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La présente intention est relative à un procédé de préparation de stéroïdes présentant en position 11 un reste hydrocarboné aliphatique, notam-
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ment de 11-méthyl-, 11-éthyl-, 11-étnyl-, 11-vinyl- et 11-allyl-stéroÏdes; leur structure dans l'anneau C est caractérisée par les formuler partielles suivantes :
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dans lequelles R représente un reste hydrocarboné aliphatique, R' de l'hydrogène ou le reste d'un acide et X de l'hydrogène, un hydroxyle ou un atome d'halogène.
Ces nouveaux stéroïdes comportant en position 11 un reste hydrocar-
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boné aliphatique sont obtenus en faisant réagir des 11-aéto#sté oides sur des composés métalliques d'hydrocarbures aliphatiques et.,.¯,si on le désira, en soin- dant, dans les produits réactionnels obtenus, le groupe 11-hydroxy avec formation d'une double liaison en 9,11, en additionnant à la double liaison en 9,11 de l'hydrogène, un acide hypohalogéneux, deux hydroxyles ou de l'oxygène, en¯,¯, faisant agir le cas échéant sur les 9,11-halogénohydrines obtenues des agents permettant de scinder des hydracides halogènes de ces composés et en hydrolysant les composés 9,11-époxy en 9,11-halogénohydrines ou en composés 9,11-dihy-
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da*6xylés<,
Comme substances de départ pour le présent procédé sont appropriés en premier lieu des 11-céto-stêroides de la série 5-allo, par exemple les composés du 11-céto-spi¯o,stane, du 11-céto-chlolestane, du 11-céto-ergostane, dei 11-céto-stigmastane, du 11-céto-E1-110prégnane, de même que..leurs dérivés non sa- turés en-position 16,17 et leurs dérivés 16,17-époxy, des composés du 11-cétoandrostane, ainsi que les dérivés 19- nor des produits initiaux indiqués ci-dessus.
Des substances de départ spécifiques particulièrement importantes sont, par exemple, la 11-céto-tigogénine obtenue à partir de l'hécogênine, ses esters et ses éthers, comme l'éther 3-tétra-hydropyrannylique ou l'éther 3-benzylique,
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et les allopgnane-11,20d.ones qu'on peut préparer à partir de ces composés et qui présentent en position 3 un hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié,
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par exemple un hydroxyle estérifié par un acide carboxylique, ou un hydroxyle éthérifié par un alcool, par exemple un groupe tétrahydropyrannyloxy ou un groupe benzyl-oxy, ou un groupe protégé, par exemple un groupe oxo cétalisé, et en position 17 et/ou 21 un atome d'hydrogène ou un hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié,, Si,
dans les substances de départ, il y a, à côté du groupe 11-cé-
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tonique, d'autres gnoupes'cétoniques libres qui ne doivent pas entrer en..réaction avec le composé organo-métallique, par exemple en position 3 et/ou 20, lesdits groupes sont alors protégés avant la réaction conforme au procédé, c'est-à-dire transformés en dérivés cétoniques, notamment en cétals, par exemple en éthylè- ne-cétalso Les composés renfermant des groupes cétoniques peuvent également être préparés et réduisant les groupes cétoniques en groupes hydroxy dans les substances de départ correspondantes, avant la réaction sur le composé organométallique, puis en réoxydant à nouveau les groupes hydroxy en groupes cétoniques.
Les substances de départ peuvent aussi renfermer des doubles liaisons
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quelconques, par exemple en position 1,4, 5, 6, 7, 8, 14, 15, 16, 17, 20 ou 20,21o En outre, elles peuvent aussi..présenter d'autres substituants quelconques, notamment aussi ceux ne réagissant pas sur le composé métal-alcoyle.
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Pour la réaction des 11-cêto-stéroides suivant le présent procédé, on utilise des composés dans lesquels le métal est lié à des restes hydrocarbonés
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aliphatiques, par exemple à des restes méthyle, éthyle, vinyle, éthinyle, allyle:
ou méthallyle, par exemple des composés de Grignard ou des composés avec des métaux alcalins, comme le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyl-, d'éthylou d'allyl-magnésium, le méthyl-lithium, l'éthyl-lithium, l'acétylène- sodium, -potassium ou -lithium. Un reste éthinyle peut ensuite être transformé en un reste éthényle ou en un reste éthyle, un reste allyle en un reste n-propyle et un reste méthallyle en un reste i-butyleo Etant donné que le groupe 11-cétonique est relativement peu réactif, la réaction sur le composé organe-métallique nécessite en général des temps réactionnels assez longs.
Une accélération de la réaction, c'est-à-dire un raccourcissement du temps réactionnel, peut être obtenu, par exemple, en utilisant des solvants d'un point d'ébullition assez élevé, comme l'éther diisobutylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.
Pour la scission du groupe hydroxy en position 11, avec formation de stéroïdes non saturés en 9,11 et substitués en position 11 par un reste hydrocarboné aliphatique, il est approprié d'utiliser les agents..usuels d'élimination d'eau, par exemple l'oxychlorure de phosphore dans des bases organiques comme la pyridine, des acides carboxyliques ou suif chèques organiques en présence d'acide chlorhydrique ou bromhydrique, ainsi que des amides ou des imides halogénés à l'azote comme le N-bromacétamide ou le N-bromosuccinimide, dans des bases organiques comme la pyridine, en présence de dioxyde de soufre.
La saturation de la double liaison en 9,11, dans les stéroïdes non saturés en 9,11 et substitués en position 11 par un reste hydrocarboné aliphatique a lieu à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple en présence de catalyseurs à base de platine, de palladium ou de nickel.
Pour l'addition d'un acide hypohalogéneux à la double liaison en 9,11, on traite les stéroïdes non saturés en 9,11 et portant en position 11 un reste hydrocarboné aliphatique par des agents appropriés en eux-mêmes connus.
C'est ainsi que l'addition des acides hypochloreux, hypobromeux ou hypoiodeux a lieu avec leurs solutions dans des solvants organiques comme l'acétone ou le dioxanne, avec leurs sels, leurs éthers ou leurs esters, ou avec des N-halogé- noacétamides, par exemple avec le N-bromacétamide, avec des imides d'acides halogénodicarboxyliques, par exemple avec le N-bromo- ou le N-chloro-succinimide, ou avec une halogène amine par exemple la chloramine. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un catalyseur, par exemple en présence d'acide sulfurique ou d'acide perchlorique. Pour l'addition d'oxygène, on utilise des peroxydes, comme le peroxyde d'hydrogène, l'acide peracétique ou l'acide monoperphtalique.
Pour la transformation des 9,11-halogénohydrines en 9,11-époxydes de stéroïdes substitués en position 11 par un reste hydrocarboné aliphatique à effectuer le cas échéant, on utilise¯.des agents capables de scinder des hydracides halogénés de ces composés, de préférence des hydroxydes ou des oxydes de.s métaux du premier et du second groupe du système périodique des éléments, par exemple l'oxyde d'argent, ainsi que des bases tertiaires comme la pyridine ou la collidine, ou l'oxyde d'aluminium. Il est alors souvent avantageux d'utiliser des bases tertiaires en combinaison avec l'un des hydroxydes ou des oxydes métalliques mono- ou di-valents indiqués ci-dessuso Les 9,11-époxydes peuvent être transformés en 9,11-halogénhydrines par l'action d'acide fluorhydrique, d'acide chlorhydrique, d'acide bromhydrique ou d'acide iodhydrique.
Le procédé passant par les 9,11-époxydes pourra être utilisé surtout lorsqu une 9,11-brom- hydrine doit être transformée en une 9,11-fluorhydrine, en une 9,11-chlorhydrine ou en une 9,11-iodhydrine.
Les 9,11-époxydes obtenus peuvent être transformés en 9,11-dihydroxystéroïdes ou en leurs mono-esters présentant en position 11 un reste..hydrocarboné aliphatique, par scission hydrolytique, par exemple dans des solvants aqueux en présence d'un acide fort comme l'acide perchlorique, ou par acylolyse, par exemple par acétolyse avec de l'anhydride acétique en présence d'un acide comme
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1 acide sulfurique ou l'acide perchlorique.
D'autre part, on peut aussi accéder directement aux composés 9,11-dihydroxylés à partir des composés non saturés en 9,11 indiqués ci-dessus, en les hydroxylant, par exemple à l'aide de tétroxyde d'osmium ou d'iode et d'un sel d'argent comme le benzoate d'argenté
Dans les produits du procédé, lorsque cela n'a pas déjà eu lieu au cours des réactions indiquées, on peut mettre à nouveau en liberté des groupes hydroxy ou oxo qui ont été protégéso C'est ainsi que les cétals, comme les éthy- lène-cétals, peuvent être scindés par traitement avec des acides minéraux ou des acides sulfoniques, à la température ambiante, avantageusement en présence d'une cétone comme l'acétone ou en présence d'acide pyruvique,
ou également par un chauffage modéré avec de l'acide acétique diluéo Dans des conditions acides analogues, on scinde également les éthers énoliques ou les éthers tétrahydropyrannyliqueso Les éthers benzyliques peuvent, en outre, être facilement scindés par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple de palladium, réparti sur des substances de support comme le noir animal ou des carbonates de métaux alcalino-terreux.
Dans les prégnane-20-ones obtenues comme substances finales, comportant un reste hydrocarboné aliphatique en position 11 et n présentant pas de groupes hydroxy en position 17 et/ou 21, on peut le.,cas échéant introduire ces groupes d'une manière connue..en elle-même. Pour l'introduction du groupe 17ahydroxy, on peut par exemple procéder à une acétylation énolique en position 17,20 puis effectuer une oxydation avec un peracide et une hydrolyse alcaliheo Pour l'introduction du groupe hydroxy en 21, on dispose également de divers procédés. C'est ainsi, par exemple, qu'on obtient les composés hydroxylés en 21 par une halogénation en 21, par réaction des 21-halogénures sur un sel d'un acide organique et par hydrolyse alcaline douce ou par hydroxylation microbiolo- gique.
Si l'on veut introduire dans 1 anneau A un groupe oxo, on peut transformer par exemple en groupe oxo libre un groupe hydroxy estérifié, par saponification à l'aide de bicarbonates, de carbonates ou d'hydroxydes de métaux alcalins et par oxydation subséquente, par exemple à 1 aide d'un complexe de trioxyde de chrome et de pyridine, ou à l'aide de bromosuccinimide, ou transformer en groupe oxo libre un groupe oxo cétalisé ou un groupe éther énolique, par scission avec des acides aqueux.
Si on le désire, on peut alors introduire en position 4,5 ou 1,2 une double liaison ou des doubles liaisons en position 1,2 et 4,5, d'une manière connue en elle-même, par exemple par halogénation et scission de l'hydracide halogène correspondant, par réaction sur un composé du selénium ayant un effet déshydrogénant, comme le dioxyde de sélénium en présence d'un alcool tertiaire, ou par des méthodes microbiologiqueso
Le procédé de la présente invention embrasse également les formes d'exécution dans lesquelles on n'effectue qu'une partie des opérations du procédé ou on les effectue éventuellement dans un autre ordre, ou dans lesquelles on part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé.
Les produits du procédé peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour leur préparation; sont d'un intérêt particulier les dérivés du 11-méthyl-pnégnane dont les anneaux et la chaîne latérale présentent les substituants et la configuration de composés prégnaniques thérapeutiquement actifs, comme l'hydrocortisone méthylée en position 11, la prednisolone, la 9a-fluoro-hydroxortisone, la 9a-fluoro-prednisolone, la 9a-fluoro- 16a-hydroxy-prednisolone, la 6a-méthyl-prednisolone, la 6a-méthyl-9a-fluoro- prednisolone ou l'aldostérone.
La 11a-méthyl-allo-prégnane-3ss, 11ss-diol-20-one et ses esters, par exemple ses semi-esters avec des acides dicarboxyliques comme l'acide succinique, etco, obtenus suivant le présent procédé, se caractérisent par un effet d'abaissement de la pression sanguine;.
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La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, le$ produits conformes à ceux définis ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent dans lesquels les températures sont indiquéesen degrés centigrades.
Exemple 1
Avec 120 cm3 de tétrahydrofuranne, on recouvre 2,5 g de copeaux de magnésium (activés à 1 iode), puis on introduit du bromure de méthyle gazeux.
Au bout de 20 minutès la réaction démarre et elle est terminée 45 minutes plus tard. La solution réactionnelle de teinte foncée, du bromure de méthyl-magnésium, est diluée avec 220 cm3 de tétrahydrofuranne, puis additionnée d'une so-
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lution de 1,5 g de 11-cétô-tigogénine (allospïrostane-3-ol-11-one)e On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 65 heures dans un courant d'azote en agitant, refroidit et ajoute au tout de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après l'avoir lavée à l'eau et l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, on évapore sous vide la solution de tétrahydrofuranne, et recristal-
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lise le résidu dans de l'acétone; on obtient 1,2 g de 11-méthyl-11µ hydroxy-tigogénine (1'l-méthyl-allospirostane-,11-diol). d'un point de fusion de 217-220 .
A partir de la lessive-mère, on peut obtenir 200 autres milligrammes du même composé 11-méthylé. Le spectre d'absorption infra-rouge de la 11a-méthyl--11p- hydroxy-tigogénine ne renferme pas de bande du carbonyle. @
A la place de la 11-céto-titogénine, on peut aussi utiliser un ester de ce composé comme substance de départ, par exemple le 3-acétate de la 11-céto- tigogénine.
Exemple 2
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A partir de 12,5 g de copeaux de magnésium acitivés à l'iode, de 500 cm 3 de tétrahydrofuranne et de bromure de méthyle gazeux, on prépare, comme décrit dans l'exemple 1, une solution de bromure de méthylmagnésium à laquelle on ajoute une solution..de 15 g de 3-acétate-20-éthylène-cétal de l'allo-pré-
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gnane-3-ol-11,20-dione, dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne.
On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 43 heures sous atmosphère,d'azote, refroidit, décompose en ajoutant de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammoniumµ lave la solution de tétrahydrofuranne à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide., On recristallise le produit brut (15,8 g) dans de l'a-
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cétone et l'on obtient-11,25 g de 20-éthylène-cétal de 11(ï-méthyl-alloprégnane- 3P,11P-diol-20-one ,ui ¯.ond à 181-182 et qui, en se basant sur son spectre d'absorption infra-rouge, est exempt de produits cétoniques.
A partir de la les- sive-mère, on peut obtenir deux autres fractions cristallines du composé méthyle en 11 indiqué ci-dessus, qui sont un peu moins pures: 1,5 g d'un point de fusion de 175-179 et 1,08 g d'un point de fusion de 146-1490. Dans la derniè-
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re fraction, il y a encore un peu de 20-éthylène-cétal de-.llalloprégnane-3f-ol- 11,20-dione.
Pour acétyler le groupe 3-hydroxy mis en liberté pendant la réaction sur le bromure de méthylmagnésium, on dissout 200 mg du 20-éthylène-cétal
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de 11a-méthl-allogrégnane-3i,11-diol-20-one, d'un point de fusion de 181-182 , dans 2 cm3 de pyridine et 2 cm3 d'anhydride acétique, puis laisse reposër'pën- dant 14 heures à la température ambiante. On évapore ensuite la solution réactionnelle sous vide à une température de 40 environ, dissout le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther (1:3) et lave cette solution avec de l'acide chlorhydrique dilué glacé et de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et évapore sous vide.
En cristallisant le résidu dans du méthanol, on
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obtient le 3-acétate-20-éthylène-cétal de la 11(X-méthyl-alloprégnane-3p,11p-diol- 20-one fondant à 14'0-1430. Ce composé n'est pas modifié par traitement par le
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complexe d'acide chromique et de pyridine (15 heures d'agitation à la température ambiante).
Pour scinder le groupe 20-cétalique, on dissout 13,9 g du 20-éthy-
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lène-cétal de la 11-mtb.rl-allopgnane-3,11 (3md3o1m20-one d'un point de fusion de 181-1820, dans'370 cm3 d'acétone, puis laisse reposer pendant 18 heures à la température ambiante après avoir ajouté 1,48 g d'acide p-toluène sulfonique.
On neutralise la solution réactionnelle avec une solution de bicarbonate de sodium et concentre sous vide à un tiers environ; le produit réactionnel cristallise et on l'essore. On lave le résidu à plusieurs reprises avec de l'eau et
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le sèche. Par cristallisation dans l'acétone, on obtient 12,1 g de 11a-méthyl= allopgnane-3i,11 (3-dio1m20one d'un point de fusion de l80-l8ë o A.;!'état pur, ce composé fond z 185-1860.
Pour l'accêtylation en position 3, on dissout 9,14 g de 11a-méthylalloprégnane-3#,liµ-àiol-20-one dans 50 cm 3 de pyridine et 50 cm3 d'anhydride acétique, puis laisse reposer pendant 24 heures à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide à 40 environ, le reprend ensuite dans de l'éther, puis évapore l'éther sous vide après avoir lavé la solution à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau et l'avoir séchée sur du sulfate de sodium. En cristallisant le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et
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d'éther, on obtient 8,2 g du 3-acétate de la 11 omthyl-all o gnane-3(,11 i¯ diol-20-one, d'un point de fusion de 214-2150,-, Ce composé n'est pas modifié par traitement par le complexe d'aoide¯,ch Qmique et de pyridine.
Si l'on remplace l'anhydride acétique par l'anhydride succinique, dans l'exemple ci-dessus, on obtient alors le 3-hémisucoinate de la 11a-methylalloprégnane-3µ,ilµ-diol-20-one qui est soluble dans l'eau, par exemple sous la forme du sel de sodium, du sel mono-, di- ou tri-éthanolaminique
Exemple 3
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Dans 10 om3 de pyridine, on dissout un gramme de 3-acétate de 11<xmthyl-allop gnae-3(,11 (3-diol-20-one fondant à 214-215 Après addition..de 0,75 g de N-bromo-suocin1mide, on agite la solution pendant un quart d'heure à la température ambiante dans une atmosphère d'azote, refroidit ensuite à-10 et
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fait passer à cette .température du dioxyde de soufre gazeux, sec, jusqucà.¯ce qu'une prise d'essai de la solution réactionnelle ne colore plus un papier à l'iodure de potassium et à l'amidon,
acidifiée On ajoute alors 40 cm3 d'eau à la solution réactionnelle, agite encore pendant une heure en refroidissant à
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la glace et sépare par essorà-:uge le produit réactionnel préeipitêo Par cristallisation dans le méthanol, on obtient le 3-acétate de 1a991111-mthl,-allo- prégnène-3P-ol-20-one qui fond à 131-133 et donne une coloration jaune avec le tétranitrométhane.
Exemple 4'
Dans 10 cm3 d'acide acétique glacial, on dissout 372 mg du 3-acéta-
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te de 9'11-11mthrl-allopgnéie-3ol-20mone qui est décrit dans l'exemple 3 et fond à"1131-133 , puis hydrogène à 290 avec 50 mg dD1.1n catalyseur au plati- ne préalablement.hydrogénée Après absorption de 2 mois d'hydrogène (44,8 cm3) l'hydrogénation s'arrête.
Après avoir filtré le catalyseur et avoir évaporé la solution dans l'acide acétique glacialeon obtient sous forme cristalline le
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3-acétate du 11-mêthyl-allop,2?égnane-3P,20-dîol que l'on dissout sans autre pu- rification dans 5, 5 cm3 de pyridine pour l'oxydation en position 20, puis agite pendant 18 heures à la température ambiante après avoir ajouté 370 mg de tioxy- de chromée On dilue alors avec de l'eau glacée, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec de 1 acide chlorhydrique dilué glacé et à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous video Par cristallisation dans un
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mélange d'éther et de pentane,
on obtient le 3-acétate de la 11-méthyl-allo-
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prégnane-3P-ol-20-one qui fond à 133-135 e%¯me colore pas le¯.tétranitrométhane; en mélange avec le 3-acétate de 9'1-11-mthlalloprgnéne-3-ol20-one, 4e point de fusion de ce composé est nettement plus baso
Exemple 5
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Dans 50 cm 3 d'acétone, on dissout un gramme du 3-acétate de 9'11-11mthrl-alloprégnéne-3-ol2Eone qui est décrit dans l'exemple 3 et fond à "- - - 131-1330o A 12-140, on ajoute, en 10 minutes, une solution de 1 gramme de B-bro- mo-acétamide dans 25 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite goutte à goutte, à la même température, 20 cm3 d'acide perchlorique (obtenu en diluant 3,3 cm3 d'acide perchlorique à 60% avec de leau jusqu'à avoir 20 cm3), la solution réactionnelle se décolorant vers la fin de l'addition. On sépare par essorage le produit réactionnel qui précipite lors de la réaction et le lave à l'acétone.
Par cristallisation dans l'acétone, on obtient, à partir de ce produit, le 3-acétate de
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la 11a-méthyl-alloprégnane-3P-11P-diol-9K-bromo-20-one qui fond à 221-223 en se décomposant.
Exemple 6
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Dans 75 cm3 d'éthanol, on dissout 1,5 g du 3-acétate brut de 11tx-méthl-alloprgnane-3-11-diol-9c-bromo-2(?-one que l'on obtient suivant l'exemple 5, puis laisse reposer pendant 21 heures à la température ambiante après avoir ajouté 840 mg d'hydroxyde de potassium. La solution réactionnelle de couleur brune est concentrée à la température ambiante, diluée avec de l'eau, puis on extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.
En cristallisant le résidu dans de l'é-
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ther, on obtient la 9}11-époxy-11(X-méthyl-alloprégnane-3p-ol-20-one fondant à 210-211 .
Exemple 7
On agite pendant une heure et demie à la température ambiante un
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mélange contenant 20 g de 3-acétate de 9,11-11-méthyl-alloprégnène-3-01-20one, 200 cm3 de tétrachlorure de carbone, 0 5 cm d'acide perchlorique à 50% et 10 cm3 d'acide acétique glaciale On refroidit avec de la glace le mélange réaqtionnel de couleur brune, le dilue avec de l'éther et évapore sous vide le mélange de solvants organiques après avoir lavé la solution avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. On obtient comme résidu le 20acétate énolique huileux de la substance de départ qu'on dissout sans purification dans 20 cm3 de chloroforme, puis on ajoute un équivalent d'une solution éthérée binormale d'acide monoperphtalique.
Après avoir laissé reposer pendant une nuit à 15 ,on lave la solution réactionnelle avec une solution diluée de bicarbonate..de sodium et à l'eau et l'évapore sous vide après l'avoir séchée.
On dissout dans 150 om3 d'une solution méthanolique normale d'hydroxyde de potassium, l'époxyde de l'acétate énolique que l'on obtient comme résidu, chauffe pendant 10 minutes au bain-marie, concentre ensuite sous vide à la moitié en-
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viron et sépare par essorage la 911-12- mthl-alloprgnéne3,17c-diol-20- one cristallisée qui, après recristallisation dans de l'acétone, fond à 225-2300.
Exemple 8
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A une solution de un gramme de A ' -11-méthyl-alloprégnène-3P-17<X- diol-20-one dans 700 cm3 de chloroforme et 0,5 cm3 d'une solution à 30% d'acide
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bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 60 cm3 d'une solution 0,1-molaire de brome dans du chloroformeo Lorsque la solution réactionnelle est décolorée,
on la lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à 1 eau et la concentre sous vide. La
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9'11-11-mthyl-21-bomo-.lloagnène33,17-diol-20-one qui se sépare à l'état cristallin fond à 2350 environ en se décomposant
A une solution de 260 mg du bromure ci-dessus dans 60 cm3 d'acétone bouillante, on ajoute 320 mg de carbonate de potassium, 0,2 cm3d acide acétique glacial et 160 mg d'iodure de potassium, puis fait bouillir le mélange pendant 5 heureso On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'au tiers environ,
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et verse dans de 1 eau glacéeo Le 21-acétate de A ' -11-méthyl-alloprégnène- 3P,17a,21-triol-20-one qui précipite,, fond, après recristallisation dans de 1 a- cétone,
à 225-230 0
Dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et 2 cm3 de pyridine, on dis-
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sout un gramme de 19'11-11-mthyl-all pgnêne-3(3,170,21-tiol-20one, ajoute un gramme de bromo-succinimide et agite pendant une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel dans lequel tout est dissous est délayé avec de l'eau et une solution à 30% de bisulfite de sodium, puis on sépare la solution dans le chlorure de méthylène, la lave à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, la sèche et l'évaporé sous video Le 21-acétate de la 9,11-11¯
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méthyl-allopgnéne-l7cx,21-diol-3,20-dzone que l'on obtient fond, après reoristal- lisation dans de l'acétone, à 215-220 .
Exemple 9
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A une solution de un gramme de 21-acétate de 69,11-11-méthyl-alloprégnêne-17o,21-diol-3,20dione dans 50 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte, en agitant, à 15 , une solution de un gramme de bromo-succinimide dans 25 cm3 d'eauo On ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse 0,8-normale d'acide perchlorique.
Au bout d'une demi-heure, on décolore la solution réactionnelle en ajoutant une solution de bisulfite de sodium et la verse dans de l'eau. On sépare par esso-
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rage le 21-acétate de 11o-mthyl9ot'bomo-allopgnane-11 (3,17a, 21-t.ol-3, 20m dione formé, le dissout'dans 30 cm3 de méthanol et ajoute un équivalent d'une solution décinormale d'hydroxyde de sodiumo On verse dans de 1 eau le mélange
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obtenu; le 21-acétate de la 3lcxmmthyl--113-poy allopgnane-17cx,21-diol 3,20-dione se sépare à leétat.,oristallin. -,-,
A une solution de 0,5 g de l'époxyde ci-dessus dans 10 cm3 de chloru- re de méthylène, on ajoute 2 cm3 d'une solution aqueuse à 48% d'acide fluorhydrique et agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante ;
on verse alors ce mélange dans une solution diluée de bicarbonate de sodium. On extrait le produit réactionnel qui a précipité avec du chlorure de méthylène, lave la solution à l'eau et l'évapore sous vide après l'avoir séchée. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, le 21-acé-
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tate de la 11 c-mthyl-9cx-luooallopgnane-11 3,170, 21-tiol-3, 20-dione fond à 245-2500 en se décomposant.
Exemple 10
On fait bouillir pendant 70 heures à reflux, sous atmosphère d'azote,
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une suspension de 500 mg de 21-acétate de lloE-méthyl-90e-fluoro-alloprégnane- 11 (3,17a, 21-t^iol-3, 2adione dans 25 cm3 de¯.butanol tertiaire anhydre, 200 mg de dioxyde de sélénium et 0,05 cm3 de pyridine.
Après refroidissement, on dilue le
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mélange avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre sur de la célite et évapore les solvants organiques sous video On adsorbe le résidu sur 25 g d'oxyde d'aluminium et élue avec un mélange de benzène et d'éther et à l'éthero On réunit les fractions cristallisées et les recristallise au moyen d'acétone et d'hexaneo
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Le 21-acétate de la..Ó1 ,4-11a:-méthyl-9a:-fluoro-prégnadiène-11, 17a:,21-triol-3,20- dione que l'on obtient fond à 215-220 .
Pour saponifier le 21-acétate, on ajoute à une solution de 100 mg du 21-acétate ci-dessus dans 20 cm3 de méthanol, à 0 , et sous atmosphère d'azote, un mol-équivalent de méthylate de sodiumo Au bout de 15 minutes, on neutralise avec de l'acide acétique, concentre sous vide, dilue à l'eau et sépare par fil-
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tration la a1 °-11 a-mthrl-9tx-fluoro-prdgnadièns-11 ,17oc, 21-taiol-3, 20-dione qui a précipité.
@
A la place de méthylate de sodium, on peut, pour la saponification, utiliser une .quantité correspondante d'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Exemple 11
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Dans 10 cm3 de pyridine, on dissout 500 mg de A '11o-méthyl-9(Xfluoro-prègnadiêne-11,17cx,21-triol-3,2Q-dione, refroidit et-'ajoute goutte à goutte un cm3 de chlorure de l'acide triméthylacétiqueo .Après avoir laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave la solution dans le chlorure de méthylène avec une solution glacée de bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche puis évapore le solvant sous vide. On obtient comme rési-
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du le 21-triméthylacétate de la1, -11cx-méthyl-9a:-fluoro-prégnadiène-11,17cx,21- triol-3,20-dione.
Si l'on utilise dans l'exemple ci-dessus, à la place du chlorure de l'acide triméthylacétique, de l'anhydride acétique, de l'anhydride de l'acide. cyclopentylpropionique, de l'anhydride de l'acide phénylpropionique ou de l'anhydride de l'acide succinique, on obtient alors le 21-acétate, le 21-cyclopentyl-
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propionate, le 21-phénylpropi onate ou le 21-hemisuccinate de la!,4-11(X-méthI-9a-fluoro-pégnadiène-11 i,17oG, 21-trïo,-3, 20-di one ....-.
Exemple 12 Dans 10 cm3 d'éther, on dissout un gramme de 3-acétate de # 9,11-11-
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mthyl-alloprgnène-3-ol-20-one, ajoute à 0 successivement une goutte de pi=" péridine et un cm3 d'acide cyanhydrique, puis agite pendant deux heures et demie à la température ambiante. Après évaporation sous vide, on dissout le résidu dans de léther, lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, puis évapore cette solution sous vide après l'avoir séchée. Le 3-acétate du
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A # 9' 11 11-méthyl-20-cano-alloprégnéne-3(3, 2E?-diol que l'on obtient fond, après recristallisation dans de l'éther, à 155-160 .
Dans 3,2 cm3 de pyridine, on dissout un gramme du 3-acétate du
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9,11-11-méthYl-20-oyano-alloprégnène-3,2o-diOl obtenu et ajoute, à 0 , 0,47 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Après avoir laissé reposer pendant 14 heures à la température ambiante, on verse sur de la glace, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique dilué et à 1 eau, sèche la solu-
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tion puis évapore l'éther sous vidée Le 3-acétate du 911,17,20¯11-mdthrl-20cyano-alloprégnaàiéne-3fl-ol que l'on obtient, fond, après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, à 154-156 .
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En faisant réagir le nitrile non saturé ci-dessus sur de l'acide monoperphtalique, puis en procédant à une hydrolyse avec une solution d'hydroxyde de potassium suivant les indications données dans l'exemple 7, on obtient la
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9' 11-11-mthl-aloprégnëne-3(3,17t-d.ol-20-one fondant à 225-2300.
'-Exemple 13 Dans une solution de 300 mg de 21-acétate de lloE-méthyl-90e-bromoalïoprégnane-11i,17oc,21-tr.oi-3,20dzone dans'40 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute quelques gouttes d'acide bromhydrique dans de 1 acide acétique glacial, puis une solution de 300 mg de brome dans 5 cm3 d'acide acétique glacial. Lorsque la solution réactionnelle est décolorée, on la verse dans de 1 eau glacée et extrait au chlorure-de méthylène, lave la solution dans le chlorure de méthylène avec du bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche et l'évaporé sous vide.
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Le résidu est le 21-acétate brut de la 11, méthl-2,Q.9mtribromo-alloprégnane 11 s 17t.9 21 t^iox=3 g 2c d.one
Tout en refroidissant, on ajoute 0,3 cm de brome à 7,5 cm d'acé- tonea Après décoloration, on ajoute 0,7 µ de carbonate de sodium. Ensuite, on filtre et introduit le filtrat dans 30 cm3 d'acétone renfermant 7 g d'iode.
Lorsque la solution obtenue a été chauffée pendant quelques minutes à l'ébulli-
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tion, on ajoute 1,5 g du 11c-mthyl-2,4,9-tribromo-alioprégnane-11i,17o,21-triol- 3,20-dione ci-dessus et fait bouillir pendant deux heures et demie, Après..avoir ajouté 1,4 g d'acide oxalique, on fait bouillir encore une heure, laisse refroi- dir, ajoute 30 cm3 d'acétate d'éthyle et sépare par filtration le précipité formé. On lave le filtrat à 1 eau, avec une solution de bicarbonate-de sodium et à nouveau à l'eau. Par addition de 3,5 g de poudre de zinc et de 0,5 cm3 d'acide acétique glacial, la solution iodée est décolorée. Ensuite, on filtre et lave le filtrat au bicarbonate de sodium et à 1 eau, le sèche puis l'éva-
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pore. On obtient comme résidu l'acétate de la lloc-mthl-9cx-bromo-hdoco:ti sone.
Suivant les indications de l'exemple 9, on peut transformer l'acé-
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tate de l1cx-mthyl-9,oL-bromo-hvdroco tione, en passant par le 21-acétate de 6 4-'i 1c-méthyl-9(3,11 -pox prgraêne-17C, 21-d.ol-3, 2t?-d..one, en" acétate de 110Eméthyl-9tï-fluoro-hydrooortisoneo A partir de l'époxyde ci-dessus, on obtient, an faisant agir de l'acide iodhydrique, l'acétate de 11<x-méthyl-9a-iodo-hydrocortisone qui, par traitement avec du nickel Raney dans de l'éthanol, peut être réduit en acétate de 110-mêthyl-hydrocortisoneo
Exemple 14
A une solution de 38,4 g d'oxylate de diméthyle dans 250 cm3de benzène, on ajoute tout d'abord 9,4 g de méthylate de sodium pulvérisé, puis par
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portions, une solution de 21,6 g de 3-acétate de <â"- -11-méthyl-alloprégnène- 3,
8roï-20-d.one dans 500 cm3wde benzèneo On agite le mélange pendant 5 heures sous atmosphère d'azote, refroidit, puis ajoute 200 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acide acétique glacial. On sépare la solution benzénique, la lave à l'eau, la sèche
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et 1 évapore sous video Le 9911-11-mthrl-alloargnéne(3-0l-20one-21oala- te de méthyle que l'on obtient comme résidu, fond, après cristallisation..dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, à 206-208 en se décomposant.
A une suspension de 5 g de l'oxalate de méthyle ci-dessus dans 120 cm3 de méthanol absolu, on ajoute, à 0-5 , 20 cm3 d'une solution méthanolique demi-normale de méthylate de sodium, puis 70 cm3 d'une solution méthanolique anhydre 0,15-molaire d'iode. On ajoute ensuite, en 8 heures, 25 autres cm3
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d'une solution méthanolique demi-normale de méthylate de sodium et agite encore pendant deux heures à 0 . On neutralise le mélange réactionnel en y ajoutant une solution 0,5-molaire de phosphate monosodique, dilue avec 200 cm3 de méthanol à 50% et agite pendant 16 heures à 0-5 .
On extrait alors le mélange réactionnel avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, sèche la solution organique après l'avoir lavée à l'eau et 1 évapore sous video Le résidu obtenu est la
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9,11-11-méthYl-21-iodo-alloprégnène-3-01-20-one brute.
On fait bouillir pendant 4 heures à reflux 3 g du 21-iodure ci-dessus avec 160 cm3 d'acétpne,12,5 g de bicarbonate de potassium et 7,5 cm3 d'acide acétique glaciale On concentre ensuite sous vide, verse le résidu dans de l'eau, extrait avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, puis évapore le solvant sous vide après avoir lavé la solution à l'eau et l'avoir séchéeo Le 21-
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acétate de 9'11-11-méthyl-alloprégnène-3,21-di.ol-20-one que 1 on obtient fond, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, à 187-188 .
En acétylant le composé ci-dessus (1 g) à l'aide de 10 cm3 d'anhydride acétique et de 10 cm3 de pyridine, à la température ambiante, on obtient
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le 3,21-diacétate de la à 'll-méthyl-alloprégnène-3p,21-diol-20-one qui, après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, fond à 115-11600
Exemple 15
Suivant les indications données dans l'exemple 1, on fait bouillir pendant 36 heures à reflux, avec une solution de bromure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne obtenue à partir de 2,5 g de magnésium , 1,5 g de #5-3,3-
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éthylène-dioxy-17oc-méthyl-17P-acétoxy-androstène (préparé en acétylant de la 11-céto-17oc-méthyl-teBtostérone à l'aide d'un mélange d'anhydride acétique et de pyridine à 1300,
et en procédant à une 3-cétalisation de l'acétate de 11-céto- 17a-méthyltestostérone obtenu, à l'aide d'un mélange d'éthylène-glycol et¯,±'acide p-toluène-sulfonique, en solution benzénique). Après avoir isolé le produit réactionnel, le 5-33-éthyléne-dioxy-l1oC,17a-diméthyl-androstène-11,17-diol obtenu peut, suivant les indications données dans l'exemple 2, être..hydrolysé en 11a-, 17a-diméthyl-11-hydro--teslfost&ronea
REVENDICATIONS.
I.) Un procédé de préparation de nouveaux stéroïdes, caractérisé
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par le fait qu'on fait réagir des 11-céto-stéroîdes sur des composés métalliques d'hydrocarbures aliphatiques, qu'on scinde, dans les produits réactionnels obtenus, si on le désire, le groupe 11-hydroxy avec formation d'une double liaison en 9,11, qu'on additionne à la double liaison en 9,11 de l'hydrogène, un acide hypohalogéneux, deux groupes hydroxyles ou de l'oxygène, qu'on fait agir le cas échéant sur les 9,11-halogènhydrines obtenues des agents capables de scinder des hydracides halogénés de ces composés et qu'on transforme les composés 9,11- époxy en composés 9,11-dihydroxylés ou en leurs mono-esters, notamment en 9,11-
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halogénohydrines ou en composés 9,
11-hydroxy-acyloxy"
Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants :
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1) On utilise des 11-cétb-allostéroldes comme substances de départ.
2) On utilise comme-'substances de départ la 11-céto-tigogénine, ses esters ou ses éthers.
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3) On utilise comme substances de départ 1 alloprégnane-3i-o 11,20-
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dione, ses esters, ses éthers ou ses cétals.
4) On n'effectue qu'une partie des phases opératoires et exécute éventuellement ces phases dans un autre ordre, ou bien l'on part d'un produit intermédiaire obtenu à un'stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédéo
II.) A titre de produits industriels nouveaux-.
5) Les stéroïdes substitués en position 11 don la structure dans l'anneau C est caractérisée par les formules partielles ci-après g
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dans lesquelles R représente un reste hydrocarboné aliphatique, R' de l'hydro- gène ou le reste d'un acide et X de l'hydrogène, un hydroxyle ou un atome d'halogène.
6) Les stéroïdes substitués en position 11, dont la structure dans 1 anneau C est caractérisée par les formules partielles ci-après.,
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dans lesquelles R représente un reste alcoylique, R de l'hydrogène ou le reste d'un acide, et X de 1 hydrogène, un hydroxyle ou un atome d'halogène.
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7) Les 11-mêthyl-atéroïdes dont la structure dans l'anneau C est caractérisée par les formules partielles ci-après :
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dans lesquelles R' représente de l'hydrogène ou le reste d'un acide et X de l'hydrogène, un hydroxyle ou un atome d'halogène.
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8) Le 11c-mtyl-a,llopiotane-3,11 -diol9 ses esters et ses éthers.
9) Le 3-acétate du 1 -nt.yl-allo:otane3(3-11 (3-diolo 10) La 11c-mthylallop gnane3(3,11 3-d..ol-20-one ses esters, ses éthers et ses¯cétalso 11) Le 3-acétate de la 11ce-mtizyl-,llopëgnanem3(3,11 (3-diol-2oneo 12) Le 20-éthylène-cétal'de la 11<x'-mêthyl-alloprêgnane-3P-11p-diol- 20-0 ne
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13) Le 3-acétate-20-éthylène cétal de la l1Ex-méthyl-alloprêgnane- 3,11 -diol-2Q-one o ¯.
14) Laà9l'l-11-mêthyl-alloprégnène-3P-ol-20-one, ses esters, ses
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éthers et ses cétalso
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15) Le 3-acétate de lac9'11-11-mêhyl-alloprêgnène-3(3-0l-20-one.
16) La ,'11-11-mêthyl-alloprégnène-3(3,17t-diol-20-one, ses esters, ses éthers et ses cétalg.
17) Le 3-acétate de la /g' 11-11-mêthyl-a,lloprêgnène-3,17-diol-2f3-
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one.
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18) La A -11-méthyl-21-halogéno-alloprêgnène-3P, 17oc-diol-20-one,
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ses esters, ses éthers et ses cétalso
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19) La 4 9,11 -11-mêthYl-21-bromo-alloarêgnène-3,17a-diol-20oneo 20) La 9'11-11-nêthyl-alloprêgnène-317oc,21-triol-20-one, ses
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esters, ses éthers et ses cétals.
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21) Le 21-acétate de la 9'11-11-mêthyl-alloprêgnène-3(-17a,21-triol-
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20-one.
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22) Laj 9'11-11-mêthyl-alloprégnène-l7oC,21-diol-3,20-dione, ses
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esters, ses éthers et ses cotais.
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23) Le 21-acétate de 1, D,9' 11-11-mêth,yl-a.llop êgnèrae-17, 21-diol-
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3,20-dione.
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24) La 9'11-11-mêthy3-allop:
êgrnère-3,21-diol-20-one, ses esters,
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ses éthers et ses cétalso
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25) Le 21-acétate de la d g' 11-11-têthrl-alloprégnène3(3, 21-diol-20-
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one.
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26) Le 3,21-diacétate de la. 9'11-11-mêthyl-alloprêgnéne-33-21-
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diol-20-oneo
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27) Les 11a-mêthYl-9a-ns,logêno-alloprêgnane-33,113-diol-20-ones,
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leurs esters, leurs éthers et leurs celais.
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28) Le 3-acétate de la 13 oc-mêt.yl-9a-bromo-als.oprêgnane-3(3,11 -diol-
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20-o ne .
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29) Le 3-acétate de la l1cx-mêhyl-ße:
-chloro-allorêgnane-3s11-diol-
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20-one.
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30) Le 3-acétate de la 1lct-mêthYl-9exluoro-eiloprégrane-3,11-diol
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20-0 ne .
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31) Les 11a-mêthyh =halogêno-a.loprêgnane-11(3,17et,21-triol-3,20-
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diones, leurs esters, leurs éthers et leurs cétals.
EMI12.31
32) Le 21-acétate de la 11c-mêthYl-9o-bromo-alloprêgnane-113,17a,21-
EMI12.32
triol-3, 20-dioneo
EMI12.33
33) La lla-méthyl-9p,llp,êpoxyalloprégnane-39,-ol-20-one, ses es-
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ters, ses éthers et ses cétalso
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34) Le 3-acétate de la 11 c-mêthrl.-9 p 11 ( px allopa gnane-3-ol-
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20-one.
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35) La 11tx-mêthyl-9,11-êpoxY-alloprêgnarAe-l7oc,21-diol-3,20-dione,
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ses esters, ses éthers et ses cétalso
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36) Le 21-acétate de la 11o-ith.yl-9(3,11 -époxy-allopgn,ne-17cx, 21diol-3,20-dioneo 37) La 11-méthyl-allopgnane-3(3-01-20-one, ses estereg ses éthers et ses cétalso 38) Le 3-acétate de la 11-méthyl-aiioprégnane-3fi-ol-20-oneo
39) Les dérivés du prégnane qui sont substitués en position 11 par un reste hydrocarboné aliphatique et qui présentent dans les anneaux et dans la chaîne latérale les substituants et la configuration de composés prégnaniques thérapeutiquement actife.
40) Les dérivés 11-alcoyles du prégnane qui présentent dans les anneaux et dans la chaîne latérale les substituants et la configuration de composés prégnaniques thérapeutiquement actifs.
41) Les dérivés 11-méthylés du prégnane qui présentent dans les anneaux et dans la chaîne latérale les substituants et la configuration de composés prégnaniques thérapeutiquement actifs.
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42) La 11o-mt.yl-hydoootisone, ses esters, ses éthers et ses cétalso 43) Les 11a-méthyl-9a-halogéno-hydrocortisonee, leurs esters, leurs éthers et leurs cétalso 44)La 11oc-méth.yl-9o-iluoo-hydsocotisone, ses esters, ses éthers et ses cétalso 45) La 11a-mthyl9c-halogno-pednlslone, ses esters, ses éthers et ses cétalso 46) La 11a-mthyl-9oc-iluoo--pednisolone, ses esters, ses éthers et ses cétals.', 47) Le 21-trimêthylacétate de la 1loc-anthyl90--iluoopedn.solonea 48) La 1 1, 1 a-dimthyl-1 1 (3-hyd:oy-tetost one, ses esters, ses éthers et ses cétalsp 49)La 1.1,,17,-dimthl-11 -hydoxy-testoatoneo 50) Les nouveaux composés décrits dans les exempleso
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The present intention relates to a process for preparing steroids exhibiting in position 11 an aliphatic hydrocarbon residue, in particular
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ment of 11-methyl-, 11-ethyl-, 11-ethyl-, 11-vinyl- and 11-allyl-steroids; their structure in the ring C is characterized by the following partial formulations:
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in which R represents an aliphatic hydrocarbon residue, R ′ represents hydrogen or the residue of an acid and X represents hydrogen, a hydroxyl or a halogen atom.
These new steroids comprising in position 11 a hydrocarbon residue
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aliphatic good are obtained by reacting 11-aeto # steoids with metal compounds of aliphatic hydrocarbons and.,. ¯, if desired, with care, in the reaction products obtained, the 11-hydroxy group with formation of a double bond at 9.11, by adding to the double bond at 9.11 hydrogen, a hypohalogenic acid, two hydroxyls or oxygen, in ¯, ¯, causing the 9,11-halohydrins obtained from agents which make it possible to split halogenated hydracids from these compounds and by hydrolyzing the 9,11-epoxy compounds into 9,11-halohydrins or into 9,11-dihy- compounds
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da * 6xylated <,
Suitable starting materials for the present process are primarily 11-keto-steroids of the 5-allo series, for example the compounds of 11-keto-spīo, stane, 11-keto-chlolestane, 11 -keto-ergostane, dei 11-keto-stigmastane, 11-keto-E1-110pregnane, as well as..their derivatives not saturated at position 16,17 and their derivatives 16,17-epoxy, compounds of 11-ketoandrostane, as well as the 19-nor derivatives of the initial products indicated above.
Particularly important specific starting substances are, for example, 11-keto-tigogenin obtained from hecogenin, its esters and its ethers, such as 3-tetra-hydropyrannyl ether or 3-benzyl ether,
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and allopgnan-11,20d.ones which can be prepared from these compounds and which have in position 3 a free or functionally modified hydroxyl,
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for example a hydroxyl esterified with a carboxylic acid, or a hydroxyl etherified with an alcohol, for example a tetrahydropyranyloxy group or a benzyl-oxy group, or a protected group, for example a ketalised oxo group, and in position 17 and / or 21 a hydrogen atom or a free, esterified or etherified hydroxyl, Si,
in the starting substances there is, next to the group 11-ce-
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tonic, other free ketone groups which must not come into reaction with the organometallic compound, for example in position 3 and / or 20, said groups are then protected before the reaction according to the process, that is i.e. converted to ketone derivatives, especially ketals, for example ethylene ketalso Compounds containing ketone groups can also be prepared and reducing the ketone groups to hydroxy groups in the corresponding starting substances, before the reaction on the organometallic compound, then reoxidizing the hydroxy groups back to ketone groups.
The starting substances can also contain double bonds
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any, for example in position 1,4, 5, 6, 7, 8, 14, 15, 16, 17, 20 or 20,21o In addition, they can also..present any other substituents, in particular also those not not reacting with the metal-alkyl compound.
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For the reaction of 11-keto-steroids according to the present process, compounds are used in which the metal is bound to hydrocarbon residues.
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aliphatic, for example with methyl, ethyl, vinyl, ethinyl, allyl:
or methallyl, for example Grignard compounds or compounds with alkali metals, such as methyl-, ethyl or allyl-magnesium chloride, bromide or iodide, methyl-lithium, ethyl-lithium , acetylene sodium, -potassium or -lithium. An ethinyl residue can then be converted to an ethenyl residue or an ethyl residue, an allyl residue to an n-propyl residue and a methallyl residue to an i-butyleo residue Since the 11-ketone group is relatively unreactive, the reaction on the organ-metallic compound generally requires fairly long reaction times.
An acceleration of the reaction, i.e. a shortening of the reaction time, can be obtained, for example, by using solvents with a fairly high boiling point, such as diisobutyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
For the cleavage of the hydroxy group in position 11, with formation of steroids unsaturated in 9,11 and substituted in position 11 by an aliphatic hydrocarbon residue, it is appropriate to use the usual water removal agents, for example example phosphorus oxychloride in organic bases such as pyridine, organic carboxylic acids or tallow checks in the presence of hydrochloric or hydrobromic acid, as well as amides or imides halogenated with nitrogen such as N-bromacetamide or N -bromosuccinimide, in organic bases such as pyridine, in the presence of sulfur dioxide.
The saturation of the double bond at 9.11, in steroids unsaturated at 9.11 and substituted in position 11 by an aliphatic hydrocarbon residue takes place with the aid of catalytically activated hydrogen, for example in the presence of catalysts based on platinum, palladium or nickel.
For the addition of a hypohalogenic acid to the double bond at 9,11, the steroids unsaturated in 9,11 and bearing in position 11 an aliphatic hydrocarbon residue are treated with agents which are suitable in themselves known.
This is how the addition of hypochlorous, hypobromous or hypoiodous acids takes place with their solutions in organic solvents such as acetone or dioxane, with their salts, their ethers or their esters, or with N-halogenoacetamides. , for example with N-bromacetamide, with imides of halodicarboxylic acids, for example with N-bromo- or N-chloro-succinimide, or with a halogen amine, for example chloramine. The reaction is advantageously carried out in the presence of a catalyst, for example in the presence of sulfuric acid or perchloric acid. For the addition of oxygen, peroxides, such as hydrogen peroxide, peracetic acid or monoperphthalic acid are used.
For the conversion of 9,11-halohydrins into 9,11-epoxides of steroids substituted in position 11 by an aliphatic hydrocarbon residue, to be carried out if necessary, agents capable of cleaving halogenated hydracids of these compounds, preferably hydroxides or oxides of metals of the first and second group of the periodic system of elements, for example silver oxide, as well as tertiary bases such as pyridine or collidine, or aluminum oxide. It is then often advantageous to use tertiary bases in combination with one of the hydroxides or mono- or di-valent metal oxides indicated above. The 9,11-epoxides can be converted into 9,11-halohydrins by 'action of hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid.
The 9,11-epoxide process can be used especially when a 9,11-bromhydrin is to be converted into a 9,11-fluorhydrin, a 9,11-chlorohydrin or a 9,11-iodhydrin.
The 9,11-epoxides obtained can be converted into 9,11-dihydroxysteroids or their mono-esters having in position 11 an aliphatic hydrocarbon residue, by hydrolytic cleavage, for example in aqueous solvents in the presence of a strong acid such as perchloric acid, or by acylolysis, for example by acetolysis with acetic anhydride in the presence of an acid such as
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1 sulfuric acid or perchloric acid.
On the other hand, it is also possible to access the 9,11-dihydroxy compounds directly from the 9,11 unsaturated compounds indicated above, by hydroxylating them, for example with the aid of osmium tetroxide or of iodine and a silver salt such as silver benzoate
In the products of the process, when this has not already taken place during the reactions indicated, hydroxy or oxo groups can be released again which have been protected. Thus ketals, such as ethylene -ketals, can be split by treatment with mineral acids or sulphonic acids, at room temperature, advantageously in the presence of a ketone such as acetone or in the presence of pyruvic acid,
or also by moderate heating with dilute acetic acid o Under analogous acidic conditions, the enolic ethers or tetrahydropyranyl ethers are also cleaved o Benzyl ethers can, moreover, be easily cleaved by hydrogen in the presence of a catalyst, for example of palladium, distributed on carrier substances such as animal black or carbonates of alkaline earth metals.
In the pregnan-20-ones obtained as final substances, comprising an aliphatic hydrocarbon residue in position 11 and not having hydroxyl groups in position 17 and / or 21, it is possible to introduce these groups in a known manner. ..in herself. For the introduction of the 17ahydroxy group, one can for example carry out an enolic acetylation in position 17,20 then carry out an oxidation with a peracid and an alkaliheo hydrolysis For the introduction of the hydroxy group in 21, various methods are also available. Thus, for example, the hydroxyl compounds at 21 are obtained by halogenation at 21, by reaction of the 21-halides with a salt of an organic acid and by mild alkaline hydrolysis or by microbiological hydroxylation.
If one wishes to introduce an oxo group into 1 ring A, an esterified hydroxy group can be converted, for example, into a free oxo group, by saponification using bicarbonates, carbonates or alkali metal hydroxides and by subsequent oxidation , for example 1 using a complex of chromium trioxide and pyridine, or using bromosuccinimide, or converting a ketalized oxo group or an enol ether group into a free oxo group, by cleavage with aqueous acids.
If desired, it is then possible to introduce in position 4,5 or 1,2 a double bond or double bonds in position 1,2 and 4,5, in a manner known per se, for example by halogenation and cleavage of the corresponding halogenated hydracid, by reaction with a selenium compound having a dehydrogenating effect, such as selenium dioxide in the presence of a tertiary alcohol, or by microbiological methods
The process of the present invention also embraces the embodiments in which only part of the operations of the process are carried out or they are optionally carried out in another order, or in which one starts from an intermediate product obtained at a any stage of the process and carries out the still missing stages of said process.
The products of the process can be used as medicaments or as intermediates for their preparation; Of particular interest are 11-methyl-pnégnane derivatives, the rings and side chain of which have the substituents and configuration of therapeutically active pregnanic compounds, such as hydrocortisone methylated at position 11, prednisolone, 9a-fluoro- hydroxortisone, 9a-fluoro-prednisolone, 9a-fluoro-16a-hydroxy-prednisolone, 6a-methyl-prednisolone, 6a-methyl-9a-fluoro-prednisolone or aldosterone.
11a-methyl-allo-pregnan-3ss, 11ss-diol-20-one and its esters, for example its semi-esters with dicarboxylic acids such as succinic acid, etco, obtained according to the present process, are characterized by a blood pressure lowering effect ;.
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The present invention also relates, as new industrial products, the $ products in accordance with those defined above.
The invention is described in greater detail in the non-limiting examples which follow in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1
With 120 cm3 of tetrahydrofuran, 2.5 g of magnesium shavings (activated with 1 iodine) are covered, then gaseous methyl bromide is introduced.
After 20 minutes the reaction starts and it is finished 45 minutes later. The dark-colored reaction solution, methyl-magnesium bromide, is diluted with 220 cm3 of tetrahydrofuran, then added with a so-
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lution of 1.5 g of 11-keto-tigogenin (allospirostan-3-ol-11-one) The reaction mixture is boiled for 65 hours in a stream of nitrogen with stirring, cooled and added to ice. and a saturated solution of ammonium chloride. After having washed it with water and having dried it over sodium sulphate, the tetrahydrofuran solution is evaporated under vacuum, and recrystallized.
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read the residue in acetone; 1.2 g of 11-methyl-11μ hydroxy-tigogenin (1'-methyl-allospirostane-, 11-diol) are obtained. with a melting point of 217-220.
From the mother liquor, another 200 milligrams of the same 11-methyl compound can be obtained. The infrared absorption spectrum of 11a-methyl - 11p-hydroxy-tigogenin does not contain a carbonyl band. @
Instead of 11-keto-titogenin, an ester of this compound can also be used as the starting material, for example 11-keto-tigogenin 3-acetate.
Example 2
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From 12.5 g of magnesium shavings activated with iodine, 500 cm 3 of tetrahydrofuran and gaseous methyl bromide, a solution of methylmagnesium bromide is prepared, as described in Example 1, to which is prepared. add a solution of 15 g of 3-acetate-20-ethylene-ketal from allo-pre-
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gnan-3-ol-11,20-dione, in 500 cm3 of tetrahydrofuran.
The reaction mixture is boiled for 43 hours under nitrogen atmosphere, cooled, decomposed by adding ice and a saturated solution of ammonium chloride, washing the solution of tetrahydrofuran with water, drying it over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product (15.8 g) is recrystallized from a-
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ketone and one obtains -11.25 g of 20-ethylene-ketal of 11 (ï-methyl-allopregnan-3P, 11P-diol-20-one, ui ¯.ond at 181-182 and which, based on on its infrared absorption spectrum, is free from ketone products.
Two further crystalline fractions of the 11-methyl compound shown above, which are somewhat less pure: 1.5 g of melting point 175-179 and 1, can be obtained from the les- sive mother. , 08 g, mp 146-1490. In the last
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In this fraction, there is still some 20-ethylene-ketal of-.llallopregnan-3f-ol-11,20-dione.
To acetylate the 3-hydroxy group released during the reaction on methylmagnesium bromide, 200 mg of 20-ethylene-ketal are dissolved.
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of 11a-methl-allogregnan-3i, 11-diol-20-one, melting point 181-182, in 2 cm3 of pyridine and 2 cm3 of acetic anhydride, then left to stand for 14 hours at room temperature. The reaction solution is then evaporated in vacuo at a temperature of about 40, the residue dissolved in a mixture of methylene chloride and ether (1: 3) and this solution washed with ice-cold dilute hydrochloric acid and water. water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
By crystallizing the residue from methanol,
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obtains the 3-acetate-20-ethylene-ketal of 11 (X-methyl-allopregnan-3p, 11p-diol-20-one melting at 14'0-1430. This compound is not modified by treatment with the
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complex of chromic acid and pyridine (15 hours of stirring at room temperature).
To cleave the 20-ketal group, 13.9 g of 20-ethyl-
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lene-ketal of 11-mtb.rl-allopgnan-3,11 (3md3o1m20-one with a melting point of 181-1820, in 370 cm3 of acetone, then left to stand for 18 hours at room temperature after have added 1.48 g of p-toluene sulfonic acid.
The reaction solution is neutralized with sodium bicarbonate solution and concentrated in vacuo to about one third; the reaction product crystallizes and is filtered off. The residue is washed several times with water and
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dries it. By crystallization from acetone, 12.1 g of 11a-methyl = allopgnane-3i, 11 (3-dio1m20one with a melting point of 180-186 A) are obtained.;! 'Pure state, this compound melts z 185-1860.
For accetylation in position 3, 9.14 g of 11a-methylallopregnan-3 #, liµ-aliol-20-one is dissolved in 50 cm 3 of pyridine and 50 cm3 of acetic anhydride, then left to stand for 24 hours at Room temperature. The reaction mixture is concentrated under vacuum to about 40, then taken up in ether, then the ether is evaporated off under vacuum after having washed the solution with dilute hydrochloric acid and with water and having dried it over water. sodium sulfate. By crystallizing the residue from a mixture of methylene chloride and
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of ether, 8.2 g of the 3-acetate of 11 omthyl-all o gnane-3 (, 11 ī diol-20-one, with a melting point of 214-2150, -, are obtained. is not modified by treatment with the complex of aoidē, ch Qmique and pyridine.
If we replace acetic anhydride by succinic anhydride, in the example above, we then obtain the 3-hemisucoinate of 11a-methylallopregnan-3µ, ilµ-diol-20-one which is soluble in l water, for example in the form of the sodium salt, the mono-, di- or tri-ethanolamine salt
Example 3
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In 10 µm3 of pyridine, one gram of 11-methyl-allop gnae-3 (, 11 (3-diol-20-one melting at 214-215) 3-acetate is dissolved After addition of 0.75 g of N -bromo-suocin1mide, the solution is stirred for a quarter of an hour at room temperature in a nitrogen atmosphere, then cooled to -10 and
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passes dry, gaseous sulfur dioxide at this temperature until a test portion of the reaction solution no longer stains potassium iodide and starch paper,
acidified 40 cm3 of water are then added to the reaction solution, stirred for another hour while cooling to
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ice and separates by draining the reaction product préeipitêo By crystallization in methanol, the 3-acetate of 1a991111-mthl, -allopregnene-3P-ol-20-one is obtained which melts at 131-133 and gives a yellow coloration with tetranitromethane.
Example 4 '
In 10 cm3 of glacial acetic acid, 372 mg of 3-aceta-
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te of 9'11-11mthrl-allopgnéie-3ol-20mone which is described in Example 3 and melts at "1131-133, then hydrogen at 290 with 50 mg of dD1.1n platinum catalyst previously hydrogenated After absorption of 2 months of hydrogen (44.8 cm3) hydrogenation stops.
After filtering the catalyst and evaporating the solution in glacial acetic acid, the crystalline form is obtained.
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11-methyl-allop 3-acetate, 2-agan-3P, 20-dîol which is dissolved without further purification in 5.5 cm3 of pyridine for oxidation at position 20, then stirred for 18 hours at at room temperature after adding 370 mg of chromium tioxy- Then diluted with ice water, extracted with ether and washed the ethereal solution with 1 ice dilute hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and evaporates under video By crystallization in a
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mixture of ether and pentane,
we obtain the 3-acetate of 11-methyl-allo-
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Pregnan-3P-ol-20-one which melts at 133-135 e% and does not color lē.tetranitromethane; mixed with 9'1-11-mthlalloprgnéne-3-ol20-one 3-acetate, the 4th melting point of this compound is markedly lower
Example 5
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In 50 cm 3 of acetone, one gram of the 3-acetate of 9'11-11mthrl-allopregne-3-ol2Eone which is described in Example 3 and melts at "- - - 131-1330o A 12-140 is dissolved. , a solution of 1 gram of B-bromo-acetamide in 25 cm3 of water is added over 10 minutes.
20 cm3 of perchloric acid (obtained by diluting 3.3 cm3 of 60% perchloric acid with water to 20 cm3) are then added dropwise at the same temperature, the reaction solution becoming discolored towards the end of the addition. The reaction product which precipitates during the reaction is filtered off by suction and washed with acetone.
By crystallization in acetone, one obtains, from this product, the 3-acetate of
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11a-methyl-allopregnan-3P-11P-diol-9K-bromo-20-one which melts at 221-223 on decomposition.
Example 6
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In 75 cm3 of ethanol, 1.5 g of the crude 11tx-methl-alloprgnane-3-11-diol-9c-bromo-2 (? - one) 3-acetate which is obtained according to Example 5 is dissolved. , then left to stand for 21 hours at room temperature after adding 840 mg of potassium hydroxide. The brown-colored reaction solution is concentrated at room temperature, diluted with water, then extracted with ether, wash the ethereal solution with water, dry it over sodium sulfate and evaporate in vacuo.
By crystallizing the residue in e-
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ther is obtained 9} 11-epoxy-11 (X-methyl-allopregnan-3p-ol-20-one, mp 210-211.
Example 7
Stir for an hour and a half at room temperature a
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mixture containing 20 g of 9,11-11-methyl-allopregnene-3-01-20one 3-acetate, 200 cm3 of carbon tetrachloride, 0 5 cm of 50% perchloric acid and 10 cm3 of glacial acetic acid The brown reaction mixture is cooled with ice, diluted with ether and the organic solvent mixture evaporated in vacuo after washing the solution with dilute sodium hydroxide solution and with water. The oily enol acetate of the starting material is obtained as residue, which is dissolved without purification in 20 cm 3 of chloroform, then one equivalent of a binormal ethereal solution of monoperphthalic acid is added.
After leaving to stand overnight at 15, the reaction solution is washed with dilute sodium bicarbonate solution and water and evaporated in vacuo after drying.
The epoxide of enol acetate which is obtained as residue is dissolved in 150 om3 of a normal methanolic solution of potassium hydroxide, heated for 10 minutes in a water bath, then concentrated under vacuum to half in -
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The crystallized 911-12-mthl-alloprgnéne3,17c-diol-20-one which, after recrystallization in acetone, melts at 225-2300.
Example 8
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Has a solution of one gram of A '-11-methyl-allopregnene-3P-17 <X-diol-20-one in 700 cm3 of chloroform and 0.5 cm3 of a 30% acid solution
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hydrobromic acid in glacial acetic acid, 60 cm3 of a 0.1-molar solution of bromine in chloroform are added dropwise at room temperature when the reaction solution is discolored,
it is washed with dilute sodium bicarbonate solution and 1 water and concentrated in vacuo. The
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9'11-11-mthyl-21-bomo-.lloagnene33,17-diol-20-one which separates in the crystalline state melts at approximately 2350 on decomposition
To a solution of 260 mg of the above bromide in 60 cm3 of boiling acetone, 320 mg of potassium carbonate, 0.2 cm3 of glacial acetic acid and 160 mg of potassium iodide are added, then the mixture is boiled for 5 hours o The reaction mixture is concentrated under vacuum to about a third,
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and poured into ice water. The 21-acetate of A '-11-methyl-allopregnene-3P, 17a, 21-triol-20-one which precipitates, melts after recrystallization from 1 a-ketone,
to 225-230 0
In 20 cm3 of methylene chloride and 2 cm3 of pyridine, one dissolves
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sout one gram of 19'11-11-methyl-all pgnene-3 (3,170,21-tiol-20one, add one gram of bromo-succinimide and stir overnight at room temperature. The reaction mixture in which everything is dissolved is diluted with water and a 30% solution of sodium bisulphite, then the solution is separated in methylene chloride, washed with water and with a solution of sodium bicarbonate, dried and evaporated under video The 21-acetate of 9.11-11¯
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methyl-allopgnne-17cx, 21-diol-3,20-dzone which is obtained, after reoristallization in acetone, at 215-220.
Example 9
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To a solution of one gram of 21-acetate 69,11-11-methyl-allopregnene-17o, 21-diol-3,20dione in 50 cm3 of acetone is added dropwise, with stirring, at 15, a solution of one gram of bromo-succinimide in 25 cm3 of water. 20 cm3 of a 0.8-normal aqueous solution of perchloric acid are added.
After half an hour, the reaction solution is decolorized by adding a solution of sodium bisulfite and poured into water. We separate by esso-
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rages the 21-acetate of 11o-methyl9ot'bomo-allopgnane-11 (3,17a, 21-t.ol-3, 20m dione formed, dissolves it in 30 cm3 of methanol and adds one equivalent of a decinormal solution of 'sodium hydroxide o Pour the mixture into 1 water
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got; 3lcxmmthyl-113-poy allopgnane-17cx, 21-diol 3,20-dione 21-acetate separates in the state, oristalline. -, -,
To a solution of 0.5 g of the above epoxide in 10 cm3 of methylene chloride is added 2 cm3 of a 48% aqueous solution of hydrofluoric acid and the reaction mixture is stirred for 5 hours at Room temperature ;
this mixture is then poured into a dilute solution of sodium bicarbonate. The reaction product which precipitated is extracted with methylene chloride, the solution washed with water and evaporated in vacuo after drying. After recrystallization from a mixture of methylene chloride and ether, 21-ac-
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11 c-methyl-9cx-luooallopgnane-11 3,170,21-tiol-3, 20-dione tate melts at 245-2500 on decomposition.
Example 10
The mixture is boiled for 70 hours at reflux, under a nitrogen atmosphere,
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a suspension of 500 mg of lloE-methyl-90e-fluoro-allopregnan-11 21-acetate (3,17a, 21-t ^ iol-3, 2adione in 25 cm3 of anhydrous tertiary butanol, 200 mg of selenium and 0.05 cm3 of pyridine.
After cooling, the
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mixture with 50 cm3 of ethyl acetate, filtered through Celite and the organic solvents evaporated under video The residue is adsorbed on 25 g of aluminum oxide and eluted with a mixture of benzene and ether and 'ethero The crystallized fractions are combined and recrystallized using acetone and hexaneo
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The 21-acetate of 1, 4-11a: -methyl-9a: -fluoro-pregnadiene-11, 17a :, 21-triol-3,20-dione which is obtained melts at 215-220.
To saponify the 21-acetate, one mole equivalent of sodium methoxide is added to a solution of 100 mg of the above 21-acetate in 20 cm3 of methanol, at 0, and under a nitrogen atmosphere. minutes, neutralized with acetic acid, concentrated in vacuo, diluted with water and separated by fil-
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tration the a1 ° -11 a-mthrl-9tx-fluoro-prdgnadièns-11, 17oc, 21-taiol-3, 20-dione which precipitated.
@
Instead of sodium methoxide, a corresponding amount of sodium or potassium hydroxide can be used for the saponification.
Example 11
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In 10 cm3 of pyridine, 500 mg of A '11o-methyl-9 (Xfluoro-prègnadien-11,17cx, 21-triol-3,2Q-dione are dissolved, cooled and one cm3 of chloride is added dropwise. trimethylacetic acid o. After allowing to stand overnight at room temperature, pour the reaction mixture into ice-cold water, extract with methylene chloride, wash the methylene chloride solution with ice-cold sodium bicarbonate solution sodium and water, dried and then the solvent evaporated in vacuo.
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1,1-11cx-methyl-9a: -fluoro-pregnadiene-11,17cx, 21-triol-3,20-dione 21-trimethylacetate.
If in the example above, instead of the chloride of trimethylacetic acid, acetic anhydride, acid anhydride is used. cyclopentylpropionic, phenylpropionic acid anhydride or succinic acid anhydride, we then obtain 21-acetate, 21-cyclopentyl-
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propionate, 21-phenylpropionate or 21-hemisuccinate!, 4-11 (X-methI-9a-fluoro-pégnadiene-11i, 17oG, 21-trio, -3, 20-di one .... -.
Example 12 In 10 cm3 of ether, one gram of # 9,11-11- 3-acetate is dissolved.
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methyl-alloprgnene-3-ol-20-one, successively added to 0 a drop of pi = "peridin and one cm3 of hydrocyanic acid, then stirred for two and a half hours at room temperature. After evaporation in vacuo, dissolved the residue in ether, the ethereal solution washed with dilute hydrochloric acid and with water, then this solution evaporated in vacuo after having dried it.
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A # 9 '11 11-methyl-20-cano-allopregne-3 (3, 2E? -Diol which melts after recrystallization from ether at 155-160.
In 3.2 cm3 of pyridine, one gram of the 3-acetate of the
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9,11-11-methYl-20-oyano-allopregnene-3,2o-diOl obtained and added to 0, 0.47 cm3 of phosphorus oxychloride. After allowing to stand for 14 hours at room temperature, poured onto ice, extracted with ether, the ethereal solution washed with dilute hydrochloric acid and 1 water, the solution dried.
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tion and then evaporate the ether under vacuum The 3-acetate of 911,17,20¯11-mdthrl-20cyano-alloprégnaàiéne-3fl-ol which is obtained, melts, after recrystallization from a mixture of ether and pentane, at 154-156.
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By reacting the above unsaturated nitrile with monoperphthalic acid, then carrying out hydrolysis with a solution of potassium hydroxide according to the indications given in Example 7, one obtains the
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9 '11-11-mthl-alopregnene-3 (3,17t-d.ol-20-one mp 225-2300.
'-Example 13 In a solution of 300 mg of 21-acetate of lloE-methyl-90e-bromoaliopregnane-11i, 17oc, 21-tr.oi-3,20dzone in' 40 cm3 of glacial acetic acid, are added a few drops of hydrobromic acid in 1 glacial acetic acid, then a solution of 300 mg of bromine in 5 cm3 of glacial acetic acid. When the reaction solution is decolorized, it is poured into ice water and extracted with methylene chloride, the methylene chloride solution washed with sodium bicarbonate and water, dried and evaporated in vacuo. .
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The residue is the crude 21-acetate of 11, methl-2, Q.9mtribromo-allopregnane 11 s 17t.9 21 t ^ iox = 3 g 2c d.one
While cooling, 0.3 cm of bromine is added to 7.5 cm of acetonea After decolorization, 0.7 μ of sodium carbonate is added. Then filtered and introduced the filtrate in 30 cm3 of acetone containing 7 g of iodine.
When the resulting solution has been heated for a few minutes to boiling
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tion, 1.5 g of the above 11c-methyl-2,4,9-tribromo-aliopregnane-11i, 17o, 21-triol-3,20-dione are added and boiled for two and a half hours. After adding 1.4 g of oxalic acid, the mixture is boiled for a further hour, allowed to cool, 30 cm3 of ethyl acetate added and the precipitate formed is filtered off. The filtrate is washed with 1 water, with sodium bicarbonate solution and again with water. By adding 3.5 g of zinc powder and 0.5 cm3 of glacial acetic acid, the iodine solution is decolorized. The filtrate is then filtered and washed with sodium bicarbonate and 1 water, dried and then evaporated.
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pore. As residue is obtained the acetate of lloc-mthl-9cx-bromo-hdoco: ti sone.
Following the indications of Example 9, ac-
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l1cx-methyl-9, oL-bromo-hvdroco tione, passing through 6 4-'i 1c-methyl-9 21-acetate (3,11 -pox prgraene-17C, 21-d.ol-3 , 2t? -D..one, in "acetate of 110Emethyl-9tï-fluoro-hydrooortisoneo From the above epoxide, one obtains, by reacting the hydriodic acid, the acetate of 11 <x- methyl-9a-iodo-hydrocortisone which, by treatment with Raney nickel in ethanol, can be reduced to 110-methyl-hydrocortisoneo acetate
Example 14
To a solution of 38.4 g of dimethyl oxylate in 250 cm3 of benzene, 9.4 g of powdered sodium methoxide is first added, then by
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portions, a solution of 21.6 g of <â "- -11-methyl-allopregnene-3-acetate,
8roï-20-d.one in 500 cm3 of benzene The mixture is stirred for 5 hours under a nitrogen atmosphere, cooled, then 200 cm3 of water and 30 cm3 of glacial acetic acid are added. The benzene solution is separated, washed with water and dried.
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and 1 evaporates under video The 9911-11-mthrl-alloargnéne (3-0l-20one-21oala- te of methyl which is obtained as residue, melts, after crystallization ... in a mixture of methylene chloride and ether , to 206-208 by decomposing.
To a suspension of 5 g of the above methyl oxalate in 120 cm3 of absolute methanol, is added to 0-5, 20 cm3 of a half-normal methanolic solution of sodium methoxide, then 70 cm3 of an anhydrous 0.15-molar methanolic solution of iodine. Then added, over 8 hours, another 25 cm3
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of a half-normal methanolic solution of sodium methoxide and stirred for two more hours at 0. The reaction mixture is neutralized by adding to it a 0.5-molar solution of monosodium phosphate, diluted with 200 cm3 of 50% methanol and stirred for 16 hours at 0-5.
The reaction mixture is then extracted with a mixture of methylene chloride and ether, the organic solution is dried after having washed it with water and 1 evaporated under video. The residue obtained is
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Crude 9,11-11-methYl-21-iodo-allopregnene-3-01-20-one.
3 g of the above 21-iodide are boiled for 4 hours at reflux with 160 cm3 of acetpne, 12.5 g of potassium bicarbonate and 7.5 cm3 of glacial acetic acid. The mixture is then concentrated in vacuo, poured in. residue in water, extracted with a mixture of methylene chloride and ether, then the solvent evaporated in vacuo after washing the solution with water and drying it.
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9'11-11-methyl-allopregnene-3,21-di.ol-20-one acetate which 1 is obtained in the melt, after recrystallization from a mixture of methylene chloride and ether, at 187-188.
By acetylating the above compound (1 g) with 10 cm3 of acetic anhydride and 10 cm3 of pyridine, at room temperature, one obtains
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α-11-methyl-allopregnene-3p, 21-diol-20-one 3,21-diacetate which, after crystallization from a mixture of methanol and water, melts at 115-11600
Example 15
Following the instructions given in Example 1, the mixture is boiled for 36 hours at reflux, with a solution of methylmagnesium bromide in tetrahydrofuran obtained from 2.5 g of magnesium, 1.5 g of # 5-3, 3-
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ethylene-dioxy-17oc-methyl-17P-acetoxy-androstene (prepared by acetylating 11-keto-17oc-methyl-teBtosterone using a mixture of acetic anhydride and pyridine at 1300,
and by carrying out a 3-ketalization of the 11-keto-17a-methyltestosterone acetate obtained, using a mixture of ethylene-glycol and ¯, ± 'p-toluene-sulfonic acid, in benzene solution ). After having isolated the reaction product, the 5-33-ethylene-dioxy-l1oC, 17a-dimethyl-androstene-11,17-diol obtained can, according to the indications given in example 2, be..hydrolyzed to 11a, 17a-dimethyl-11-hydro - teslfost & ronea
CLAIMS.
I.) A process for the preparation of new steroids, characterized
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by the fact that 11-keto-steroids are reacted with metal compounds of aliphatic hydrocarbons, which are split, in the reaction products obtained, if desired, the 11-hydroxy group with the formation of a double bond in 9.11, which is added to the double bond in 9.11 of hydrogen, a hypohalogenous acid, two hydroxyl groups or oxygen, which is made to act if necessary on the 9,11- halogenhydrins obtained from agents capable of cleaving halogenated hydracids of these compounds and which transforms the 9,11-epoxy compounds into 9,11-dihydroxyl compounds or into their mono-esters, in particular into 9,11-
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halohydrins or of compounds 9,
11-hydroxy-acyloxy "
The present process can be further characterized by the following points:
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1) 11-ketb-allosteroids are used as starting materials.
2) 11-keto-tigogenin, its esters or its ethers are used as starting substances.
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3) As starting materials 1 allopregnan-3i-o 11,20-
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dione, its esters, ethers or ketals.
4) Only part of the operating phases is carried out and these phases are optionally carried out in another order, or else one starts from an intermediate product obtained at any stage of the process and carries out the still missing phases of said process.
II.) As new industrial products.
5) The steroids substituted in position 11, the structure in the C ring is characterized by the following partial formulas g
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in which R represents an aliphatic hydrocarbon residue, R 'represents hydrogen or the residue of an acid and X represents hydrogen, a hydroxyl or a halogen atom.
6) Steroids substituted in position 11, whose structure in 1 C ring is characterized by the partial formulas below.,
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in which R represents an alkyl residue, R represents hydrogen or the residue of an acid, and X represents hydrogen, a hydroxyl or a halogen atom.
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7) 11-methyl-ateroids whose structure in the C ring is characterized by the following partial formulas:
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in which R 'represents hydrogen or the residue of an acid and X represents hydrogen, a hydroxyl or a halogen atom.
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8) 11c-mtyl-a, llopiotane-3,11 -diol9 its esters and its ethers.
9) 3-acetate of 1 -nt.yl-allo: otane3 (3-11 (3-diolo 10) 11c-mthylallop gnane3 (3,11 3-d..ol-20-one its esters, its ethers and its ¯ ketalso 11) 11ce-mtizyl-, llopëgnanem3 3-acetate (3,11 (3-diol-2oneo 12) 20-ethylene-ketal 'from 11 <x'-methyl-alloprene-3P- 11p-diol- 20-0 ne
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13) The 3-acetate-20-ethylene ketal of 11Ex-methyl-alloprene-3,11 -diol-2Q-one o ¯.
14) Laà9l'l-11-methyl-allopregnene-3P-ol-20-one, its esters, its
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ethers and ketalso
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15) Lac9'11-11-methyl-alloprene-3-acetate (3-0l-20-one.
16) La, '11 -11-methyl-allopregnene-3 (3,17t-diol-20-one, its esters, ethers and ketalg.
17) 11-11-methyl-α, lloprene-3,17-diol-2f3- 3-acetate
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one.
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18) A -11-methyl-21-halo-alloprene-3P, 17oc-diol-20-one,
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its esters, ethers and ketalso
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19) 4 9,11 -11-methYl-21-bromo-alloarenene-3,17a-diol-20oneo 20) 9'11-11-ethyl-alloprene-317oc, 21-triol-20-one, its
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esters, ethers and ketals.
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21) 21-acetate of 9'11-11-methyl-alloprene-3 (-17a, 21-triol-
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20-one.
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22) Laj 9'11-11-methyl-allopregnene-17oC, 21-diol-3,20-dione, its
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esters, ethers and cotais.
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23) The 21-acetate of 1, D, 9 '11-11-meth, yl-a.llop êgnèrae-17, 21-diol-
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3,20-dione.
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24) The 9'11-11-methy3-allop:
Egrnère-3,21-diol-20-one, its esters,
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its ethers and ketalso
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25) The 21-acetate of dg 11-11-tethrl-allopregnene3 (3, 21-diol-20-
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one.
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26) 3,21-diacetate of. 9'11-11-methyl-alloprene-33-21-
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diol-20-oneo
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27) The 11a-methYl-9a-ns, logeno-alloprene-33,113-diol-20-ones,
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their esters, their ethers and their celais.
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28) 13α-methyl-9α-bromo-als.oprenan-3-acetate (3,11 -diol-
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20-o ne.
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29) L1cx-methyl-ße 3-acetate:
-chloro-alloregnan-3s11-diol-
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20-one.
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30) 1lct-methYl-9exluoro-eilopregrane-3,11-diol 3-acetate
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20-0 do.
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31) The 11a-methyh = halogeno-a.loprene-11 (3,17et, 21-triol-3,20-
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diones, their esters, ethers and ketals.
EMI12.31
32) 11c-methYl-9o-bromo-alloprene-21-acetate-113,17a, 21-
EMI12.32
triol-3, 20-dioneo
EMI12.33
33) 11a-methyl-9p, llp, epoxyallopregnan-39, -ol-20-one, its es-
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ters, its ethers and ketalso
EMI12.35
34) The 3-acetate of 11 c-methrl.-9 p 11 (px allopa gnan-3-ol-
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20-one.
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35) 11tx-methyl-9,11-epoxY-alloprêgnarAe-17oc, 21-diol-3,20-dione,
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its esters, ethers and ketalso
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EMI13.1
36) 11o-ith.yl-9 21-acetate (3,11 -epoxy-allopgn, ne-17cx, 21diol-3,20-dioneo 37) 11-methyl-allopgnan-3 (3-01- 20-one, its estereg its ethers and its ketalso 38) 11-methyl-aiiopregnan-3fi-ol-20-oneo 3-acetate
39) Pregnane derivatives which are substituted in position 11 by an aliphatic hydrocarbon residue and which have in the rings and in the side chain the substituents and the configuration of therapeutically active pregnanic compounds.
40) The 11-alkyl derivatives of pregnane which present in the rings and in the side chain the substituents and the configuration of therapeutically active pregnanic compounds.
41) The 11-methylated derivatives of pregnane which present in the rings and in the side chain the substituents and the configuration of therapeutically active pregnanic compounds.
EMI13.2
42) 11o-mt.yl-hydoootisone, its esters, ethers and ketalso 43) 11a-methyl-9a-halo-hydrocortisonee, their esters, ethers and ketalso 44) 11oc-meth.yl-9o -iluoo-hydsocotisone, its esters, ethers and ketalso 45) 11a-mthyl9c-halogno-pednlslone, its esters, ethers and ketalso 46) 11a-mthyl-9oc-iluoo - pednisolone, esters, ethers and its ketals. ', 47) The 21-trimethylacetate of 1loc-anthyl90 - iluoopedn.solonea 48) La 1 1, 1 a-dimthyl-1 1 (3-hyd: oy-tetost one, its esters, its ethers and its ketals p 49) La 1.1,, 17, -dimthl-11 -hydoxy-testoatoneo 50) The new compounds described in the examples o