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Gonènes synthétiques.
La présente invention concerne certains composés stéroldes qui ont un effet progestatif ou un autre effet d'hormone stéroide et/ou qui sont des intermédiaires pour la préparation de tels composés stéroldes. L'invontion concerne aussi des procédés de préparation de ces composés,outre des compositions pharmaceutiques comprenant certains d'entre eux.
Les composés stéroïdes suivant l'invention sont ceux de formule (I) :
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où X représente un radical hydroxyméthylène, carbonyle ou car- . bonyle cétalisé et les atomes d'hydrogène H en positions8, 9 et 14 et le radical éthyle en position 13 sur le cycle C sont en configuration trans-anti-trans et l'atome d'hydrogène H en position 10 est en configuration cis par rapport au radical'éthy- le.
Les composés dans la formule desquels X représente., un radical hydroxyméthylène ou carbonyle cétalisé sont des intermédiaires qui sont oxydés ou hydrolysés respectivement en composés dans la formule desquels X représente un radical carbonyle et qui ont un effet progestatif ou d'autres propriétés des hormones stéroldes. Ainsi la (#)-17ss-acétyl-13ss-éthyl- gona-4ène-3-one a une activité progestative décuple de celle de la progestérone et son isomère la (#)-17[alpha]-acétyl-13ss-éthyl- gona-4-ène-3-one accuse un effet progestatif et un rapport oral/parentéral de 1 au cours des' essais courants.
L'invention concerne également des procédés de pré- paration d'un composé stérolde de formule (I) suivant lequel (a) on soumet un composé stérolde de formule (II ) :
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où l'un des symboles X et Z ou les deux représentent des radicaux hydroxyméthylène, et le symbole X ou Z éventuellement restant, qui ne représente pas un radical .
hydroxyméthylène, représente un radical carbonyle,ou bien,au cas où X représente un radical protégé, par exemple carbonyle cétalisé, les lignes pointillées représentent une liaison éthylénique aboutissant en position 5, le radical en position 17 a l'une ou 1'au- tre configuration et les configurations aux positions
8, 9, 13 et 14 sont celles définies ci-dessus, une oxydation au niveau de l'une des positions 3 et 20 ou des deux;
(b) on soumet un composé stéroide de formule (III)
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où X représente un radical hydroxyméthylène, un radical
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carbonyle ou un radical protégé, par exemple un radical carbonyle cétalisé, Y représente un radical carbonyle en conjonction avec une liaison éthylénique aboutis- sant en position 5 ou un radical carbonyle protégé en conjonction avec une non-saturation dans les cycles A et B que représentent les lignes pointillées,de ma- nière qu'il soit hydrolysable en une 3-cétone 4,5- ou 5(la)-éthylénique, l'un des symboles X et Y ou les deux représentant un radical carbonyle protégée le radical en position 17 a l'une ou l'autre configuration et les configurations aux positions 8, 9, 13 et 14 sont comme ' défini ci-dessus,
à une hydrolyse pour éliminer le ou les radicaux protecteurs à l'une des positions 3 et 20 ou les deux ; (c) on soumet un composé stéroïde de formule (IV)
EMI4.1
où les lignes pointillées indiquent la présence d'une liaison éthylénique,'en position 5(10) ou 5,,6, le radicales position 17 a 1-lune ou l'autre configuration et les configurations aux positions 8, 9, 13 et 14 sont comme défini ci-dessus, a une isomérisation pour déplacer la double liaison en position 4,5; ou bien (d) on soumet un composé stéroide de formule (V) :
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EMI5.2
où llal représente un atome d'halogène qui este de prdférence, un atome de brome ou de chlore en configuration a oaa 3 .l'atome d'hydrtgéne en position 5 et. le radical en position 17 peuvent avoir l'une ou .i,'.atxo coniiguralion et les configurations aux position'';
8e 9, 13 et 1 sont comme défini ci-dessus, %a une déshydroha7 odnaû.o? pour introduire une liaison A5-éthyleni-
EMI5.3
que,-,
EMI5.4
et,,si n.4coosaire, on oxyde un radical hy?:a:ya;hyiêne X en radical carbonyle on fait réagir un radical carbonyle X avec un alcool de cétalisation, on hydrolyse un radi<a,1 X protège, par exemple, un radical carbonyle cetalisé ou on réduit un radical carbonyle X en un radical hydroxyméthylëne et on isoméàseà nouveau, si nécessaires une liaison éthylénique en position 5(10) ou 5,6,-,. une liaison éthylénique en position 4,5 ou une chaîne latérale 17fil-acétyle en une qhaîne laté-
EMI5.5
tale 17a-acétyle.
L'oxydation (a) est; exécutée avantageusement au moyen d'un agent oxydant classique, par exemple l'acide chromique, ou
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par le procédé d'0ppenauer, Si la double liaison dans le cycle A occupe la position 5(la) ou ;'),6, :L'oxydation doit être exécutée
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dans des conditions d'acidité ou d'alcalinité suffisantes pour que l'isomérisation l'amène en position 4,5. Si la double liaison occupe déjà cette position, l'isomérisation n'est pas nécessaire.
Les composés de départ de formule (II) peuvent être obtenus facilement à partir de composés connus par des procédés courants.
Ainsi pour obtenir un composé de départ de formule (il) où Z représente un radical carbonyle,, on peut hydrolyser un composé de formule (VI) :
EMI6.1
où Z représente un radical oxo protégé qui;, en conjonction avec la non-saturation des cycles A et B qu'indiquent les lignes pointillées, est hydrolysable en milieu acide pour former une 3-cétone 4,5-éthylénique ou une 3-cétone 5(10)-éthy- lénique.
Z peut être un radical hydrocarboné aliphatique, substitué ou non,unique ou un radical acyle uni au cycle A par un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre en conjonction avec deux doubles liaisons éthyléniques dont l'une aboutit en position 3 et l'autre en position 5, mais il peut être formé également par deux radicaux hydrocarbonés aliphatiques,substitués ou non (qui peuvent être unis l'un à l'autre), unis au cycle A par un atome d'oxygène ou de soufre en conjonction avec une seule double liaison éthylénique aboutissant en position 5.
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De préfé#ence, io# radical organique Z est un radical totalement hydrocarboné. Z peut être et est de préférence un radical alkoxy (par exe!aple,methoxy ou dtlioxy) ou bien peut être un radical alkoxy substitué (par exemple,méthoxy-méthoxy ou dihydroxypropyloxY)ti Il peut être un radical alkylthio (par exemple ethylthio ou benzylthio) ou un radical acyloxy (par exemple acétoxy) cu un radical amine disubstitue (par exemple N-pyrrolidyle). Il peut être également un radical. alkylène dioxy (par exemple un radical éthylène dioxy) ou un
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radical alkylène dithio ou alkylbnc t'ILioz)xy.
Des exemples de composés de départ de formule (VI)
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sont les 3-ênol éthers, 3-énol acylates, 3-énol thioéthers et 3-ênamînes des 3-cétones correspondantes, ou les cétals, thiocétals ou hômithioaétals des 3-cétone:-. 4,5- ou 5(lO)-éthy- léniques. 1;hydrolyse est exécutée normalement au moyen d'un acide, mais lorsque le radical protégé est un radical ester celui-ci peut être, en outre, hydrolyse au moyen d'une base
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et certaines énamines ) ('tf'!CI1 Ùtr= lîydrolysées en milieu neutre ou alcalin. La non-.si;tvi:;;1;:'.on du cycle lut est telle que Lyhy- drolyse élimine la partie organique du radical Z et en forme un radical oxo avec une double liaison Eventuelle aboutissant en position 3.
En milieu suffisamment acide ou
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alcalin, la liaison <Jtl>,yl.ùniq#i,i aboutissant en position 5 est amenée en position 4. 5 si elle n,'exj.Jl%<3 pas déjà en position 4,,;. Noqwal.eiùeixt, Oh <.i tili#;;, a cette fin des acides forts, comme les acides Kincrux pe.r l'acide chlorhyd:r:1.que ,on des forts.
Un n,ii<1<1 plue faible, tel qu'un acide orGanique (lpantde oxalique) convicnb poiii-..1.$hydrolyso lorsque lLa double liaison occupe déjà la position 4,5, mais en variante une double liaison en position 5 (la) ou 5,6 peut être amenée
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par isomérisation en position 4,5 pendant i oxydation !'.<c indique ci-dessus.
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Par exemple, il convient d'indiquer que l'hydrolyse
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modérée d'un 3-éther 2e5 (10)-dî6thylénique,, par exemple au moyen d'un acide organique faible comjne leacîde'oxalique-aqueux alcoolique à 3QoC, donne une 3-aétonu 5(10)-éthylénique qui sisomérise facilement en 3-cétone 4,5-éthylénique par un traite- ment à l'aide d'un acide plus fort ou à l'aide d'une base et on sait en effet qu'un tel procédé en deux stades est l'équivalent chimique de l'hydrolyse directe en un stade dans des condi- tions acides plus accentuées à l'aide d'un acide fort, qui est habituellement un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, tel que l'acide chlorhydrique aqueux 6N à 80 C.
En outre, une chaîne latérale 17p-acétyle peut être amenée à l'équilibre au moyen d'un acide ou d'une base pour donner un mélange de composé principalement 17a-acétylé avec une certaine quantité de composé 17P-acétylé.
La proposition de protéger un radical oxo ou carbonyle -sous la forme d'un dérivé tel que ceux ci-dessus et de régénérer .ensuite le radical oxo ou carbonyle a déjà été faite (voir
Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day 1963).
Les composés de départ déjà indiqués peuvent être
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préparés à partir de 3-a.oxy-,-éthyl-gona-1,3a5(10.-triéne- 17-ones (voir brevet anglais n 1.010.051) par des procédés classiques. Par exemple, on peut recourir à une 17-éthynylation
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(voir brevet anglais nO 1,o41.277),puis à une conversion du 17a-éthynyl-17fl-ol correspondant par acylation, traitement au moyen de â..3x onoacctarn,de pour former le radical 17a-dibromoacétyle et débromat1on par le zinc et l'acide acétique pour former :Le compose 17a-acétyl-17µ-acétoxy,comie indiqué-'dans leexemr)ie 1.
Un tel composé l7a-acétyl-17-acétoxy peut être soumis à une réduction de Birch,comme dans l'oxemple 1 pour donner le 17p'-(s-hydroxyéthyl)-3-alkoxy-13p-éthyl-gona.-25(l0)-' diène dans le cas d'unedésacétoxylation et d'une réduction
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simultanée en C20) (numération des pregnanes). En variante, la
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dësacétoxylation de l'intermédiaire 17a-acétyi-17>-acétoxy'peut être exécutée avant la réduction de Birch par traitement au moyen
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de calcium dans l'ammoniac liquide,,donnant le 17p-acétyl-l3p- éthy.-,.-acy.oxy.ora-.l3,(1)-tr:
ne intermédia1re,qui peut être soumis à la réduction de Birch pour donner le 17p-(a-hyuroxyéthyJ.)-3--alkaxy.p-étLyT.-ona-,â(10)-d.énr ou qui peut être cétalisé puis soumis à laréduction de Birch pour donner le 17- (acétyl céta,.isé) -3a.koxy-..p-éthyl.-ana-2, 5 (14) -d.àna. En variante aussi, le 17u-éthyllyl-17fi-ol intermédiaire .."!ut être hydraté par le sulfate mercurique en intermédiaire 1'1"céty1- 16,17-éthylénique,qui peut être à son tout' déshydrogéné en .'7pa.cétyl-13p-éthyl-3.-a7.koxy-ona-7.,3a5(1)--tr.ne, et ce der- nier composé peut être alors soumis à la réduction de Birch, comme indiqué ci-dessus.
Suivant un autre procédé de préparation des composés
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de départ, une 17-cétone est éthylée en 17a"éthyl-17j3-ol qui est déshydratée en 17-éthylidine intermédiaire et ce composé , intermédiaire està son tour hydraté '(par exemple par hydrobora-
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tion) pour donner,comme indiqué ci-dessus.leintermèdiaire 17p- (a-hydroxyéthylé). Un tel composé intermédiaire peut être sou- mis à la réduction de Birch et hydrolysé au moyen d'un acide pour donner le composé de départ de formule (II).
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L'hydrolyse comme ci-dessus,dun composé de formule (VI) donne un composé de départ de formule (il), où Z représente un radical carbonyle et X un radical hydroxym6thyléne, Les composés de départ de formule (II) où Z représente un radica-. hydroxyméthylène et X un radical hydroxyméthylene carbonate ou carbonyle protégé,peuvent être obtenus à partir d'une ;3-hydrOxy ou 3-acyloxy-13p-c-tliyl-gona-4,5(lo) ou 5,6-ène- 17-on, formation des chaînes latérales en position 17,,comme décrilci-dessus,puis élimination par hydrolyse du radical
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3-ester protecteur éventuel.
Concernant l'hydrolyse (b) ci-dessus, il convient de noter que le radical Y dans là formule (III) et son hydrolyse , lorsque! s'agit d'un radical carbonyle protégé,font l'objet le la même illustration que le cas d'un radical oxo protège Z dans la formule (VI), Le radical X,lorsqu'il représente un radical carbonyle protégé,et son hydrolyse font l'objet de la même illustration aussi.
En'générale les composés de départ peuvent être pré- . parés par des procédés connus, tels que des procédés généraux décrits ci-dessus.
Les composés de départ de formule (III), où X représente un radical carbonyle protégé,peuvent être obtenus facile- '
EMI10.1
ment à partir des 17-acétyi-gona-1,3,5(10)-triénescorrespon- , . dants, où X représente un radical carbonyle,par formation du
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dérivé recherché,pu1s conversion au niveau du cycle A de la molécule pour obtenir une molécule comportant un radical Y et une non-saturation comme décrit ci-dessus. Par exemple, une
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â-alsoxy.l33-.êthyl.ona--.p35(10)--trine-1.i-ons peut être éthylée en .'rxêthy,-17-a7. qui est déshydraté en 17-éthylidine intermédiaire et ce composé intermédiaire peut être à son tour hydraté (par exemple par hydrbboration) en 17µ-(a-hydrÙyéthyl)g-.alkoxy-,3p.thy1-gona-1.,3,5(lOj.-triène.
Ce dernier composé peut être oxydé encomposé 17p-acétylé dont le radical carbonyle est protégée par exemple par cétalisation, puis soumis à la réduction de Birch et le radical cétal peut être éliminé au cours de l'hydrolyse ultérieure au moyen d'un' acide,suivant l'in- vention.
L'isomérisation (c) peut être exécutée au moyen d'un acide fort, comme un acide minérale tel que l'acide chlorhydrique et dans un solvant approprié, tel qu'un alcanol ou un alcanol aqueux. L'isomérisation peut être exécutée par traitement au moyen
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.='9 r base dans un solvant analogue.
Si les conditions acides j ou alcalines sont suffisamment accentuées, la double liaison du cycle A est isomérisée et, en outre, la chaîne latérale est épimérisée pour donner un mélange dont il est possible d'isoler les isomères 17a et 17P. Ainsi, l'acide chlorhydrique méthanolique à 1% chauffé au reflux pendant 1/2 heure fait apparaître
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environ 16% de l'a-épimére à partir de l'isomère 17pi Un mi- lieu moins acide évite sensiblement cette épimérisation et un milieu encore plus acide est préférable si leèpimérîsation est recherchée.
On traitement analogue de l'isomère 17ù au moyen de :1'hydroxyde de potassium méthanolique à 5%, à 20 C pendant
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, 2. heures conduit à un Mélange contenant environ 75 à 80; de l'épimère 17a, mais le traitement au moyen d'un alcali plus dilué (par exemple 0,1%) pendant un temps plus bref atténue
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lsépimérîsation,
Les composés de départ peuvent être préparés facile- ment par des procédés classiques comme indiqué ci-dessus.
Par
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exemple un 1 ï-(a-aydroxyé thy7.)-3-a.Lkoxy-1:3-éthyona-2 5 (l0i diène ±-préparé par réduction de Birch d'un 17.acétal- ou 17-hy- droxyéthyJ.-3-aZoxy-1.-éthyona-J.,, 5 (10)-trine correspondallt-7; peut être hydrolysé au moyen d'un agent d'hydrolyse acide modéré comme un acide organique faible dans un alcanol inférieur pour
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donner la 17-(a-hydruxyéthyl)-13g-éthyl-gona-5(10)-ène-3-one .correspondante.
Ce dernier composé peut être oxydé par exemple au moyen d'acide chromique ou par le procédé d'Oppenauer ou encore par le procédé à l'anhydride acétique et au diméthyl-
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sulfoxydeen composé 17-acétylé correspondant (le procédé dJOppenauer tend à l'épimérisation de tout composé z en épiméryl%1
La déshydrohalogénation (d) est exécutée avantageusement de manière classique, par exemple en présence d'une base faible ou insoluble (comme une amine tertiaire telle que la pyridine ou la collidine ou un carbonate insoluble , tel qu'un
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carbonate de métal alcalin ou le carbonate de lithium)
ou d'un sel basique comme le mésitoate de triméthylbenzylammonium ou ' encore en présence d'un accepteur d'ions halogénure comme un halogénure de lithium, de béryllium, de magnésium, de bore
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ou d'aluminium (Holysz, J.Amer. Chem.Soc., 75, 4432 (1953)].
La déshydrobromation peut être'exécutée aussi par réaction avec un agent de blocage du radical carbonyle comme une hydra-
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sine substituée,(par exemple le semicarbazide ou la 2,-dinitro" phénylhydrazine),puis élimination hydrolytique du radical de blocage Voir aussi Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day, 1963, chapitre 4. Les conditions d'alcalinité doivent être suffisamment modérées pour empêcher le réarrangement du cycle A par la réaction de Favorsky.
Pour la préparation du
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compose*17a-acétylé on soumet avantageusement le composé 1'7p-ac6tyié que donne le procédé de l'invention à une épimérisa- tion en milieu fortement acide ou alcalin, par exemple comme précisé dans l'exemple 14.
Les composés de départ peuvent être obtenus facile-
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ment par hydrogénation catalytique d'une 3-êthyl-gona-.-êne-3 one en ?3p-éthyl-gonane-3-one. Le radical oxo peut être alors protégé sous forme de dérivé (voir Djerassi, Steroid Reactions,. Holden-Day 1963) par exemple sous la forme de cétal, d1hémith1o- ' cétal, de thiocétal ou par réduction en un radical'3-hydroxy qui peut être transformé en radical 3-acyloxy. On radical 17-oxa s'il n'est pas déjà présent est introduit alors et une chaîne
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latérale 17-(a-hyrroxyéthyl.e) est formée par des procédés classiques décrits ci-dessus pour donner unel7-(a-hydroxyéthyl)- :e33-f;hyc;onane.-3.one.
En variante, un dernier composé peut être préparé à partir de la 13-éthyl-17a-éthynyl.-.7-hydroxona-.1-ne-,3-ane (Vly-3707eo 18-méthyl-noréthistérone, norgestrel ) comme indiqué dans l'exemple 13.
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La 17-([alpha]-hydroxy)-13ss-éthyl-gonane-3-one est, alors halogénée par des procédés classiques (voir Djerassi loc.cit. chapitre 4) pour donner le composé de départ recherché, de pré- férence au moyen d'un perbromure d'ammonium quaternaire ou d'aminé tertiaire comme le trihalogénure de phényltriméthyl- ammonium (perhalog6nure) de Marque! et collaborateurs, Bull.
Soc, Chim. France, 1961, page 1832 et 1962, page 90, ou comme de perbromure de bromhydrate de pyridinium. Dans le cas de ces derniers procédés, une cétone protégée et, en particulier, un cétal, un acétate d'énol ou un énol éther peuvent êtrehalogé- nésde façon analogue.
Dans les formules de structure (I) à (VI), un trait continu unissant un atome ou un radical au noyau tétracyclique n'a pas de signification configurationnelle et sert uniquement . à Indiquer la position du noyau à laquelle l'atome ou radical est uni. Ainsi, dans ces formules, les composés 13ss et 13a ne sont pas discernés du fait qu'à moins que le produit ait été obtenu par une synthèse comportant un stade de dédoublement et soit, par exemple, suivant la terminologie de la convention
Horeau-Reichstein approuvée par Fieser et Fieser, Steroids, (1959) page 336, l'énantiomère d résolu de configuration 8ss, 9[alpha] 13ss, 14[alpha], cette forme d et son antipode l'énantiomère 1 à configuration 8a, 9P,
13[alpha], 14ss existent en mélange équimoléculaire ou racémique, l'un des énantiomères étant (+) ou dextrogyre et l'autre (-) ou lévogyre. Dans les exemples ci-dessous, ces structu- .res sont qualifiées de composés (#)-13ss suivant la convention précitée.
La position 17 est également un centre d'asymétrie et jour des raisons de commodité et de brièveté dans les pas- sagus ci-dessus concernant la préparation de ces composés, les cor igurations en cette position ont été appelées 17a ou 17ss.
Dans ce cas, on précise avec référence à l'énantiomère d qui est .
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la forme "naturelle" à configuration 9a, 8ss, 14a, 13ss sans référence à l'état de résolution du composé en question et de manière équivalente un radical 17ss est cis par rapport au ra- dical en position 13 et un radical 17a est trans par rapport à ce radical.
De préférence, le composé de départ utilisé dans le procédé de l'invention est l'énantiomère d dédoublé.L'invention a en particulier pour objet les énantiomères d portant un ra- dical, 13ss-alkyle en présence ou non de leurs énantiomères 1 et elle a aussi pour objet les éomposés d dédoublés et les formes dl en mélange avec les formes 1 correspondantes et spécia- lement les mélanges racémiques., L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant une 13-éthyl-17-acétyl-gona-4-ène- 3-one de formule 1 comme indiqué ci-dessus ainsi qu'un véhicule pharmacologiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques suivantes de l'invention peuvent être présentées sous forme liquide ou solide, par exemple en capsules, comprimés, suppositoires, poudres, granules dispersalbes, cachets, etc., par combinaison des composés actifs avec des véhicules appropriés. De tels véhicules sont le carbonate ou le stéarate de magnésium, le talc, le sucre, le lactose,, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthyl'- cellulose sodique, la cire à bas point de fusion et le beurre de cacao.On peut utiliser aussi des agents diluants, aromati- sants., solubilisants, lubrifiants, liants, de mise en suspension ou de désagrégation des comprimés.
Les poudres et comprimés contiennent,, de préférence, 5 ou 10 à 99% de constituant actif.
Le stéroide actif peut être mis en composition avec un agent d'encapsulement en présence ou non d'autres véhicules.
Les compositions liquides, telles que les solutions, YD.CD. FB-3.
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suspension ou 11$ions conviennent aussi.Ces compositions comprennent des dispersions dans un véhicule liquide pharma- ceutiquement acceptable, comme l'huile d'arachide ou de l'eau
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stérile contenant,, de préférenoe, un agent tenslo-actif non ionique, par exemple de la classe des esters diacides'gras de composés polyhydroxylés" comme le sorbitan (comme les esters diaci- des gras de polyoxyéthylène, tels que le Sween 80), de l'amidon aqueux dans une solution de carboxyméthylcellulose sodique, du propylène glycol aqueux ou du polyéthylène glycol.
Ainsi, on peut utiliser pour l'administration parentérale une solution d'eau et de propylène glycol contenant des gommes ou
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résines naturelles ou synthétiques de la méthylcellulose et ' d'autres agents de mise en suspension connus.
La composition peut se présenter en dose unitaire comprenant, par exemple, 0,1 à 20 mg de stérolde actif,suivant l'effet thérapeutique recherché. Les doses unitaires peuvent
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être présentées en compositiorsconditionnéej par exemple sous la forme de sachets de poudre, de fioles ou d'ampoules ou sous la forme de capsulescachets ou comprimés groupés en nombre quelconque. Les compositions pharmaceutiques peuvent être constituées aussi uniquement par le stéroide actif lorsque celui-ci est présenté en dose unitaire .
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,â.ÏPL1J l.
(+)-1é -acétoxy-17a-éthynyl-l3.éthyl-3-méthoxy-gona.., 3, (10) .. i On agite du ()-13#-lthyl-17a-éthynyl-17p-hydroxy-3- méthoxy.gona-â.a:"1).triéne (1,lg) avec de l'acide 1-toluéne sulfonique (0,3 g) et de l'anhydride acétique (10 ml) jusqu'à formation d'une solution homogène qu'on laisse alors reposer
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à la t!'J1pératul'e ambiante pendant 12 heures. On décompose le mélange de réaction par agitation avec de l'eau contenant un peu de yridine et on le soumet à l'extraction au moyen d'éther.
On lave la solution éthérée avec de l'eau, de l'hydroxyde de so-
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dim aqueux 2N de l'eau, de l'aaide chlorhydrique dilué'et de la saumure, puis on la sèche (MgSO4). On évapore le solvant et. on dissout le résidu cristallin dans du benzène, puis on filtre la solution sur une petite colonne d'alumine. On re-
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m:isf,,;,l:1.:t$e le produit dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle pour obtenir le composé recherché 0,98 g , P.F. 3 7-182 C..
Absorption dans L'infrarouge à 3,02 et 5,75 microns..
()-aoétoxy-17a-dibromoacétyl-13À-éthyl-3-méthoxy-gona-1,3,5(10)tr3.ne, On dissout du ()-17¯at;êtoxy-17a-.thynyl-13i-éthyl-3- . mthoxy-gaxa-.,,5(1C)-tribne (0,6 g) dans du t-butanol (25 ml) et de L'eau (0,4 ml) et on y ajoute du N-bromoacétamide (0,55 g)., On laisse le mélange de réaction reposer pendant 15 heures . puis on y ajoute de l'eau (10 ml) et on refroidit le mélange à 0 C après quoi on le laisse reposer pendant 3 heures,.
On recueille par filtration le produit précipité qu'on lave avec du méthanol aqueux et qu'on sèche pour obtenir le composé recherché, 0,72 g, P. F. 85-92 C.
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acétox -17a-acét 1.1 -th 1-. -mêtho - ona... 10 -trién.e.
On chauffe du ()-1,7-actaxy.-l'a-dibromoaaéty,-7.3tYry.-3-mthoaty-gona-.,3,5(.0)-tr.ns (07 g) dans un mélange d'acide acétique (27 ml), d'eau (2,7 ml) et d'acétate de sodium (0,7 g) avec de la poudre de zinc (0,99 g) pendant 15 minutes sous agitation à 100 C. On filtre le mélange et on précipite le produit à partir du filtrat par addition d'eau. on filtre le mélange et on sèche le résidu qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle-méthanol pour obtenir le composé re-
EMI16.4
cherché C,25 g, P.F. 144-148oc- Absorption dans l'infrarouge 5e8 et 5,9 microns.
,"-aç ty- th kona- -ne- -onem 1g-homa-1 -nor ro es térone).
On ajoute ()- acétoxy-17a-acétyl-13p.-thyl-3-lnthoxygona-1,3,,5(10)-triène (0,24 g) dans le dioxanne(5 ml) à une solution agitée de lithium (0,15 g) dans de l'ammoniac liquide
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(100 ml). Après 30 minutes, on ajoute du méthanol (8 ml) puis du lithium (0,5 g) en petits fragments).
Par addition d'eau et extraction au moyen d'éther, on obtient une gomme (0,218 g) q,u'on chauffe au reflux pendant 15 minutes avec de 7.'acide chlorhydrique 4N (5 ml) dans du Méthanol (8 ml). Par addition d'eau et extraction au moyen d'éther, on obtient une gomme (0,182 g) qu'on dissout dans de l'acétone (30 ml) contenant du sulfate de magnésium anhydre (0,5 g) et on ajoute au mélange
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de l'acide ohrotaique 8N, goutte à goutte sous agitation, jusqu'à ce que la solution ait une couleur orange jaunâtre
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-permanente, On ajoute un excès d'isopropano1 au mélange et on évapore la solution presque a siccité.
Par addition d'eau et extraction au moyen d'éther on obtient une gomme qui cristal- lise.difficilement.. Par filtration sur de l'alumine,en présence de benzène et d'éther et recristallisation du produit dans.
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l'acétate d'éthyle, on obtient la ()-17#lacétyl-13fi-éthylgona-4-ène-3-one, 0,072 g, f+'. 138 - lla.2 C Absorption dans l'infrarouge gaz et 6 microns, !:X&\1PLE 2.--:
(.) -i 3(3-é thy.--.-: thyl.dine-m thoxy--;ona- l, 3, 5 (l0).--tri àne. on chauffe une solution de (+)-13p-éthyl-17a±éthyl-3wéhlioxy-gona-1,3,5(la)-triène-17#-ol (10 g) dans de la pyridine (50 ml) et de l'oxychlarure de phosphore (20 ml) au reflux pendant 2 heures puis on verse le mélange de réaction refroidi prudemment sur de la glace. On soumet le mélange à l'extraction au moyen d'éther et on le lave avec de l'acide chlorhydrique à
10%, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure puis on le sèche. On évapore la solution éthérée et on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le composé
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recherché (6,5 g)e P.F. .077.pG.
Analyse: trouvé: C, $5e4li He 9, .'T, calculé pour CE300' C, 85ell; i, 9,74%.
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(-} -. 3 é thyl...7s w (. , hydxoxy thy.) .,.-r thoxyona-l, 3, i7.0 ) - tr.n n On fait fait passer un courant de diborane (formé
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par addition graduelle de borohydrure de sodium (14 g) dans
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.L-"6the2 diméthylique de diéthylëne glycol (,00 ml) à de le6th6- mbe de trifluorure de bore (105 ml) dans l'éther diméthylique de diéthylëne glycol (350 ml)) pendant 90 minutes dans une solution de ()-13t-.éthy.--.'wéthy.,dène3mdthox.ywgons,-1,,5(.tj. triëne (6,5 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (300 ml). On
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laisse le mélange reposer pendant 16 heures puis on le décompose
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prudemment par addition deeau.
On ajoute au mélange de 1$hydroxyde de sodium (15 g) dans de l'eau (120 ml) et du peroxyde d'hyàroà ne à 30% (120ml)' après quoi on chauffe le mélange formé pendant 1 heaqe au reflux en 1'agitant, on soumet la solution refroidie à une r<o,ioxz au Moyen d'éther et on lave la solution éthérée ufllec do la saumure, puis on la sèche et on 1 vpoxo, après quoi on recristallise le résidu dans 2'acctonitri.e pour obtenir le composé recherché (2e55 g); f6' ,."-12OC. Une nouvelle purification donne un échantillon fondant à 12$-127 C.
Analyses trouvé ce 802.; He 966 calculé pour CFi3G2 C, 0,,,G,, x, 9>83%.
(-j .3p rhy,.'!¯(. hydroxythyJ.) 3-mthoxy-ona-2,5 (lo) . di (DUIle.
On ajoute une solution de ()-13fl-éhhyl-17µ-(1 ± - hydroxx thy.} .- -m thoxy-gona-1, , a (.0) -trï éne (3.,o g) dans du tétrahydao'uxamtxe (100 ml) à de 1'amaoniaa liquide distillé (500 ml)et on y ajoute du lithium (3eO g) en petits fragments.
On agite le mélange pendant 1 heure puis on y ajoute de 1>étiia;ol z,10 ml) en 15 minutes. Au moment où la coloration bleue s'est dissipée, on évapore la majeure ' partie de leammo- nîac et on ajoute de l'eau puis on acidifie le mélange jusque pili 6 au moyen d'acide acétique. On soumet le mélange à leex-'* traction au moyen d3éther et on lave la solution éthérée avec
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du carbonate de sodium aqueux et de l'eau puis on la sèche. On , évapore la solution éthérée et on recristallise le résidu dans de l'éthanol pour obtenir le composé recherché (1,84 g), P.F. 153-
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159 0, absorption dans l'infrarouge à 21851 5,9 et 6,0 microns.
(*)-.3-éthyl-.7-(. -hydroxyéthy1) -gona-4-ène-3-one.
On .agite à 25 C pendant 1 heure un mélange de (t)... l3p-ëthyl-17p-(l hYdroxYéthYl)--méthoxy...gona-2J;(lO)...diène (1,8 g), d'acide chlorhydrique ION (3 ml), d'eau (2 ml) et de méthanol (45 ml). On recueille par filtration le précipité qu'on sèche pour obtenir le composé recherché (Oe75 g), P.F. 170-
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175 CI pic d'absorption dans l'ultraviolet à 2h. m/u ( 1/./.00) et pics d'absorption dans l'infrarouge à 2,95, 5,0 et 6,2 m/u.
A partir de la liqueur mare on obtient un supplément de com-
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posé (0,22 g), P.F. 16 .?3 C.
()-13-éthyl-17 acéty.-gona-.-ne-3-one.
En 5 minutes on ajoute à Q C,de l'acide chromique 8N (,3 ml) à une solution de ()-13p-éthyl-17p-(1 ± -hydroxy- êthy3.)¯gona-.-éno-3¯ane (0,72 g) dans l'acétone (40 ml). On agite le mélange à 0 C pendant 5 minutes puis on y ajoute un
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excès d)isopropanol et du sulfate de magnésium après' quoi on 1 filtre le mélange. On ajoute du benzène au iiltrat. qu 'on lave avec du bicarbonate de sodium aqueux, avec de l'eau, puis qu'on sèche et qu'on évapore. On recristallise le résidu dans un mélange acétono-hexane pour obtenir le composé recherché
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(0,,; 5 g) , P.F- l'1-11t4 C; pics d)absorption dans l'infrarouge 5,9, 6,0 et 6,2 microns, le maximum d'absorption dans l'ultra- ,
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violet à 241 m/u ( = 16.500).
.EXFIPLF 3. - () -.7-acé ty.-13 R- thyl-3-mé thoxy-gona ., 3, 5 (1C1 ) ¯ tri ne.
On ajoute une solution de () .,7 actoxy-17-ac ty.- 13-éthy.-3-,méthoxy-goua-.,3,5(.C) tr.ne (5,0 g) dans le dioxan-
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ne (50 ml) à une solution de calcium (2,5 C) dans l"ammon1ac liquide (850 ml) et on agite le mélange pendant encore 30 minutes. On ajoute au mélange du chlorure d'ammonium (12,5 g), on en évapore l'ammoniac et on ajoute de l'eau après quoi on recueille par filtration le précipité qu'on sèche et quon re- cristallise dans l'acétate d'éthylo pour obtenir le composé re-
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cherché bzz g), P.ï'. l.g-121C pics dabsorption dans l'infrarouge si 5,78, 6,.5 et 6,66 microns.
( ) -,7a-a.cétyl-l3p-éthy.-3-mé thoxy-.gona-.,3 5 (14) -triéne, On agite du ()-.73-acétyl-7.3-ethyZ-3-.méthaxy-gana ,.3, i{.câ)-trâ.ne (o,15 g) dans du Hé thanol (20 ml) avec de l'hydroxyde de potassium (1,34 g) à 25pC ,uendant 24 heures en- atmosphère d'azote. On dilue le mélange avec de l'éther puis on le lave à l'eau et à la saumure et on le sèche. Par évaporation du solvant on obtient une gomme constituée par le pro- . duit recherché contaminé par 25% de composé de départ (comme,
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.'3.ndïquent.espectre de résonance magnétique des protons et analyse par chromatographie gaz-liquide), (M) --.7a-acéty.-13-éthyl.-gona-!-êne-3-one.
Par réduction du {*)-.7a-acétyl-13-éthyl.-3-méthoxy.- gona-13'S(10)-tri.êne (mélange à 7.équ,libre décrit dars-1-lexèmple ci-dessus 2,0 g) au moyen de lithium et d'éthanal dans l'ammoniac liquide puis par hydrolyse acide et oxydation à .
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l'aide d'acide chromique comme décrit pour le (+)-13p-éthyl-- 17p-(l -hydroxyéthyl)-3-méthoxy-gona-1,3,5(10)-triéne, on obtient le composé recherché (0,8 g) P.J.i'. 92-95 C contenant, environ 20% de l'isomère 17ss -absorption de résonance magnétique nucléaire 2,15 (protons de 17a-acétyle) et 2,25 (protons.
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de 173-acétyle, la première étant prépondérante¯7.
Calculé pour C21H;00Z' C 80,21; fi, 9$62:$, trouvé C, 80,09% S.6 i 9 P a.%Q .
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CT1LE ..,.....¯"-.
(*)-13-.éthyl.-.7 aaétyl--méthoxy-gona-1,s5(1Q)-tr,éne et () éthyl--17-acéty.-.gona. ,..àne-3-one.
On ajoute de lpaeïde chromique 8N (1,5 ml) à du (+)"13p- éthyl-173-(1 S' -hydroxyéthyl) -3-méthoxy-gona-l,:3,5 (10) -triène (1,0 g) dans l'acétone (50 ml) et on laisse le mélange reposer à 25 C pendant 30 minutes. On décompose l'excès de réactif par addition de 2-propanol et on filtre le Mélange sur de la "Celite". On évapore le filtrat et on recristallise la gomme obtenue dans de l'éthanol à 95% pour obtenir le premier com- posé recherché (0,6 g), P.F. 118-1200C, Une nouvelle purifica- , tion donne un échantillon ayant un P.F. de 119-121 C; pic
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d'absorption dans ,'infrarauge à 5,,89 microns. Analyse: .trouvé C, 80,99; H,8,96%,. calculé pour C22X3002, C, SOP93; H, 9,26%.
On peut soumettre ce composé à la réduction de Birch, à l'hydrolyse au moyen d 'acide chlorhydrique méthanolique et à l'oxydation par l'acide chromique dans l'acétone comme dans l'exemple 2 pour obtenir le même composé à savoir la (#)-13ss-
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éthyl 17-acêtyl.-gana-.-ène-3-ane.
EXEMPLE 5 . - () -17-acétyl-13p-éthyl-3--mê thoxygona-l., 3, (10) -triène, éthylène cétal On chauffe du ()--17-acêty.-13-éthyl-3-méthoxy-gona 1,3,5(1,0)..triéne -voir exemple 3 je (0,7 g) dans du toluène (25 ml) et de l'éthylène glycol (7 ml) au reflux avec de l'acide p-toluène suifonique (0,05 g) pendant 18 heures en éliminant l'eau de façon continue. On ajoute de l'éther à la 'solution refroidie qu'on lave alors avec de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et de la saumure puis qu'on sèche.
On chasse le solvant pour obtenir le composé recherché'(mélange des isomères 17 et 17a) sous la forme d'une gomme n'accusant
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pas d'absorption dueà des radicaux carbonyle dans l'infrarouge.
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( ) --.f-aoé tyl- .3 a-é thyl-goza-!-ène3-one,
On ajoute l'éthylène cétal ci-dessus (0,3 g) dans le dioxanne (5 ml) à une solution agitée de lithium (0,15 g)
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dans l'aimnoniac liquide (100 ml) . Après 30 minutes, on ajoute.. du mthano, (8 mil) puis du lithium (0,5 g) par petits fragments.
Par addition d'eau et extraction au moyen d'éther, on obtient ., le () -.'-acéty..-l,R-éthyZ-3--méthoxy-gona-2 5 (14) -diène éthylène cétal, sous la forme d'une gomme (0,2 g). On agite celle-ci à 20 C pendant 1 heure avec de l'acide chlorhydrique ' ION (1 ml) dans du méthanol (20 ml) et de l'eau (1 ml) . Par addition d'eau et extraction avec l'éther, on obtient une gomme (0,17 g) qu'on chromatographie sur alumine et qu'on recristallise dans 1'acétate d'éthyle pour obtenir le composé,.
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recherché (OeO5 g), l'.". 137-1410C. Absorption dans l'infrarouge à 5,9 et 6 microns.
EXEMPLE 6. -
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(f) -l'7p-(1 ( -hydrotyéthyl)-13P-êthy..-gona-5(.)êne-3-one.
On agite le ()-17fi-(1 ) -hydroxyéthyl)-3-mf.thoxy-13- éthy.-gnna-2t5(.0)-diêne (voir exemple 2) (0,5 g) dans du mé- thanol (40 mil) contenant de l'eau (9 1nll' et de l'acide oxalî- que dihydraté (0,66 g) jusqu'à dissolution du solide puis on lais"; se reposer la solution à température ambiante pendant 1 heure.
On isole le produit par extraction à l'éther et par recristallisation dans le inéthanol., on obtient le composé recherché, P.F. 150-159 C (0,2 g), absorption dans l'infrarouge 5,85 microns.
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,(-) -.7-(. -hydroxyê thyl) -3, 3-dim:thoxy-13i-éthyl-gona-5 (lb) - ene.
On agite à la température ambiante pendant 1 heure,
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une solution de la ()-17#-(1± -hydroxyéthyl) -13i-êthyl-gona- .
' $(l0)-ene-3-one ci-dessus (4,7 g) dans du méthanol (350 ml) contenant de l'acide oxalique dihydraté (0,235 g). Par dilution
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â=a moyen, 'le benzène !..Q.'ie.ge avec du bicarbonate de sodium aqueux satura avec de l'eau et évaporation sous vide, on obtient un solide. Par recristallisation dans du méthanol' con- tenant 1 goutte de pysridine, on obtient le composé recherché
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3'lC p 9çi', 170-1-'lô C, absorption dans l'infrarouge à 2,91; 906 et 9654 microns, pas d'absorption dans l'ultraviolet.
(-) 71 ?-ac: tyl-3, 3-dimÊ t'ho:y.13 S-é: thyl-ona-5 (10) -ne.
On chauffe au reflux pendant 3 heures en atmosphère d',ote9 le (,)7-(. hy<iroxyéthyl)-3,3-àiméthoxy-13fl- éthyl-gona=5(10)ène (09 g),de 191sopropylat,e d'aluminium (0,36 g), du toluène (26 ml) et du cyclohexane (8 ml). On isole le produit par addition d'eau, extraction au moyen d'éther et évaporation à siccité pour obtenir sous forme d'un solide le composé recherché en mélange avec l'isomère 17[alpha]-acétylé, absorption dans l'infrarouge à 5,90 microns.
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(!)17a- et .7swacv c.yl -.33-thyl-gona-.-êne-3-one.
On chauffe du (f)-17-acétyl-3,3-àiméthoxy-13fl-ôthylona-5 (10; 2no (0 5. g), préparé comme ci-dessus,'au reflux pendant 15 minutes avec de l'acide chlorhydrique 4N (10 ml) dans du méthanol (16 ml).On isole le produitpar addition d'eau, extraction à l'éther et chromatographie sur une colonne courte d'alumine puis recristallisation dans l'acétone-hexane pour ob-
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tenir la (;);.actr.-3.thy,-ona-,-ène.3-one (0,3 -)0 7'fls" iL38-1./.5? Cp absorption dans l'infrarouge à 5,9 et 6 microns.
On yearistallise p1.usiêU!'B fois le résidu de la liqueur mure dans un mélange cétonehexane0pour obtenir l'isomère 1 c:o, :0 ge PoP. 97-100oc, absorption dans l'infrarouge à '37, 5e96 et 16 microns,, absorption dans 1 ultraviolet à 20 m/ti ( 8 = 16,300). EXEMPLE . -
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()-1'¯j-(1-) hydroc4éthyl)-13p-thyl-ona.-.--2ne-3-.one.
On chauffe au reflux pendant 3,5heures de la (#)-17ss-
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(1 -hydroxythy.)--13(3-thyl-on.a-,-n e-3one (0,2 g), du a2-diznéthoxypropane (2,o zn.l.), du N,N-d.mthylformamide (2.,0 ml) àuméàlanoi (01 ml) et de l'acide ].-toluène sulfo- nique (6 mg). On refroidit la solution et on y ajoute un excès ;le bicarbonate de sodium, puis on verse le mélange dans de .l'eau glacée.
On isole le produit par extraction au moyen de benzène et recristallisation dans du méthanol contenant une trace de pyridine pour obtenir sous forme d'un solide cristallin le
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(-)-7.7p-(l,- hydroxyéthyl)--3-méthoxy-133-éthyl-gona-3s5-diène " On soumet le composé à l'oxydation d'Oppenauer par le procédé de l'exemple 6 pour obtenir après recristallisation dans le .
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méthanol contenant une trace de pyridine le (t)-17-acétyZ-3-¯ . rnethoxY-.3-étlyl-gona-3,5-diène (0,03 g), P.T '. 112-12100e absorption dans .infrarouge, à 5,g6, 6,07, 6,16 et 8,54 raierons, 'absorption dans L'ultraviolet à 236 mou, (é::
16.600) et à 250 m/u ( 16.500), On agite le composé à 20<'C pendant 1 heure avec de l'acide chlorhydrique normal (1 ml) dans du méthanol (20 ml) et de l'eau (1 ml). Par addition d'eau et extraction au moyen d'éther, puis chromatographie sur alumine et recristallisation du produit dans l'acétate d'éthyle, on obtient la
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()-.7ractyl.-13-éthyona.-/-éne3-one (OEOOI g), P.F. 131- 141oC,' absorption dans 1'infrarougé à 5,9 et 6 microns.' EXEMPLE 8. -
Comme dans l'exemple 7 on ajoute 4 gouttes de pyrroli-.
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dine à de la (-)-.7(-(.- hydroxyéthyl) ' -13-6thyl-gona-/-ène- 3-one (0,3 g) dans la quantité minimum de méthanol chaufféeau reflux.
Par refroidissement à la température ambiante, recristal- lisation du produit et oxydation par le procédé d'Oppenauer,
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on obtient le (+)-17fl-acétyl-3-(1-pyrrolidinyl)-13p-éthyÉona- ;,5.di xic, P.1t'. 170-178 C, absorption dans t'infrarouge à 5,89, 6,14 et 6,25 microns.
On hydrolyse le composé par chauf- fage au reflux dans du méthanol et de l'eau (1,5 ml) contenant -
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de leae4ede acétique (1 ml) et de l'acétate de sodium (1,5 g) pen...
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dant 4 heures, puis on verse le mélange dans de l' eau et on Bou- i ment l'ensemble à une extraction au moyen d'éther, âpres quoi on
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recristallise le produit dans l'acétone-hexane pour obtenir le
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même produit finale à savoir J-a (t)-17P-acétyl-13p-dthyl- gona-4.'-'&ne-3-one P.F. 138-142 C* 91 L îil l-i? LLI On agita a 20,10 pendant 24 heures du (i)-17P-(l" 1; ydruXyé thylL) -3.,3-.diB:ethoxy-l3p-éthyl-gona-5 (10 ) - ène (1 g) (exemple 6) ? du disethylsuifoxyde redis tille anhydre (10 ml) nt de leanliydrîde aGëtique (5 ml).
On verse le mélange dans une solution de carbonate de potassium,puis on ,1'extrait au moyen 4?>S%liezi et on le :?ror13tall:lse dans du contenant un .asu de pyrino p#u::< obtenir le ()-17p'-acetyl-33-diméthoxy-' 3(Rmw,ga;!-fo,a(C) re Cn,txa.te ce compose par de I$acïde .h=5: t comme dans l'exemple 6, pour obtenir () ' ,c'=,-sâ;..=.thyona-4-ne-3-one (2eD g). t,.4sk"L.' .i G .)-?,7p:-(1-Q hydr a:y thy ) 13-étYiy.-gana-5 (.a) ^ne3-one, =#----.,i,---..m,---.- , , , On !,;tgîte du (z)-17pà(1-hydPoXyéthyl) -3-méthoXy-13p-étliyl-/ aab,5(.tJ)-d,no (somuie dans 1,$exemple'2) (0.,5 g) dans du rdNti.n1 (,0 al) contenant de !-eau (9 ml) et de l'acide oxa- lique dihfiùraté j0,66 ;
) jusque dissolution du solide, puis on conserve la solution à,température ambiante pendant 1 heure.
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On isole.le produit par extraction au moyen d'éther et recristal-
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lisation dans le ...éthanol pour obtenir le composé recherché, Paf. 150-l59 C (0,2 g), absorption dans 1-linfrarouge 5,85 microns, ()-17p-acc"tYl-13P-éthyl-go,ia-5(10)-ène-3-one, On agite à 20 C pendant 2I heures de la ()-17P-(l- hydroxyéthyl ) -lJ fi-é thyl -gona-5 (la ) -ène -3 -one (0,5 g) du dim±- thylsulfoxyde redistillé anhydre (5 ml) et de 1'anhydride acé-
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tique.(2,5 ml). On verse le mélange dans une solution de carbonate
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de potassipuiepuis on le soumet à.
Infraction au moyen d'éther et on le cristallise dans le méthanol contenant un peu de pyridine pour obtenir le compose recherché brut, absorption dans l'in- frarouge à 5,85 microns.
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(j:) -'17p-acétyl-l3-.éthyl-gona--ène-'3-one.
On agite pendant 1 heure à 20OCy de la (t)-179-acétyl*- 13p-ethyl-gona-5(l0)-ëne-3-one (01 g) avec de l'acide chlor- hydrique ION (1 ml) dans du méthanol (20 ml) et de l'eau (1 ml). Par addition d'eau et extraction au moyen d'éther,puis cristal- lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle-éther, on obtient
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le composé recherche (0,06 g), P.P. 137-141 C, absorption dans 1>inirarouge à 59 et 6 microns.
EXbC'BLù lle On dissout de la ()-1?µ-aoétyl .3-éth-o-5(a.a), ène3-one (o,2 g) dans de l'éthanol (la ml) et on ajoute la solution à une solution de sodium (15 mg) dans ,' é thano, (4 MI)-- On conserve le mélange à 20 C pendant 30 minutes en atmosphère d'azote. On isole le produit par acidification., extraction à l'éther, chromatographie sur alumine et cristallisation dans un
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mélange acétate d'éthyle-éther pour obtenir la (a)¯ll(3-acéty7l- .
.,3-^é thy.-gona-! érie---on8 (U, (?5 g) a e F, .,-1l,, C. g,XEFQ±¯±,,±2,r,, On conserve de la (t)-17p-acêtyl -i3-éthy..-gona-5 (10) ene-3-one (0,5 g) dans 100 ml d'hydroxyde de potassium mèthanoli-' que à 5% pendant 24 heures à 20 C en atmosphère d'azote. Après acidification et extraction au moyen de benzène, on fait passer le produit sur une courte colonne d'alumine basique et on l'élue au moyen de benzène. On évapore les fractions et on recristallise le résidu deux fois dans un mélange acétone-hexane pour
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obtenir la (*)-7.7-acétyl-.3S.éthyl-gona-.-éne-3-one (0,06 g)e P.F. 138-142 C.
On évapore les liqueurs mères combinées et on recristallise le résidu deux fois dans un mélange acétone-hexane
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pour obtenir la ( sj-,a.cty1--1.3-thy1-ona-.,ène3-.ane (0,09 g), 'P.F. 97-IOOOC, absorption dans l'infrarouge à 5,87,,5,96 et 6,16 microns, absorption,dans l'ultraviolet 240 m/u (8 = 16.300).
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',7CF'.wLF i, () â.3 ,17a-ù. thyl-17-hydroxy-5 .gonane.- -.one .
On hydrogène de la ()-13P-éthyl-17p-éthynyl-17hydroxy-pna-4-ëne-3-one (le5 g) dans l'éthanol (50 ml) en présence de palladium à 10% sur charbon (0,9 g) jusque fin
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.de l'absorption d:hydrogène. Après séparation du catalyseur par filtration et du solvant par évaporation, on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d hexane pour obtenir le com-
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posé rechercher &Fq .9 â,gaC9 (j),3p. ,17a-iéthyl-17iE-hydroxy-5p-gonane-3-one,, éthylène cétal.
Im"''IIIII1a'''''''Ii''''''It'''ïV 1 TI""'''.
On chauffe le composé précédent (0,7 g) dans du toluène (25 ml) et de l'éthylène glycol (7 ml) au reflux avec
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de l'acide .a-toluène sulfonique (0,05 g) pendant 2 heures en -limîna-at Iceau de façon continue. Par extraction au moyen dpéthore on obtient le composé recherche. On peut préparer ce compose aussi par hydrogénation cata:Lyt.quepeoznrm ci-dessus , de ia, (:t) ...J.'7-hYdroxy",,13f3...6thy.l-gona.-'-ène"')-one donnant la ,.h da. oacy-.3-daY.-5 oa'zana.on, puis cta1sationtPomme ci-dessus pour former le 3-,éthylène cétal, ensuite .. oxydation par le trioxyde de chrome dans 1)acétone pour former la 1'7-cétone
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et enfin éthylation au Moyen d é thy3.-.ithium.
(t) ...17-(1 5 -aydx ca µyrthyl)-,3-thy.. 5-onane-3.one, éthylène cétal. ----"""''"' 'I!I
On chauffer composé précédent (1 g) dans de la pyridine (5 Ni) et de l'oxychlorure de phosphore (2 ml) pendant 2 heures au reflux et on verse sur de la glace le.mé- lange de réaction refroidi. Par extraction au moyen d'éther,
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on obtient le dérivé (-)-:17.-thy,idinique qu'on traite au moyen de diborane pur dans le tétrahydrofuranne anhydre (30 ml). On
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laisse reposer le mélange pendant 14 heures,puis on le décompose prudemment par addition d'eau.
On ajoute de l'hydroxyde de sodium (1,5 g) dans de 1>eàu (120 ml) et du peroxyde d'hydrogène à 30% (12 ml) au mélange qu'on chauffe au reflux pendant 1 heure en 1)agitant, On soumet la solution refroidie à une extraction au moyen d'éther et on recristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir le composé recherché.
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(a )-,rl-(1- hydroxyéthyl) -4-bromo-13fi -éthyl-gonane-3-one fit son 3.3-thyl ne cétal,-
On conserve à 20 C pendant 16 heures le composé précèdent (0,5 g) en présence de tri bromure de phényltrimé-
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thylamL10nium (Marque! et collaborateurs, Bu.1 Soe Ghim nrancea .
,132 et 1962, 90) (0, g) dans du tétrahydrofuranne (10 ml).
On isole le produiten versant le mélange de réaction dans une . solution de bicarbonate de sodium et en le soumettant à une ex- traction au moyen d'éther pour obtenir l'éthylène cétal recher- ché dont on isole la cétone par traitement à 20 C pendant 5 heu- res dans l'acétone (15 ml) au moyen d'eau (0,3 mlà et l'acide -toluène sulfonique (0,02 g)ou par traitement au moyen d'acide chiorhyarique 1n dans le méthanol (20 ml) contenant de leau (1 ml), pendant 24 heures à 20 C, puis cristallisation dans le méthanol. On obtient la cétone apparentée également par une décétalisation analogue du composé de départ et bromation de manière semblable.
La bromation se fait de même au moyen de perbromure de bromhydrate de pyridinium dans la pyridine à 0 C pendant 1 heure avec élimination de l'excès de réactif à l'aide de thiosulfate de sodium et isolement du produit par dilution au moyen,d'un acide dilué à froid pour éviter la déshydrobroma-' tion et enfin extraction au moyen d'éther.
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(j -17i-acÉ tyL-13 i--é thyl.-gona-,-ène-3-one.
On ajoute, goutte à goutte, à la bromocétone cidessus (0,2 g) en solution dans de l'acétone (30 ml) contenant
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du sulfate de magnésium anhydre (0,5 g), de l'acide chromique 8N en agitant le mélange jusqu'à ce que la solution ait une coloration orange jaunâtre permanente. On ajoute un excès d'isopropanol eton évapore la solution, puis on ajoute de l'eau, on
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isole par extraction à i'éther le produit qui est la ()-17fiacty,rkb.oma .3j3-.#thyl.5-;onnp-3-one.
On chauffe ce composé (Oel g) dans l'acétone (10 ml) au reflux avec 2 équivalents molaires de mésitoate de trimcthylbenzylammonium pour obtenir après dilution à l'eau et extraction au moyen d'éther, puis cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane le com-
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posé recherché (0,05 g), P.Ti'. 139-142 absorption dans sein- frarouge à 5,9, 6,0 et 6,2 microns, absorption dans l'ultraviolet à 241 m u (# == 16.300).
EXEMPLE 14. -
On conserve à 20 C pendant 24 heures en atmosphère
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'dazote la ()-:'s acé,ty..-13G-éthyl-gona-l-ér.e-;3-one (0,5 g) préparée comme ci-dessus, dans 100 ml d'hydroxyde de potas- sium méthanolique à 5%. Après acidification et extraction à ].'aide de benzène, on fait passer le produit sur une courte colonne d'alumine basique et on l'élue au moyen de benzène. On évapore les fractions et on recristallise le résidu deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir la
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(t)-l7P-acétyl-13-éthyl-gona-4-ène-)-one (0,06 gaz Pu'. 138- 142 C.
On évapore les liqueurs mères combinées et on recristal- lise le résidu deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane
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pour obtenir la (-)--l'ïa--acty.-,3-thyl-gona-I-êne-3-axe (0,09 g), P.F. 97 - 100 C, absorption dans l'infrarouge à 5,87, 5,90, 6,16 u, absorption dans l'ultravioletà 240 m u (# = 16.300).