dans 120 C:1'3 de '!.1enz(;1'l\ 1rr.17d.rc on ajouta A5 ,7' L;",.-.'.'.. .x :.i3'.ik 3M ds. broaure de :ltdxwlw:v¯l'.:u.a.'>:.? d.=ns f";;-...i.-..'.: J:;1.-.::t.'..): C2S ::":. .'. -ucjir Cû¯-.:L"-. dûsrit ("':.: 7..<r"''':r::;.j,.... pie 1. C--, r;, ,-.;\"*' """1\'""" 1 (Ii'"' s "s"vl 1.""."'1'" .'w.-; #,:....
1.",¯v . --.......t .... ......,. *",--",-,...,; - -"""':"""'-- ""'i;J t.., \4 "-'i... produit ......i...,",J"-.....- lin, ptiiït 4 ; i-::Í..1S::."';.i Cz...1t;..1..: ;:'l.1n(;1pnl:.f:1': r"- -la Jtacr' .¯ " ¯.¯.. ¯ : # û"'''..¯ .,..l.j¯.'w.,^.1;:'::i-3...;dj:,S=-ßLL'(VI), qui L.'''1.'f: -ivc
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purifiée par chromatographie ou en variante, oxydée en produit VIII, comme dans l'exemple V.
EXEMPLE V.- Tout en agitant à 0 C, on ajoute 2,5 cet d'une solution
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8N d'acide chromique à une solution de 840mg de 3Py5a-dihydroxy- 6p,17a-dinêthyl-pregnane-20-one brute (VI) dans 45 cm3 d'acétone pure.. L'agitation est maintenue pendant 3 minutes, puis le mé- lange est extrait par de l'éther, lavé avec une solution de bicar- bonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité, le solvant organique est évapore pour donner 800 mg d'un produit cristallin,
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point de fusion 230¯233 C, constitué par la 5a-hydrrxy-65a1?a- dimêthyl-prégnane-3,,20-dione brute (VIII), qui est transformé avantageusement en 6,17a-ou en 6a,17u-diméthylprogestérone cor- respondante comme décrit dans les exemples suivants (VI) et (VII).
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i:Xk;
.i'bE yZ . - Tout en agitant à O*Cj on ajoute 0,6 cet de chlorure de thionyle z. une solution de 565 mg de 5a-hydroxy-ba,l7a.dl.mé- thyl-px;nane-.3,O..dione (VIII) dans 10 car de pyridine. Après 10 minutes, le mélange est extrait par de l'éther, lave jusqu'à neutralité avec de l'acide chlorhydrique IN et une solution de bicarbonate de sodium, le solvant est évapore pour donner 400,mg d'une huile qui est cristallisée dans l'éther pour donner un pro-
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duit, point de fusion 1.3126 C, constitué par la 69pl7a-dim4thyl- progestérone brute (IX).
EXEMPLE VII. -
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A une suspension de 770 mg de 5a-hydroxybl?aw di.ttl-prwgnane.s,20dlone (VIII) dans 50 em3 de méthanol, on ajoute 2,5cm3 d'une s-lution aqueuse a 5 d'hydroxyde de sodium.
Le mélange est chauffé au reflux sous azote pendant 1 heure, soidi- fié à l'acide acétique, et évaporé pour donner un résidu qui est repris dans l'éther, lavé à neutralité avec une solution de bicar-
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bonite de aocaurx et de l'eau. L'4vaortion du solvant laisse
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76mg d'une huile qui est chromatoeraphiée sur de l'alumine neutre.
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Le mélange éther de pétrole-benzène (4:1) permet diluer des trac...
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tions de 6ck,l7a-diméth:/l-proEestérone cristalline (X), point de fusion 137-1400C (éther) X Btax. 239 fAu,6' . 16.000.
En variante, la 6,a1.?'a-d3.mCthy3...pxogestéron8 (IX) peut être épimérisde en 6aj,17a-dimthyl-progesterone (X) par le traite- ment classique acide ou alcalin. Les fractions ultérieures d'.u- ' tion contiennent le produit secondaire, la 6a,17a,20-tri#éthyl-20¯ hydro-V-4-prêgnène-3-one, point de fusion 175-178 C qui présente une activité progestéronique.
EXEMPLE VIII à XXI.-
Ces exemples, qui sont résumés-dans le tableau suivent !
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montrent comment le rendement en 17a-môthylprégnénolone (XI) est ! affecté dans une préparation exécutée suivent les indications de l'exemple I, en faisant varier la nature du solvant, la températu- re, la durée de réaction, et l'excès en moles de réactif de Grignand
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Essai Solvant Tenpératu- Durée Moles de CH,MgBr % de trtnefor- n* re 'OC heu- par mole de'ste- nation de les ###. mmtmmmmgm. mmmmumm. tü..- ""Mr9!de .(?:
)## II
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<tb> VIII <SEP> Tétrahydro-
<tb>
<tb>
<tb> furene <SEP> 65 <SEP> 20 <SEP> 40
<tb>
<tb>
<tb> IX <SEP> Tétrahydro-
<tb>
<tb>
<tb> furane <SEP> 65 <SEP> 6 <SEP> 20 <SEP> 40
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<tb> X <SEP> Dioxane <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 70
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<tb>
<tb> XI <SEP> Dioxane <SEP> 100 <SEP> 3 <SEP> 20,
<SEP> 70
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<tb> XII <SEP> Toluène <SEP> 110 <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> 60
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<tb> XIII <SEP> Toluène <SEP> 110 <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> 70
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<tb>
<tb> XIV <SEP> Toluène <SEP> 110 <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 70
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<tb> XV <SEP> Toluène <SEP> 110 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 60
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<tb>
<tb> XVI <SEP> Toluène <SEP> 110 <SEP> 16 <SEP> 20 <SEP> ' <SEP> 60
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<tb>
<tb> XVII <SEP> Xylène <SEP> 135-40 <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> 70
<tb>
<tb>
<tb> XVIII <SEP> Xylène <SEP> 135-40 <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 70
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<tb>
<tb> XIX <SEP> Anisole <SEP> 150 <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> 75
<tb>
<tb>
<tb> XX <SEP> Anisole <SEP> 150 <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 75
<tb>
<tb>
<tb> XXI <SEP> Anisole <SEP> 150 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 75
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EXEMPLE XXII. -
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On ajoute 1,6 g de ch.oren,ie une solution de gaz de 6a,17a-dl.!athylprosestërone dans 60 car d'isobuteflol.
à sus- pension ainsi obtenue est chauffée au reflux pendant 10 heures, puis extraite par de 1"tYer, lavée avec une solution à 10/t d'hydroxydeg de sodium et avec de l'eau et 8cht:e; le solvant o:r1.CtUf 4in 4y ai
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pore pour donner 1,8 C alune huile jaune q1.e' lC\bll1,e par,
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addition d'éther. Après une cristallisation, on obtient la 6,1 T-, dinéthy 1-4,6 pradiènew3,20-dione, point de fusion 138-140*C, (sous forme d'aiguilles après une recristallisation dans 1$dther) "\vt&x* 290 m/ue Î-- m 25.000.
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REVENDICATIONS.
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-q 1- w wr r w w. w w rr w iw1 1. Procédé de préparation d'un 17a-zéthyl-20-cétostdrol.: de.,' caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de méthyl-
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magnésium avec un ester stérolde alkylique inférieur choisi dans
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la classe formée par les esters &Ikylique5 inférieurs d'acide 17e-i
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méthyl-étlanique et d'acide 17a-methyl-etienique, dans un milieu inerte, à une température d'environ 50 à 20090# et on répare un 17a itréthyl-20 eéttostéroïde du mélange de réaction.
2. Pronedd suivit la royandicati3n 1, Iaractérisi ta et qu'en utilité ua excès mol4tre de 10halogimire de mdthylmagddoiux. je Procédé lui vent la revendication 1 ou 20 corgotéried en ot que l'halnure de nthyna6aium oit le bromure de methyl' mgn4ilua* 4o Procédé de préparation d'un 17x-mdthy-1-20-citouti. rotdop oaraotérité ce qu'on ajoute un haloginure de mdthylmigni.
Plum à un ester stfrolde alkylique inférieur choisi dans la clas. se formée par les *$tort alkyliques inférieur* d'acide 17a-m<thyl*. étlanlque et d'acide 17u-aéthyl-étl Unique, on chauffe le mélange
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obtenu dans un solvant inerte a. une température d'environ 50 à
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800'Ct et on sépare un J,?a..mtl,r1-2o-oétoetrade du mélange de
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réaction. '
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9. Procédé de préparation de 17a-néthylpr(5gnénolone, ci r,kotérigé en ce qu'on, fait réagir un halogénure de raéthylmagnéslv avec un ester alkylique intérieur d'acide 3P-hydroxy-17a-méthyl- 5-dtiéequop (5 jns un solvant inerte, A une température d'envi . ron 50 à 20000p et on sépare ensuite la 17a méthylprégaéaolone dr
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mélange de réaction.
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6.
Procédé de préparation de la 17a-néthylprégnénolon.\-
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caractérisé en ce qu'on ajoute un halogénure de méthylmagnêsium à l'ester méthylique d'acide :3-hs'..roxy.l7a-xf thyl- Iô -étiaiqus dans un solvant inerte, on porte la température du. mélange de réac- tion obtenu à environ 50-200 C, et on sépare ensuite la 17a-mthyl- prégnénolone du mélange de réaction.
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7. Procédé de préparation de la .5a-d:hydroary-6i?a. diméthylpregnane-20-one, caractérisé en ce qu'on fait réagir un
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halogénure de méthylmAgnés1um avec un ester alkylique inférieur d'acide :-yd.ayw5a,fiaépocy 1?a uéthy.-éti.aza.que dans un sol- vant inerte, à une température d'environ 50 à ZOOOC# puis on sépia- re le r5a^di'droac,..6,,?a dth,y.p;cér,an,e-2A.ore du mélange de réaction.
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8. kxaadd de préparation de la ;!5a-dlhydroxy'-6pl7<t- 4iméth11prcnan.20-one, caractérise en ce qu'on ajoute un halo- génure de raéthylmagnéslum à l'ester mÓtby.L1quc d'acide eo-hydroxy.
5aba-poac.y-,?cc.athyl-t3,anique dans un solvant inerte, on porte la température du mélange de réaction obtenu à environ 5O-200 C, puis on sépare la i,a-d.hydroxy..ô.?c:-diméthylpregnane-20-one du mélange de réaction.
9. Procédé de préparation d'un ester alkylique inférieur
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d'a<SLe 38-iaydroxy-5a,6a-époxy-17a néthyL-êtianique, caractérisé en ce qu'on traite l'ester alkylique inférieur d'acide 3ss-hydroxy-17c-
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m6thyl-5-étiénique par un agent époxydant.
10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent époxydant est l'acide peracétique.
11. Procédé suivant la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'ester alkylique inférieur est l'ester méthylique.
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12. Procédé d'obtention de la 5a-hydroxy-6p,17a-dimé- thyl-prégnane-il,20-dione, caractérisé en ce qu'on oxyde la 3P.,5a-d:l bydroxy-6p,17a-diuéthylprégnane-20-one, par un agent d'oxydation ' capable de convertir un groupe 3ss-hydroxy en un groupe 3-céto.
13. rocédé suivant la revendication 12, caractérisé en ! ce que l'agent d'oxydation est l'ion hexavalent du chrome.
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14. Procédé d'obtention de la 6,.?a diméthyl-4,6-prégra.. dine.j,20-dione, caractérisé en ce qu'on, déshydrogène la 6ael7a- (11méthylprogestérone par le chloranile.
15. Procédé d'obtention de la ,l?a-mLthy.-4,5-prégna.. diene-3,20-âione, caractérisé en ce qu'on déshydrogène la 6ppl7a- dlméthylprogestérone par le chloranile.
16. Procédé de préparation de la 17a-mlthylprogestérone, caractérisa en ce qu'on fait réagir un halogénure de methylmagne- sium avec l'ester méthylique d'acide 3a-hyir<>xy-17a-mfthyl- "Ci 5- éti.énique dans un solvant inerte, à une température d'environ 50 à 200 C pour obtenir la 17a-méthylpregnénolone, et on oxyde dé
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dernier composa par une réaction d'oxydation d'Oppenauer. 17. Procédé de préparation d'un composé choisi dans
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la classe form'e pe,.r la 6p,17a-diasthylprogesterone et la 6a,17a- di.t:1&thYlprogesMrone, caractérisa en ce qu'on fait réagir la 5a- hydrrywb,l7cc-dirafthylprÉanH,nne..3,0-dione avec un agent de déshy-
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dratation en milieu acide ou basique.
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18. Procédé de préparation de la b,.7x-.d.:athylproges- tpone, caractérisa en (le qu'on fait réagir la 5a-hydrox,y..,,?a- dliadthylprtgnnne-3e2O-dione avec le chlorure de thionyle en solu-
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tton dans la pyridine.
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19. Procédé de préparation do la 6a,.'a..d.th,ylgroges tdronep caractérisé en ce qu'on fait réagir la 5u-hydroxy-6Pel7a- dim4thy.lpregntnew3'O..ct,one avec un CO:r1pos.j choisi dans la classe torée par les hydroxydes clt111ques et les acides forts.
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20. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en
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ce que l'hydroxyde métallique est un hydroxyde alcalin.
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21. Procédé suivant la revendication 19, caractérise en ce que l'acide fort est un acide minéral.
22. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en
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ce que l'acide ninéral est l'acide chlorhydrique.
2. Procéda de préparation de la 6,17a-dirï.éthyl-4j,6-prli. gnsdine-3,2Q-dioae, caractérisé en ce que:
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(1) on fait réagir un ester alkylique inférieur d'acide 17a-méthyl' 3P-hydroxy-5-étiénique avec un agent époxydant pour obtenir le 5a,6a-époxyde correspondant, (2) on fait réagir ce 5a,6a -époxyde avec un halogénure de méthyl- magnésium dans un solvant inerte à une température d'environ 50 à
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200 C pour obtenir la 3,5a-dihydroy-6,1'ta.dimthylppégrrane-20- one, (3) on fait réagir ce dernier composé avec un ractif capable d'oxyder un groupe 3P-hydrtxy en un groupe 3-eéto pour obtenir la
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5a-hydroxqr-6,1?a-dimthylprepnane-3,20-dïozr.
, (4) on fait réagir ce dernier composé avec un agent de déshydrata- tion dans un milieu basique ou acide, et (5) on déshydrogène le composé obtenu par le chloranile.
24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en
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ce que 1#axent dépoxydant est l'acide perac&t1que..
25. Procédé suivant la revendication 23 ou 240 caracté-
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risé en ce qu'on utilise un excès molaire dehtlog6aure de methyl- magnésium.
26. Procédé suivant la revendication 23,24 ou .25 carac- térisé en ce que l'agent capable de convertir un groupe 3ss-hydroxy- en un groupe céte est lion hexavalent du chrome.
27. Procédé suivant la revendication 23,24,25 ou 26, Caractérisé en ce que l'agent de déshydratation est choisi dans la classe formée par un hydroxyde métallique et un acide dnéral.
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28. 6a,1?a.Dimthylprsgestrane.
29. 6 1?a-imf thy3, 4, 6-pre ;txadi.ne-3, 20-di one. ' 30. 61?n.-Dim,thylprogestérone. ' 31. 5a-Hydraxy-6,,17a-dimét:x;lprggnane-3,d..dione.
32. 3, 5 a-Dilvdroxy-b,1?a-d.n thylp reguae-20..one.
33. Ester alkylique inférieur d'acide 3P-hyd?ory-5ap6a- époxy-'17o-méthyl étianique.
34. Ester méthylique d'acide 3. h,ydro5crra,ba-,soty 1?a- 1I1&thyl étianique. ' . ' ,".,y:".. ,
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35. 7.?a,0-Diéthyl-20-hydroxy-k-pregnne-3-one. bzz- 36. 6a,1?cs,20-.Tri:éthyl-z0-hydroxy-k-pregnne-3-ond.
37. Préparation ayant un haut degré d'activité progesté- ronique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme constituant
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progestéronique actif la 6,r7a-diméthyl-4,6-prsgnadiène-3,20¯dione et un véhicule pharmaceutiquenent acceptable pour celle-ci.
38. Préparation ayant un haut degré d'activité progesté- ronique, caractérisée en ce qu'elle comprend cornue constituant pro-
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gestéronique actif la 6a,1?a-diuthylprogestc:rae et un véhicule phannaceutiquement acceptable pour celle-ci.
39. Préparation ayant un haut degré d'activité proies... téronique caractérisée en ce qu'elle comprend cornue constituant
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progestéronique actif la 6p,17a-dinéthylprog-istérone et un véhicule pharmaoeutiquement acceptable pour celle-ci.