Procédé de préparation de stéroïdes La présente invention a pour objet un procédé de préparation de stéroïdes physiologiquement actifs.
Les composés obtenus par mise en ozuvre dudit procédé comprennent des esters de la 9a-fluoro-l6a- hydroxy-cortisone et de la 9a-fluoro-16a-hydroxy-1- déhydro-cortisone, qui sont représentés par la for mule générale
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dans laquelle la liaison en position 1,2 est simple ou double,
et Y et Y' représentent chacun le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné de moins de 10 atomes de carbone, dont par exemple les acides alcanoïques inférieurs (tels que les acides acé tique, propionique et butyrique), les acides aryl- carboxyliques monocycliques (tels que:
les acides ben- zaïque et toluiques), les acides arylalcanoïques infé- rieurs monocycliques (tels que les acides phénacéti- que et (3,phénylpropionique), les acides alcénoïques inférieurs,
les acides cyaloaleane carboxyliques et les acides cycloalcène carboxyliques. Les composés pré- férés sont ceux dans lesquels Y et Y' sont tous deux des radicaux acétyle.
Les composés obtenus par mise en oeuvre du procédé de l'invention sont des stéroïdes physiologi quement actifs doués d'activité glucocorticoïde et peu vent par conséquent être employés en remplacement de glucocorticdïdes connus tels que l'hydrocortisone et la cortisone,
dans le traitement de l'arthrite rhu- matoïde, en l'administrant de la même manière que l'hydrocortisone, par exemple, les doses étant ajustées en fonction de l'activité du stéroïde particulier.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen d'un agent oxydant au chrome hexavalent (par exemple de l'acide chromi- que), un 11(3-hydroxy-stérôide correspondant, tel que le 16a,21-diacétate de 16a-hydroxy-9a-fluoro-hydro- cortisone ou le 16a,
21-diacétate de 16a-hydroxy-9a- fluoro-1-déhydro-hydrocortisone (décrits tous deux dans J. Am. Chem. Soc.,<I>78,</I> 5695 (1956)). On effec tue la réaction de préférence dans un solvant orga nique (par exemple de l'acétone) dans lequel le sté- roide de départ est soluble.
Le 16a,21-diacétate ainsi formé peut ensuite être hydrolysé de la manière habituelle, par exemple par traitement au moyen de carbonate de potassium dans du méthanol dilué, pour obtenir le dérivé 16a,21- dihydroxy libre.
On peut ensuite faire réagir le diol libre avec un agent acylant tel qu'un halogénure (notamment un chlorure) ou un anhydride d'un acide carboxylique hydrocarboné de moins de 10 atomes de carbone, pour obtenir un ester.
Lorsqu'on n7uti- lise qu'un équivalent d'agent acylant par mole de stéroïde, on forme un 21-monoester. Si par contre on utilise au moins deux équivalents d'agent acylant, on obtient un 16a,21-diester comme produit prin cipal.
Dans chacun des cas, on effectue la réaction de préférence dans un solvant organique, en pré sence d'une base organique telle que la pyridine. Exemple 1 16a,21-diacétate <I>de</I> 9u-fluoro-16a-hydroxy-cortisone A une solution de 40 mg de 16a,21-diacétate de 16a-hydroxy-9a-fluoro-hydrocortisone dans 4 MI d'acétone,
on ajoute en une demi-heure à tempéra ture ordinaire et en agitant 1 ml d'une solution de 200 mg d'acide chromique et 320 g d'acide sulfu rique dans 1 ml d'eau et 9 ml d'acétone. Après addi tion de quelques gouttes d'alcool, on ajoute de l'eau et on chasse l'acétone sous vide. On extrait la sus pension aqueuse au chloroforme, on lave l'extrait chloroformique à l'eau, au bicarbonate dilué et encore à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium.
L'évaporation du solvant sous vide laisse un résidu cristallin consistant en 16a,21-diacétate de 9a-fluoro- 16a-hydroxy-cordsone qui, après recristallisation dans de l'acétone-hexane, fond à environ 215-2170C; [u]D + 94- (c = 0,35 dans CHCh) ; lnle\ 235 mu (@ = 15.100) ; ANuoI 2,94 ; 5,75 ; 6,00 ; 6,19 I..
Analyse. calculé d'après C#,5H;ilOBF (478,49) C=62,75 ; H=6,53. Trouvé: C=63,03 ; H=6,53. Cette substance présente environ 5 fois l'activité de l'acétate de cortisone dans l'épreuve du glycogène hépatique chez le rat.
L'hydrolyse des groupes esters peut être effectuée de la manière. suivante A une solution de 50 mg de 16a,21-diacétate de 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone dans 3 ml de métha nol, on ajoute 0,50 ml d'une solution à 10 % de carbonate de sodium dans l'eau, et on laisse le mélange reposer à température ordinaire pendant 1 heure. On neutralise le mélange par addition d'acide acétique, on ajoute de l'eau et on chasse le méthanol sous vide.
On extrait le s:éroide à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. La 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone résiduelle, après cristallisation dans de l'alcool à 95 %, fond à envi ron 231-235,1 C.
Cette substance peut être transformée en 21-pro- pionate de 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone en pro cédant comme suit A une solution de 394 mg de 9a-fluoro-16a- hydroxy-cortisone dans 5 ml de pyridine, on ajoute 140 mg d'anhydride propionique et on laisse reposer la solution résultante à température ordinaire pendant 4 heures.
On évapore ensuite le mélange à sec sous vide et on cristallise le 21-monoester résiduel dans de l'acétone-hexane. Exemple 2 16a,21-diacétate <I>de</I> 9a-fluoro-16a-hydroxy-1-déhydro-cortisone On oxyde 60 mg de 16a-21-diacétate de 16u- hydroxy-9a-fluoro-l-déhydro-hydrocortisone par la méthode décrite à l'exemple 1.
Le produit brut de l'oxydation, après recristallisation dans de l'acétone hexane, fond à environ 204-206 C ; [a]D + 90 (c = 0,47 dans CHCls) ; R#m 4x 235 m@, (E <B>16.200);</B> @. rTU\@@ 2,97 ; 5,75 ; 5,99 ; 6,15 ; 6,22 ; 11,28 @.
Analyse: calculé d'après C#,;,H.,FO$ (476,50) C=63,01; H=6,14. Trouvé: C=63,13; H=6,25. Le 16a,21-diacétate de 9a-ftuoro-16u-hydroxy- 1-déhydro-cortisone présente environ IO fois l'acti- vité de l'acétate de cortisone dans l'épreuve du gly cogène hépatique chez le rat.
En procédant comme décrit ci-dessus, le 16a,21- diacétate de 9u-fluoro-16u-hydroxy-1-déhydro-corti- sone peut être hydrolysé en 9a-fluoro-16a-hydroxy- 1-déhydro-corüsone, lequel peut être estérifié à nou veau en 21-propionate correspondant.
Process for the preparation of steroids The present invention relates to a process for the preparation of physiologically active steroids.
The compounds obtained by carrying out said process comprise esters of 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone and 9a-fluoro-16a-hydroxy-1-dehydro-cortisone, which are represented by the general formula
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in which the bond in position 1,2 is single or double,
and Y and Y 'each represent the acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid of less than 10 carbon atoms, including, for example, lower alkanoic acids (such as acetic, propionic and butyric acids), monocyclic aryl carboxylic acids (such as:
benzic and toluic acids), lower monocyclic arylalkanoic acids (such as phenacetic and (3, phenylpropionic) acids, lower alkenoic acids,
cyaloalkene carboxylic acids and cycloalkene carboxylic acids. Preferred compounds are those in which Y and Y 'are both acetyl radicals.
The compounds obtained by carrying out the process of the invention are physiologically active steroids endowed with glucocorticoid activity and can therefore be used as a replacement for known glucocorticids such as hydrocortisone and cortisone,
in the treatment of rheumatoid arthritis, administering it in the same manner as hydrocortisone, for example, the doses being adjusted according to the activity of the particular steroid.
The process according to the invention is characterized in that one oxidizes by means of an oxidizing agent with hexavalent chromium (for example chromic acid), a corresponding 11 (3-hydroxy-steroid, such as 16a, 16a-hydroxy-9a-fluoro-hydrocortisone 21-diacetate or 16a,
16α-Hydroxy-9a-fluoro-1-dehydro-hydrocortisone 21-diacetate (both described in J. Am. Chem. Soc., <I> 78, </I> 5695 (1956)). The reaction is preferably carried out in an organic solvent (eg acetone) in which the starting steroid is soluble.
The 16a, 21-diacetate thus formed can then be hydrolyzed in the usual manner, for example by treatment with potassium carbonate in dilute methanol, to obtain the free 16a, 21-dihydroxy derivative.
The free diol can then be reacted with an acylating agent such as a halide (in particular a chloride) or an anhydride of a hydrocarbon carboxylic acid of less than 10 carbon atoms, to obtain an ester.
When only one equivalent of acylating agent per mole of steroid is used, a 21-monoester is formed. If, on the other hand, at least two equivalents of acylating agent are used, a 16a, 21-diester is obtained as the main product.
In each case, the reaction is preferably carried out in an organic solvent, in the presence of an organic base such as pyridine. Example 1 16a, 21-diacetate <I> de </I> 9u-fluoro-16a-hydroxy-cortisone To a solution of 40 mg of 16a, 21-diacetate of 16a-hydroxy-9a-fluoro-hydrocortisone in 4 MI d 'acetone,
1 ml of a solution of 200 mg of chromic acid and 320 g of sulfuric acid in 1 ml of water and 9 ml of acetone are added over half an hour at room temperature and with stirring. After adding a few drops of alcohol, water is added and the acetone is removed in vacuo. The aqueous slurry is extracted with chloroform, the chloroform extract is washed with water, dilute bicarbonate and more with water and dried over sodium sulfate.
Evaporation of the solvent in vacuo leaves a crystalline residue consisting of 9a-fluoro-16a-hydroxy-cordsone 16a, 21-diacetate which, after recrystallization from acetone-hexane, melts at about 215-2170C; [u] D + 94- (c = 0.35 in CHCh); lnle \ 235 mu (@ = 15,100); ANuoI 2.94; 5.75; 6.00; 6.19 I ..
Analysis. calculated from C #, 5H; 11OBF (478.49) C = 62.75; H = 6.53. Found: C, 63.03; H = 6.53. This substance shows approximately 5 times the activity of cortisone acetate in the hepatic glycogen test in rats.
The hydrolysis of ester groups can be carried out as. Following To a solution of 50 mg of 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone 16a, 21-diacetate in 3 ml of methanol, 0.50 ml of a 10% solution of sodium carbonate in water, and the mixture is allowed to stand at room temperature for 1 hour. The mixture is neutralized by adding acetic acid, water is added and the methanol is removed in vacuo.
The s: eroid is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. Residual 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone, after crystallization from 95% alcohol, melts at about 231-235.1 C.
This substance can be converted into 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone 21-propionate by proceeding as follows To a solution of 394 mg of 9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone in 5 ml of pyridine, is added 140 mg of propionic anhydride and the resulting solution is allowed to stand at room temperature for 4 hours.
The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residual 21-monoester is crystallized from acetone-hexane. Example 2 16a, 21-diacetate <I> de </I> 9a-fluoro-16a-hydroxy-1-dehydro-cortisone 60 mg of 16a-21-diacetate of 16u-hydroxy-9a-fluoro-1-dehydro are oxidized. -hydrocortisone by the method described in Example 1.
The crude product of the oxidation, after recrystallization from acetone hexane, melts at about 204-206 C; [a] D + 90 (c = 0.47 in CHCls); R # m 4x 235 m @, (E <B> 16.200); </B> @. rTU \ @@ 2.97; 5.75; 5.99; 6.15; 6.22; 11.28 @.
Analysis: calculated from C #,;, H., FO $ (476.50) C = 63.01; H, 6.14. Found: C, 63.13; H, 6.25. 9a-Ftuoro-16u-hydroxy-1-dehydro-cortisone 16α, 21-diacetate showed about 10 times the activity of cortisone acetate in the hepatic glycogen test in rats.
By proceeding as described above, 9u-fluoro-16u-hydroxy-1-dehydro-cortisone 16a, 21-diacetate can be hydrolyzed to 9a-fluoro-16a-hydroxy-1-dehydro-corüsone, which can be esterified again to the corresponding 21-propionate.