<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
"Oomposée de 6, 19N axydo-3,5-aya,a-sraxde et leur procéda de préparation".
La présente invention a pour objet les composée de 6ss,
EMI1.2
9j,axYâo3,5-aYao-tézbidQ de formule générale
EMI1.3
où R est un membre choisi parmi le groupe comprenant un groupe
EMI1.4
ad'ta (.0), un groupe 0-aoyXe aliphatique inférieur contenant 4 atomes de carbone comme par exemple les groupes o-aot11e, 0-propionyle ou o-blltyryle, un croupe acétyle et le groupe
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
.10, cil51 H.ÇH(CH2)i., ;
elle a également pour objet un procédé
EMI2.2
de préparation de ces composée.
EMI2.3
tes composes de 6, 19-oxYdo.,,5-oyolo-etérode, répondant à la formule (I) oi-dessus et obtenus par le prood-
EMI2.4
dé suivent la présente invention, sont des nouveaux composes inconnus dans la technique antérieure et pouvant être utilisée comme produits intermédiaire. pour la préparation de différents
EMI2.5
composée de 19¯nor¯stéroïde ayant des aotivitéa physiologique puissante..
Par exemple, la 6, â.9-axyda3,5-eyolo 50' nndxaetan-17-ana peut être transformée en un composé connu, à savoir la 1-nar.androst.4èrte â,l?wd,iane, en la chauffant
EMI2.6
dans un solvant aqueux, comme par exemple de l'aoétone aqueuse à
EMI2.7
90 , oontenant un acide minéral comme par exemple l'aoide sul- furique, pour former la 3/ 19-dihydroxyandro8t-5-én-17-onef
EMI2.8
puis en soumettant successivement cette dernière à une oxydation
EMI2.9
avec un réaotif de Jone, à une hydrolyse avoo un alcali# puis à une oxydation avec un réaotif de Jone, pour former la 10,,6- carboxy-estra-5-ène-3,17-dione et en traitant oette derniers
EMI2.10
avec un acide minéral, oomme par exemple l'acide ohlorhydrique,
EMI2.11
ou un aloali, pour former 3a 19-nor-androat-4-'ène¯3,17-dione qui, coame on le lait,
cet un produit intermédiaire important pour leo composa de 19-nor-etÓrotde phYB101o1uement actif , la 6, 19-oxyda-3 r 5-oyalo-5-arzdrastan-.?-ane peut égale- ment être transformée en un compose connus savoir l'eatra-5 (10)-ène-,,17-dionl, en la faisant réagir avec de l'aoide ecé- tique ot un guide de Itewio, comme par exemple l'éthérnto der trifluorure de bore, pour former le -ac3ta o de 3/, 19-di'- hydroxy-andront-5-én-17--one, en oxydant ce dernier avec un réac- tif de Jona, pour former le 3-acétate d'aoide '-hYdroxyoetra-5- n-1".ona..l0-aarbaxyliue, en 8.,;
I.Unettant ce dernier à une pyrolyse, pour former la ,j' aatcxyeetxa-5'wn ,?wore, An hydrolysant cette dernière avec un alcali, pour former la
<Desc/Clms Page number 3>
3ss-hydroxycstra-5(10)-én-17-one et en oxydant cette dernière avec un réactif de Jonc, pour former l'estra-5(10)-ène-3,17- dione qui, comme on le sait, est un produit intermédiaire im- portant pour les composée de 19-nor-stéroîde physiologiquoment actifs.
Un objet de la présente invention est de prévoir de nouveaux composés stéroïdiques, à savoir les composes de 6ss, 19ss-cxyde-3,5-cyclostériïde répondant à la formule (I) oi-deseus et pouvant 8tre utilisés comme produits intermé- diaires pour la préparation de différente composée de 19-nor- stéroïde, ayant des activités physiologiques puissantes; l'in. vention a également pour objet un procédé de préparation de oes composée,
Suivant la présente invention, on peut obtenir les oom- pondu précitée de 6ss, 19ss-cxyde-3,5-cyclostéroïde en traitant' des composés de 6ss-hydroxy-3,5-cyclostéroïde de formule générale
EMI3.1
où.
R a la même signification que celle indiquée ci-dessus, aveo du tétraoétate de plomb dans un solvant organique inerte non-miscible à l'eau.
Comme solvants organiques inertes non-miscibles à l'eau, utilisas dans le procédé de la présente invention, il y a le benzène, le toluène, le tétrachlorure de carbone, le oyolohexane et l'hexane. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température comprise entre environ 70 C et environ 110 0 dans des conditions exemptes d'humidité, pendant environ 2 à 24 heures.
On a trouvé qu'il était avantageux d'effectuer la réaction en - présenoe d'une quantité oatalytique d'une substance pouvant for- mer des radicaux libres, comme par exemple le peroxyde benzoy- lique.
<Desc/Clms Page number 4>
Lorsque la réaction est terminée, on isole le produit réaotionnel du mélange réaotionnel par un des procédés habi- tuels. Par exemple, lorsque la réaction est terminée, on filtre le mélange réaotionnel, on lave successivement le fil-
EMI4.1
trat avec une solution ciodure de potussiua, une solution de thiosulfate de sodium, puis de l'eau; ensuite, on sépare la couche organique de la couche aqueuse, on distille la couche organique séparée et on soumet le résidu à une ohromatographie.
EMI4.2
Comme compose de 6,0.hyd=xy.3,5-oyolostdrol:de pou- vant être utilisas comme matières premières, il y a, par exemple, la 5.-hydroxy,5-oya.o.5-andravtan-17-ane, le 17-oétate de 6d, 17-dihyàroxy-3,5 ayalo-5A'-.androstanv, la 6/0-hydroxy 3, 5-oyc7.o..5at-p.sgnurz-20.-one ot le 6'-hydroxy-3 r 5-ayo.o-5 oholestane. Comme composas de 6/,' 19/woxydo.,5-ayolost roïde, obtenue par le prooedo de la présente invention, il y a, par exemple, la 6,/J, 19-oxyda-3,5 ayela-5al.a,ndxostan-17-ons, le 17-acétate de 6/Pf 19-axydo-3,5-ayaZo--5A''-androetan-1?/J-a1, la 6/ ,J', 19-oxydo-3,5-oyo7.o-50!-preman-24-on,e et le 6/, 19- oxyda-3, 5-oyalo..5 al..oholeetrne.
On donnera ci-après des exemples de la présente inven- tion* Toutefois, il est entendu que ces exemples sont donnés à titre d'illustration et qu'ils ne limitent nullement le oadre de la présente invention.
Exemple
EMI4.3
A une solution de 1,0 g de 6!-hydroxy-5,5-oyolo-.SG.. androstan-17-one dans 50 ml de benzène, on ajoute 2,0 g de tétraoétate de plomb et l'on reflue le mélange obtenu pendant 20 minutes dans des conditions exemptes d'humidité. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réaotionnel et on le filtre sur de la Célite, pour éliminer le diaoétate de plomb formé au cours de la réaction.
On lave successivement le filtrat avec une solution d'iodure de potassium à 5 %, de
<Desc/Clms Page number 5>
@
EMI5.1
l'eau, une solution de thioaulfate de sodium à 5 # et à nou- veau avec de l'oau. Après avoir séché le filtrat sur du sulfate de sodium, on le distille pour éliminer le solvant organique, Le résidu est une substance sirupeuse jaune pâle. On dissout
EMI5.2
ce résidu dans un mélange de benzène et de n-hexane (le4) et on fait passer la solution par une colonne d'alumine (Woelm, qualité III).
Après une première élution avoo un mélange do
EMI5.3
benzène et de n-hexane (lt4)# on obtient 366 mg d'un produit fondant à 126-128 0, que l'on reoristallise dans du n-.hexane, pour obtenir la 6, 19-aydo-3,5-Qyalo-LI-axdraatan-17-one, sous forme d'aiguilles, ayant un point de fusion de 136-13800, Analyse Calcul pour a19H26a : C, 79,68 ; = H, 9,15 $# trouvé t 0, 9,31 96 J H, 9,21 % # En éluant ensuite avec du benzène, on obtient 480 mg
EMI5.4
d'une matière première ayant un point de fusion de 128-130 0 que l'on reor1.t11ioe dans du n-hexane, pour obtenir une ma- tière cristalline ayant un point de fusion de x36.3$ a. Oal- oulé sur la matière première, à l'exception de celle récupérée, le rendement on produit désiré est d'environ 70 %.
Exemple2
EMI5.5
A une solution de 10 g de 6.'-hydroxy-3,-oycxa..SQf.. pregnan-20-one dans 500 ml de benzène, on ajoute 20 g de tétraoétate de plomb et 1,0 g de peroxyde benzoylique, puis on reflue le mélange pendant 15 heures dans des conditions exemptes d'humidité. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit la mélange réaotionnel et on le filtre sur de la Oélite, pour éliminer le diaoétate de plomb formé au cours de la réaction. On lave successivement le filtrat avec une solution d'iodure de potassium à 5 %, de l'eau, une solution
EMI5.6
de thioeulfate de sodium à 5 tuf, et à nouveau aveo de l'eau.
On sèche le filtrat sur du sulfate de sodium anhydre et on le
<Desc/Clms Page number 6>
distille, pour éliminer le solvant. On dissout le résidu dans un mélange de bencène et de n-hexane (2 il) et on soumet la
EMI6.1
solution à une ahroraatographie sur de l'alumine (Woalra, qualité III). En éluant avec un mélange de benzène et do n-hexane, on obtient 1,56 g d'un produit ayant un point de fusion de
EMI6.2
165-17500, que l'on reoristal11se dans de l'hexane, pour ob- tenir la 6 19-oxydo-3 r 5-.oYolo-5 pretnan-20-one, sous forme de prismes, ayant un point de fusion de 173-175 C.
Analyse!
EMI6.3
Calcule pour 021"3002 C, 80,21 ; f H, 9,62 % trouvé s C, 79,56 % Ho 9,42 ;6..
Exemple % A une solution de 10 g de 6-hydraxy-,5oyola 5 androstan-17-one dans 500 ml de benzène, on ajoute 20 g de tétraoétate de plomb et 1,0 g de peroxyde benzoylique, puis on reflue le mélange pendant 15 heures dans des conditions exemptes d'humidité* Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel et on le filtre sur de la Oélite, pour éliminer le diacétate de plomb forme au cours de la réaction.
On lave successivement le filtrat avec une solution
EMI6.4
d'iodure de potassium à 5 , de l'eau, une solution de thio sulfate de sodium à 5 % et à nouveau avec de l'eau. On sèche le filtrat sur au sulfate de sodium anhydre et on le distille pour éliminer le solvant. On dissout le résidu, qui est une substance sirupeuse jaune pâle, dans un élance de benzène et de n-hexane (1:2) et l'on fait passer la solution par une oo- lonne d'alumine (Woelm, qualité III).
Après une première élu- tion avec un mélange de benzène et de n-hexane (1:2), on obtient
EMI6.5
3 59 g d'un produit ayant un point de fusion de 11-134 c , que l'on reoristallise dans du n-hexane pour obtenir la 6tJ. 19-oxydo- 3,5-oyalo-5-anamat-3,?.one, sons forme d'aiguillée, ayant
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
un point de fusion de 136"138C. Àl1 éluhnt/en$uite avec du benzène, on obtient 3,5 e de la matière première, ayant un point de fusion de 134-136 C.
EMI7.2
jfeemple . 4 A une solution de 10 g de 6.hydxoxy-3, -ayoza G choleetan. dans 500 ml de benzène, on ajoute 20 g de tétraoétatt de plomb et 1,0 g de peroxyde bansoylliiue et on reflue le mélan- ge dans des conditions exemptes d'humidité pendant 18 1/2 heures.
lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réac-
EMI7.3
t3oxanez et on le filtre aux de la oélïte pour éliminer le dia06- tate de plomb forad au cours de la réaction. On lave successive-
EMI7.4
ment le filtrat ttveo de l'iodure de potassium à 5 .%, de l'eau, une solution do thioeulfate de aodiua à 5 % et nouveau avec de l'eau, on le aèohe sur du sulfate de sodium anhydre et on le distille pour éliminer le solvant.
On dissout le résidu dans un mélange de benzène et de n-hexane (lt4) et on fait passer la
EMI7.5
sozut on # travers une colonne d'alumine (Woelm, qualité Iii) Après une.première élution avec un mélange de benzène et de
EMI7.6
n-hexane (lt3), on obtient 3#6 g d'un produit ayant un point de fusion do 80-61out que l'on rocrietallise dans de l'aoétone, pour obtenir du 6, z9oxyda-3, 5-aya,o.-54Y-oholestane soue forme d'aiguilles, ayant un point de fusion de 81-82 C.
Analyse
EMI7.7
Calculé pour 27H440 s C, 84,'2 H, z trouvé : 0, 83,99 % :H, 11,46 %.
Par élution ultérieure avec le même éluant, en obtient 4,2 g de la matière première.
EMI7.8
,"1lJt>1 j A une oolution de 1,350 g de 6)&, .zvxyda3, 3 ayaa androstan-17-one dans 135 ml d'acide acétique glacial on ajoute 20 gouttes d6théxa.te de h'3 et on laisse reposer le mélange pen-* dant 8 1/2 heures à la température ambiante. On ajoute de l'eau.
<Desc/Clms Page number 8>
au mélange réactionnel et on extrait ce dernier avec de l'éthyl- ther. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de
EMI8.1
sodium, on le sèche et le distille pour éliminer l'éthl1-éther On soumet le résidu à une ohromatoeraphie sur de l'alumine Woela de qualité 1114 Par élution avec du bansène,on obtient 1,397 g de 3"aoetate de )0, 19-dihydroxyanàroat<-5-én.-17-one, ayant un point de fusion de 161 0.
Exemple 6
EMI8.2
A une solution de 1,18 g de 3-acétate de 3/, 19-dihydro. xyandroat-5-én-17-one, dans 120 al d'acétone, on ajoute 3 ml de réactif de Jone (solution préparée en dissolvant 26,72 g d'an-* hydrido ohroI:11q,ue dans 23 ml d'acide fll1.1turi<1u.e concentré et en diluant la solution avec de l'eau à un volume total de 100 ml)
EMI8.3
dans une atmosphère d'azote, à une température de 1800,.1'u1e on agite lo mélange. Aprbe 5 minutes, on ajouta, yafl;xne, une quantité supplémentaire de 1,8 ml de réactif de Jone et l'on aite le mélange à la môme température pendant 7 minutes supplé- mentaires.
Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 1 ml
EMI8.4
de méthanol au mélange reaotiounel et on distille oe dernier sous pression réduite, pour éliminer la majeure partie du soi- vant. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange avec de l'éthyl-éther. On agite l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% et l'on sépare la oouoho aqueuse de la couche organique. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide oHorhydrique dilué et l'on extrait la oouohe aqueuse
EMI8.5
acidifiée avec de l'acétate d'éthyle. On lave Ilext:rait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on le distille pour éliminer le solvant.
On obtient le produit désiré sono
EMI8.6
forte d'un produit cristallin blanc. En reoriatallioant la eub".. etanoe cristalline blanche dans un mélange d'acétone et d'thyi éthor, on obtient du 3-aoétate d'aoide -hydroxyestr-5-6n-11" one-10j0-oarboxylique, ayant un point de fusion de 253 0 (avec déooinpoolton) *
<Desc/Clms Page number 9>
Analyses
EMI9.1
Calculé pour C21H28 5 ' Q, 69,97 % ! f Hr 7$83 % trouvé s C, 69,81% ;
i ü, 7,92%. - Exemple 7 Dans un ballon à fond rond de 50 ml, plongé dans un bain
EMI9.2
d'huile maintenu à une température de 260-270DO,. on placé 120 mg du 3-ao6tat$ d'acide hydxaxyaetra 5-.6n..?"-one.l0d carboxyliques obtenu à l'exemple 6, sous une atmosphère d'azote, puis on a soumis le contenu fondu à une pyrolyse avec déoarboxy- lation. Apres une période de 10 minutes, on refroidit le pro-
EMI9.3
duit décomposé et on l'extrait avec de lldthyl-6ther. En dis- tillant l'éthyl-dthsr de l'extrait, on obtient une eubstanoc sirupeuse. On dissout ootte dernière dans un mélange de benzène et de n-hexane (1:1). On fait passer la solution par une co-
EMI9.4
lonne d'alumine (Woeim, qualité III).
Par élution avec un mé- lange de benzène et do n-hexane (ltl),puis en évaporant le sol- vant do l'éluat et en rooristallisant lo résidu ainsi obtenu dans de l'aoétone aqueuse, on obtient la -aoêtoxyestra(7.0) én-17-one, ayant un point de fusion de 76,5 à 77,5 C.
Analyse
EMI9.5
Calculé pour C2OH2&O, 1 0, 75,1 % ; H, z trouvé s C, 75,65 % ; Ho 8,71 .
Exemple 8 Pendant 1 1/2 heure, on chauffe, à reflux, une solution
EMI9.6
de 3' -aadtoayoatxa-(ZQ)-cn-Z?.one dans 10 #ol d'une solution mdthemolique d'hydroxyde da potassium à 2 je. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'eau aedl=3e réaotionnel et on extrait oe dernier aveo de l'6thyl-éther. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et le distille, pour éliminer ,'éthyl-thar*.. n ajoutunt une petite quantité d'hexane à la substance e1rupeu8e, on obtint un produit cristallin que l'on rooriatal1188 dans. de l'hexane, pour obtenir la 'i'-hyiroxyeatra-5(10)-én-17-one sous
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
forme d'ùbBtanoe cristalline, ayant un point de fusion de 131 à 13200.
EMI10.2
Analyses
EMI10.3
Calcula pour C18H2ô02 * 0, 76,79 % s lit 9.55 % trouvé < 0, 79,13 % ; t Hr 9,41 .
EMI10.4
Exemple 9
EMI10.5
A une solution de 40 me de â/'hYdoxyeeta-(10?-ôn.
17-one dans 5 mil d'acétone, on ajoute 0,05 ml d'un réactif de Jonc IOU3 une atmosphère d'azote tout en agitant, puis on agite
EMI10.6
le mélange. Après une période de 3 minutes, on ajoute 0,5 ml de méthanol au mélange réactionnel et on extrait oe dernier avec
EMI10.7
de ,' êthy.ther. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du
EMI10.8
sulfate de sodium anhydre et on le distille, pour éliminer
EMI10.9
l'éthyl-éther. On reoriataliiee la substance o- sirupeuse résiduelle dans de l'éthyl-éther, pour obtenir l'8atra-5(lO)M, ént-3,.'-dlone, ayant un de fusion de 43bC.
EMI10.10
Analyses
EMI10.11
Calcule pour 0102402 t 0, 79e39 % ; s H, 8,60 $ trouvé t C, 79,52 % ! t H, 6,72%.
EMI10.12
REVENDICATIONS.
EMI10.13
If Composé de formule générale
EMI10.14
EMI10.15
e R est un membre ohoioi parmi lia groupe comprenant un groupe oéto (*0), un groupe 0-aoyle aliphatique inférieur contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe acétyle et le groupe
EMI10.16
EMI10.17
2.- La 6,/J, 19--oxy lo-5 ?-oyolo¯5(V" tt<lroatan-17-on # 3.- Le 17-aoétate de 6, J.9-oxydo ,5. oyol.Al. androstan-17-ol .
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
4f La 6t 19.0i40.'fJ.QI010.'.pr.n.QO.on..
- ta 6##e 19..o1t1o.,,".o'yo3.o"'.aho1C1Mltn..
6.- Prooédd de préparation d'un composa de formule génd-
EMI11.2
l'ale fSi où R est un membre choisi parmi le groupe comprenant un groupe
EMI11.3
oéto ( O)p un groupe o-aoyle aliphatique intérieur oontenant 2 à 4 atomes da oarbone, un groupe acétyle et le groupe
EMI11.4
OH,...H(OH2),CH, CH, , oaraotérisé R en oe otilon traite un comCH3 posé de formule générale yL OH
EMI11.5
ou R a la mome signification que celle indiqua oi-deoeusp avec du tétraodtate de plomb dans un solvant organique inerte non-mieulble à l'eau.
7*-' Prooddd de préparation d'un oompoo6 de formule go*
EMI11.6
ndrule n4r.l0 j www @ où 11 eet un membre choisi parmi le groupe comprenant un groupe oéto (-0), un groupe 0-aoyle aliphatique inférieur contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe acétyle et le groupe
EMI11.7
/-3 GHaH(GTiGFïC 3 , oaraotérisé en oe qu'on traite un oompo- bd de
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
EMI12.2
Ou x a la m9me signification que celle indiquée oidaseus, avec du tétraoétate de plomb, dans un solvant organique inerte non-miscible à l'eau, en préenoe d'une quantité catalytique
EMI12.3
d'une substance pouvant former des radicaux libres.