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La présente invention est relative à un pro- cédé pour préparer des stéroides physiologiquement actifs) ainsi qu'aux stéroides physiologiquement actifs obtenus par ce procédé.
Les composés suivant la présente invention sont la 9 o(-fluoro-16 o(-hydroxycortisone, la 9 o(-fluo- hydroxy-1 ro-16 o(/-déhydrocortisone et leurs esters. Ces composés peuvent être représentés par la formule de structure :
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dans laquelle la position 1,2 est saturée ou présente une double liaison, Y et Y' désignant de 1''hydrogène ou un radical acyle -en particulier, le radical acyle d'un aci.
de carboxylique d'hydrocarbure comportant moins de 10 ato- mes de carbone, tel qu'un acide alcanoique inférieur (comme, par exemple, l'acide acétique, l'acide propioni- que et l'acide butyrique), un acide aryle monocyclique carboxylique (comme, par exemple, l'acide benzoique et l'acide toluique), un acide aryle monocyclique alcanoïque inférieur (comme, par exemple, l'acide phénacétique et l'acide ss -phénylpropionique); un acide alcénoïque, un acide cycloalcane carboxylique ou un acide cycloalcène carboxylique¯7. Sont particulièrement préférés, les com- posés dans lesquels Y et Y' désignent de l'hydrogène ou un radical acétyle.
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Les composés suivent la présente invention sont des stéroïdes physiologiquement actifs, qui possèdent une activité glucocorticolde et peuvent, par conséquent, être utilisés, au lieu de glucocorticoïdes connus, tels que l'hydrocortisone ou la cortisone, dans le traitement,,- de l'arthrite thumatoïde, Dans ce but, les stéroides sui- vant l'invention peuvent être administrés de la même ma- nière que l'hydrocortisone, par exemple, la dose étant réglée en fonction de l'activité relative du stéroide par- ticulier utilisé.
Pour préparer les composés suivant la présente invention, on oxyde du 16 o(,21-diacétate de 16 d -hydro-
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xy-9 c( -fluorohydrocortisone ou du 16 0(,21-diacëtate de 16 ci -hydroxy-9 ± -luoro-1.-d.hydrocortisone décrits tous deux dans le Journal of the merican Chemical Socie- ty, 78, 5695 (1956)] par traitement avec un composé de chrome hexavalent (tel que l'acide chromique), la réaction étant, de préférence, conduite au sein d'un solvant orga- nique (tel que l'acétone) dans lequel le stéroïde utilisé comme réactif est soluble.
Le 16 Ó, 21-diacétate originellement formé peut alors être hydrolysé de la manière usuelle, par exem- ple par traitement avec du carbonate de potassium dans du méthanol dilué, de façon à former le dérivé 16 Ó, 21-di- hydroxylé libre. Le diol libre peut alors être mis en réaction avec un agent d'acylation, tel qu'un halogénu- re d'acyle (en particulier, un chlorure d'acyle) ou avec un anhydride d'acide d'un acide carboxylicue d'hydrocar- bure comportant moins de le atomes de carbone, de manière à former 'un ester. Si l'on n'emploei qu'un équivalent
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d'agent d'acyls'tion prr mole due st-roï.de, il se forme un 21-monoester.
Toutefois, si l'on emploie deux ou plus de deux équivalents d'agent c'acylation, le produit obtenu
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est constitué en majeure partie par un 16 Ó ,21-diester.
Dans l'un et l'autre cas, la réaction est conduite, de préférence, au sein d'un solvant organique, en présence d'une base organique, telle que la pyridine.
Les exemples suivants illustrent l'invention (les températures y sont données en degrés centigrade) : EXEMPLE 1
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16 ol ,21-diacétate de 9 o( -fluoro-16 c( -hydroxycortisone .. ----........- . -""'" A une solution de 40 mg. de 16 cl ,21-d.acëtate de 16 d, -hydroxy9 d, -fluorohydrocortisone dans 4 ml. d'acétone, on ajoute à température ambiante, en agitant', en l'espace d'une heure 1 ml. d'une solution de 200 mg. d'acide chronique et de 320 mg. d'acide sulfurique dans 1 ml. d'eau et 9 ml. d'acétone. Après addition de quel- ques gouttes d'alcool, on ajoute de l'eau et on chasse l'acétone sons vide.
La suspension aqueuse est extraite à l'aide de chloroforme, l'extrait chloroformique est lavé avec de l'eau, avec du bicarbonate dilué et à nouveau avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de sodium. Par évapo- ration du solvant sous vide, on obtient un résidu cristal- lin de 16 ci , 21-diacétate de 16 Ó -hydroxy-9 o(-fluoro- cortisone, qui après recristallisation dans un mélange
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acétone-hexane fond à environ 215 - 23' ; -ci -7B3 + 940 (c, 0,35 dans CHC13); A alc 235 q1À '(É ='15.100);
Nujol. max
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/\ mio : 2,94, 5,75, 6,00, 6,19 lU .
Analyse : Calculé pour C25H310sF (478349): C = 62,75 %; H = 6,53 %. Trouvé : C = 63,03 %; H = 6,53 %.
Cette substance possède environ 5 fois l'acti- vité de l'acétate de cortisone dans l'essai au glycogène du foie chez le rat.
EXEMPLE 2
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9 0( -fluoro-16 o -hydroxycortisone
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A une solution de 50 mg. de li o( ,21-ài&cétate , Ó -fluoro-16 o( -hydroxycortisone dans 3 ml. de métha-
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nol, on ajoute 0,50 m1. d'une solution à 10 de carbonate, de potassium dsns de l'eau et le mélange est laissé à tem- pérature ambiante pondant 1 heure. Le mélange est neutra- lisé par addition d'acide acétique, après quoi on ajoute de l'eau et on chasse le méthanol sous vide. Le stéroïde est extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait est lavé avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de sodium, après quoi le solvant est chassé sous vide.
La 16 Ó -hy- droxy-9 Ó -fluorocortisone résiduelle, après cristallisa- tion dans de l'alcool à 95 %, fond à environ 231 - 235 .
EXEMPLE 3
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21-propionate de 9 o(-fluoro-16 d -hydroxycortisone.
A une solution de 394 mg. de 9 ci. -fluoro-16 Ó- hydroxycortisone dans 5 ml. de pyridine, on ajoute 140 mg. d'anhydride propionique et la solution résultante est laissée à température ambiante pendant 4 heures. Le mé- lange est alors évaporé jusqu'à siccité sous vide et le 21-mono-ester résiduel est cristallisé dans un mélange acétone-hexane.
EXEMPLE 4 16 Ó ,21-diacétate de 9 o(-fluoro-16 o(-hydroxy-1-déhydro- cortisone.
. 60 mg. de 10 Ó ,21-diacétate de 9 ci -fluoro- 16 ci. -hydroxy-1-déhydrohydrocortisone sont oxydés par le procédé de l'exemple 1. Le produit d'oxydation brut fond, après recristallisation dans un mélange acétone-hexane, à
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environ 204 - 2060; /"o(¯7 D 23 + 90 (c, G, lj dans CHC13 ) ; ale z5 mu ( - 16 r;.r,p). \ :i:ujol 2,97, 5,75, Max - .Vv, max . ,/, , , 5,99, 6,15, 6,22, Il,20 t.
Analyse : Calculé pour C25HZF0 (76,50): C = 63,01 f3;
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H = 6,14 % Trouvé : C = 63,13 %; H = 6,25 %.
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Le 16,,21ddiacétate de ldêhydro-16 c( -hydroxy- 9 o(-fluorocortisone à environ 10 fois l'activité de l'a- cétate de cortisone dans l'essai au glycogène du foie chez le rat.
EXEMPLE
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9 o(-fluoro-16 o(-hydroxy-l-déhydrocortisone En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,
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mais en utilisant du 16 ci ,21-diacétate de o( -fluoro- au.lieu de/ 16 d .h.ydroxy--1-déhydrocortisonel o( ,21-diacétate de 9 ci -fluoro-16 o(-hydroxycortisone, on obtient de la,9 D fluoro-16 c -hydroxy-1-déhydrocortisone. Ce dernier com- posé peut être transformé en 21-propionate correspondant, en suivant le mode opératoire de l'exemple 3.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for preparing physiologically active steroids as well as to physiologically active steroids obtained by this process.
The compounds according to the present invention are 9 o (-fluoro-16 o (-hydroxycortisone, 9 o (-fluohydroxy-1 ro-16 o (/ - dehydrocortisone and their esters. These compounds can be represented by the formula) of structure:
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wherein the 1,2-position is saturated or has a double bond, Y and Y 'denoting hydrogen or an acyl radical - in particular, the acyl radical of an aci.
of a hydrocarbon carboxylic having less than 10 carbon atoms, such as a lower alkanoic acid (such as, for example, acetic acid, propionic acid and butyric acid), a monocyclic aryl acid carboxylic (such as, for example, benzoic acid and toluic acid), a monocyclic aryl lower alkanoic acid (such as, for example, phenacetic acid and ss -phenylpropionic acid); an alkenoic acid, a cycloalkane carboxylic acid or a cycloalkene carboxylic acid acide7. Particularly preferred are the compounds in which Y and Y 'denote hydrogen or an acetyl radical.
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The compounds according to the present invention are physiologically active steroids, which possess glucocorticoid activity and can therefore be used, instead of known glucocorticoids, such as hydrocortisone or cortisone, in the treatment of. Theumatoid arthritis. For this purpose, the steroids according to the invention can be administered in the same manner as hydrocortisone, for example, the dose being adjusted according to the relative activity of the particular steroid used.
To prepare the compounds according to the present invention, 16 d -hydro- 16 o (, 21-diacetate is oxidized.
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xy-9 c (-fluorohydrocortisone or 16 0 (, 21-diacetate of 16 ci -hydroxy-9 ± -luoro-1.-d.hydrocortisone both described in Journal of the merican Chemical Company, 78, 5695 (1956)] by treatment with a hexavalent chromium compound (such as chromic acid), the reaction being preferably carried out in an organic solvent (such as acetone) in which the steroid used as a reagent is soluble.
The originally formed 16 Ó, 21-diacetate can then be hydrolyzed in the usual manner, for example by treatment with potassium carbonate in dilute methanol, to form the free 16 Ó, 21-dihydroxy derivative. The free diol can then be reacted with an acylating agent, such as an acyl halide (especially an acyl chloride) or with an acid anhydride of a carboxylic acid. a hydrocarbon having less than 1 carbon atoms, so as to form an ester. If only one equivalent is used
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of a pre-mole acyls'tion agent due to st-roï.de, a 21-monoester is formed.
However, if two or more equivalents of acylating agent are used, the product obtained
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consists mainly of a 16 Ó, 21-diester.
In either case, the reaction is preferably carried out in an organic solvent, in the presence of an organic base, such as pyridine.
The following examples illustrate the invention (the temperatures are given therein in degrees centigrade): EXAMPLE 1
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16 ol, 9 o (-fluoro-16 c (-hydroxycortisone .. ----........-. - "" '"To a solution of 40 mg. Of 16 cl, 21-d. Acetate of 16 d, -hydroxy9 d, -fluorohydrocortisone in 4 ml of acetone is added at room temperature, with stirring ', over the course of one hour 1 ml of a solution of 200 mg of chronic acid and 320 mg of sulfuric acid in 1 ml of water and 9 ml of acetone After addition of a few drops of alcohol, water is added and the mixture is removed. acetone sounds empty.
The aqueous suspension is extracted with chloroform, the chloroform extract is washed with water, with dilute bicarbonate and again with water, then dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gives a crystalline residue of 16 Ó -hydroxy-9 o (-fluorocortisone 16 ci, 21-diacetate), which after recrystallization from a mixture.
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acetone-hexane melts at about 215-23 '; -ci -7B3 + 940 (c, 0.35 in CHCl3); A alc 235 q1 λ '(E = '15.100);
Nujol. max
EMI3.3
/ \ mio: 2.94, 5.75, 6.00, 6.19 lU.
Analysis: Calculated for C25H310sF (478349): C = 62.75%; H, 6.53%. Found: C, 63.03%; H, 6.53%.
This substance has about 5 times the activity of cortisone acetate in the rat liver glycogen assay.
EXAMPLE 2
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9 0 (-fluoro-16 o -hydroxycortisone
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Has a solution of 50 mg. of li o (, 21-toi & ketate, Ó -fluoro-16 o (-hydroxycortisone in 3 ml. of metha-
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nol, 0.50 ml is added. of a 10% solution of potassium carbonate in water and the mixture is left at room temperature for 1 hour. The mixture is neutralized by addition of acetic acid, after which water is added and the methanol is removed in vacuo. The steroid is extracted with ethyl acetate and the extract is washed with water, then dried over sodium sulfate, after which the solvent is removed in vacuo.
The residual 16 Ó -hy-droxy-9 Ó -fluorocortisone, after crystallization from 95% alcohol, melts to about 231-235.
EXAMPLE 3
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9 o (-fluoro-16-hydroxycortisone 21-propionate.
Has a solution of 394 mg. of 9 ci. -fluoro-16 Ó-hydroxycortisone in 5 ml. of pyridine, 140 mg are added. propionic anhydride and the resulting solution is left at room temperature for 4 hours. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residual 21-mono-ester is crystallized from an acetone-hexane mixture.
EXAMPLE 4 9 o (-fluoro-16 o (-hydroxy-1-dehydro-cortisone) 16 Ó,21-diacetate.
. 60 mg. of 10 Ó, 21-diacetate of 9 ci -fluoro-16 ci. -hydroxy-1-dehydrohydrocortisone are oxidized by the process of Example 1. The crude oxidation product melts, after recrystallization from an acetone-hexane mixture, at
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about 204-2060; / "o (¯7 D 23 + 90 (c, G, lj in CHC13); ale z5 mu (- 16 r;. r, p). \: i: ujol 2.97, 5.75, Max -. Vv, max., /,,, 5.99, 6.15, 6.22, Il, 20 t.
Analysis: Calculated for C25HZFO (76.50): C = 63.01 f3;
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H = 6.14% Found: C = 63.13%; H, 6.25%.
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On the 16th, 16c (-hydroxy-9 o (-fluorocortisone) ldehydro-16ddiacetate at about 10 times the activity of cortisone acetate in the rat liver glycogen assay.
EXAMPLE
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9 o (-fluoro-16 o (-hydroxy-l-dehydrocortisone Following the procedure of Example 2,
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but using 16-ci, 21-diacetate o (-fluoro-instead of / 16 d .h.hydroxy - 1-dehydrocortisonel o (, 21-diacetate of 9 ci -fluoro-16 o (-hydroxycortisone, 9 D fluoro-16 c-hydroxy-1-dehydrocortisone is obtained, which compound can be converted into the corresponding 21-propionate, following the procedure of Example 3.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.