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La présente invention est relative à des composés stéroïdes et concerne notamment des composés stéroïdes substitués par 6-hydrocarbyle, spécialement la 6-méthyl-9 OE-fluoro-11 ss, 17 Ó0dihydroxy-1,4-prégnadiéne- 3,20-dione, l'intermédiaire 21-iodo substitué, le 6-méthyl-9 a-fluoro-17 Ó-hudroxy-1,4-prégnadiéne-3,11,20-tRIONE; l'invention est relative aussi aux procédés de préparation.
Les nouveaux composés et leur procédé de préparation sont illustrés par les formules suivantes:
EMI1.1
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R est un radical organique, par exemple méthylique, éthylique, propylique, tolylique, naphtylique, etc, le radical méthylique étant préféré.
Le procédé de la présente invention comprend: le traitement de .6-méthyl-9 a-fluoro-11 ss, 17 a, 21-trihydroxy-l,4- prégnadiène-3,20-dione
EMI2.1
,1-déhydxo-6-méthyl-9 a-fluorohydrocortisone (I) avec un halogénure de sul- fonyle organique, tel que du chlorure de méthane-sulfonyle, du chlorure de toluène-sulfonyle, du bromure de toluène-sulfonyle, du chlorure de benzène-
EMI2.2
sulfonyle, du chlorure de a-naphtlsulfvnyle et de -naphtylsulfonyle, etc, pour obtenir l'ester correspondant (II), à savoir un 21-alkyl-ou un 21arylsulfonate de 6-méthyl-9 a-fluoro-11 ss, 17 a, 21-trihydroxy-l,4-prégnadiè- ne-3,20-dione;
le traitement de ce sulfonate ainsi produit avec de l'iodure de sodium dans une solution d'acétone pour obtenir de la 6-méthyl-9Ó- fluo-
EMI2.3
ro-11 (3, 17 a-dihydroxy-21-iodo-l,q.-prégnadiène-3,20-dione (III); le traitement de la 6-méthyl-9 a -fluoro-11 bzz 17 a - dihydroxy-21-iodo-1,4-prégna- diène-3,20-dione ainsi obtenue avec un agent réducteur, tel que des thiosulfates, des bisulfites et des sulfites, spécialement de sodium et de potassium, du zinc et de l'acide acétique, etc, dans un mélange dissolvant or=
EMI2.4
ganique aqueux, pour obtenir de la 6-méthyl-9 cx-fluoro-11 , 17 a-dihydroy- 1,4-prégnadiène-3,20-dione (IV);
et, si on le désire, l'oxydation de la 6méthyl-9 a-fluoro-11 fil,17 a-dihydroxy-l,q.-prégnadiène-320-dione ainsi obte- nue avec de l'anhydride chromique, du N-bromoacétamide, de N-bromosuccinimide, etc, pour donner la 6-méthyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy-l,4-prégnadiène- 3,11,20-trione (V).
Un but de la présente invention est de procurer la 6-méthyl 9 a-
EMI2.5
fluoro-11 j3, 17 a-dihydroxy-l,tj.-prégnadiène-3,20-dione et la 6-méthyl-9 afluoro-17 a-hydrox5r-1,4-prégnadiène-3,11,20- trione et, en particulier, les 6 a-épimères, à savoir la 6a-méthyl-9 a-fluoro-11 P, 17 OE-dihyàroxy-1,4prégnadiène-3,20-dione et la 6 a-méthyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy-1,4-prêgna- diène-3,11, 20-trione. Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé de préparation de 6-méthyl-9 a -fluoro-11 ss 17 a- dihydroxy-
EMI2.6
1Q.-prégnadiène-3,20-dione et de 6-méthyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy 1,4-prégna- diène-3,11,20-trione et de leurs analogues 21-iodo, spécialement la 6-méthyl -9 a-fluoro-11 ss, 17Ó- dihydroxy-21-iodo-l,4-prégnadiène-3,20-dione.
D'autres buts de la présente invention apparaîtront aux spécialistes en ce domaine.
EMI2.7
Les nouvelles 6a-méthyl-9 a -fluoro-11 p, 17 a-dihydroxy-1,4- prégnadiène-3,20-dione et 6 a-méthyl-9 a-fluoro-17 a -hydroxy- 1,4-prégna- diène-3,11,20-trione possèdent un degré élevé d'activité physiologique et possèdent des spectres d'activité différents des hormones adrénocorticales trouvées dans la nature, telles que l'hydrocortisone et la cortisone, spécialement dans leur effet sur le métabolisme des minéraux et de l'eau. Ces composés provoquent une perte de sel et d'eau, de cette activité les rend spécialement intéressants dans le traitement des syncopes cardiaques congestives chroniques et dans le traitement de la cirrhose du foie et du syn- drome néphrotique, ainsi que dans le traitement de l'éclampsie et de la pré- 'éclampsie.
Les nouvelles hormones corticostéroïdes synthétiques de la présente invention possèdent également une activité anti-inflammatoire, glucocorticoïdale, utérine, ovarienne, une activité contre les tumeurs surrénales et une activité adrénocorticoïde. L'activité anti-inflammatoire est spécialement perceptible avec tous les stéroïdes de la présente invention.
Les
EMI2.8
6 0-épimères, à savoir la 6 -méthyl-9a - fluDro-11 3, 17 OE-dihydroxy-1,4- prégnadiène -3,20-dione et la 6 ss-méthyl1-9 a-fluoro-17 a -hydroxy-1,4- prégnadiène-3,11,20-trione possèdent le même type d'activité que les 6a-épimères.
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Les nouvelles 6-méthyl-9 a -fluoro-11 ss, 17 a -dihydroxy-l,4-prégna-
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diène-3,20-dione et 6-méthyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11, '20-trione sont intéressantes dans les composés à administrer ou appliquer par voies buccale, parentérale et locale. Dans les composés à administrer par voie buccale, la matière peut être fournie sous forme de tablettes utilisant, à titre illustratif, du glycol polyéthylénique 4000 ou 6000 comme véhicule ou du lactose et/ou du sucrose comme diluant.
Les nouvelles 6 a-méthyl-9 a-
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fluoro-11 3, 17 a-dihydroxy-1,4-prêgnadiène-3,20-dione et 6 a-méthyl-9 a- fluoro-17 a-hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione sont intéressantes pour des applications locales sous forme d'onguents, lotions, gelées, crèmes, suppositoires, bougies, suspensions aqueuses, etc.
Des exemples de composés avantageux pour des applications locales sont donnés ci-aprèso Bien que les exemples ci-après se rapportent à la 6 a-méthyl-9 a-fluoro-11 ss, 17 a-dihy- droxy-l,4-prégnadiène-3,20- dione et à la 6 a-méthyl-9a-fluoro-17 a-hydroxy-
EMI3.3
l,4-Prégnaàiène-3,11,20-trione, des quantités équivalentes de 6 0-méthyl-ga-,' fluoro-11 3, 17 a-dihydroxy 1,4-prêgnadiène-3,20dione et de 6 fl-méthyl-9 ar ' fluDro-17 a-hydroxy-l,q.-prégnadiène-3,11,20-trsone et des autres homologues 6-alkyle inférieur et phényle des composés de la présente invention leur sont substituables.
Un onguent dermatologique et ophtalmique a la composition suivante: Graisse de laine USP 100 livres Huile minérale USP 125 livres 6 a-Méthyl-9 Ó -fluoro-11 ss, 17 a-dihydroxy- 1,4-prégnadiène-3,20-dione (micronisée) 0,5 livre Vaseline officinale blanche USP 500 livres
L'incorporation d'un antibiotique dans l'onguent, spécialement du sulfate de néomycine, a des avantages thérapeutiques, chaque ingrédient actif renforçant et complétant les propriétés utiles de l'autre.
Un tel onguent est le suivant: Graisse de laine USP 100 livres Huile minérale USP 125 livres Sulfate de néomycine 3 livres 6 a-Méthyl-9 a -fluoro-11 ss, 17 a -dihydroxy-
EMI3.4
l,q.-prégnadiène-3,20-dione (micronisée) 0,3 livre Vaseline officinale blanche USP 500 livres
Au lieu ou en plus du sulfate de néomycine, on peut utiliser conjointement avec les stéroïdes de la présente invention, pour des préparations du type des onguents ci-avant, d'autres antibiotiques, tels que la bacitracine, la circuline, le sulfate de polymyxine B, la gramicidine, le sulfate de streptomycine, le sulfate de dihydrostreptomycine, l'oxytétracycline,
EMI3.5
la chlorotétracycline, la tétracycline, le chloramphénicol et les sulfonamides.
La 6-méthyl-9 a-fluoro-11 fl, 17 a -dihydroxy-21iodo-1,4-prégnadiène-3,20-dione est importante comme intermédiaire pour la production de 6-méthyl-9 a-fluoro-11 fl, 17 a-dihydroçy l,q.mprégnadiène-,20-dione, comme montré à l'exemple 3.
Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, la 1-déhydro-9 a-fluoro-6-méthylhydrocortisone (6a-mathyl-9 a-fluoro-11 ss,17Ó,
EMI3.6
21-trihydroxy-l,q.-prégnadiène3,20mdione ou 6 fl-méthyl-9 a-fluoro-11 z,17 #j- 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione) est traitée avec un halogénure
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d'un acide sulfonique, tel que l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propane-sulfonique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide
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para-toluène-sulfonique, l'acide a=ou (3-naphtêne-sulfonique etc, les halo- génures d'acide méthane-sulfonique étant préférés, spécialement le chlorure de méthane-sulfonyle.
Dans la forme de réalisation préférée de la présente invention, le stéroïde est mis en réaction avec l'halogénure d'alkyl- ou d' arylsulfonyle, en solution dans un solvant, tel que, par exemple, de la pyridine, du benzène, du toluène, etc, à une température comprise entre -la et 30 C. à condition qu'à la plus basse température le mélange de réaction ne se solidifie pas.
On préfère la pyridine comme solvant et une température comprise entre -la et +10 C. La durée de réaction est habituellement comprise entre 30 minutes et 24 heures ; après cette période, le produit qui est le 21-alkyl ou le 21-arylsulfonate de 6-méthyl-9a -fluoro-11 ss, 17 Ó- 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione est enlevé d'une manière courante, par exemple en faisant évaporer le solvant jusqu'à obtention d'un résidu sec ou par extraction de la matière à partir d'une solution aqueuse. Pour l'extraction, on peut utiliser des solvants, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, l'éther, le toluène, etc.
L'enlèvement du solvant d'extraction par distillation laisse le 21-alkyl- ou 21-arylsulfonate brut de 6-méthyl-9a -fluoro-11 ss, 17Ó, 21-
EMI4.2
trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione.
Dans le but d'obtenir le produit final, il n'est pas nécessaire de purifier le 21-aryl- ou le 21-alkylsulfonate ainsi obtenu, et l'ester sulfonate de stéroïde brut est utilisé pour la production de 6-méthyl-9
EMI4.3
cx -fluoro-11 fi, 17 a -dihydro3cy-21-iodo-1,4-prégnadiùne-3,20-dione.
Le composé 21-iodo est préparé en faisant réagir l'alkyl- ou l'arylsulfonate de 6-méthyl-9 a -fluoro-11 ss, 17 Ó, 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène- 3,20-dione, avec de l'iodure de sodium ou de potassium dans une solution d'acétone . Un excès molaire d'iodure de sodium (3 à 20 moles d'iodure de sodium par mole de stéroïde) est généralement préféré pour cette réaction et le mélange de réaction contenant le 21-alkyl ou le 21-arylsulfonate de 6-méthyl-9 a -fluoro-11 ss. 17 Ó, 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione et l'iodure de sodium dans l'acétone est chauffé au reflux pendant une période de 3 ou 4 minutes à une demi-heure.
EMI4.4
La 6-méthyl-9a -fluoro-11 9 17 a -dihydroxy-21-iodo-1,4-prégnadiène-3,20- dione ainsi produite est isolée par évaporation du solvant. Pour la réaction suivante' il n'est pas nécessaire de purifier la 6-méthyl-9a -fluoro-11 ss, 17a -dihydroxy-21-iodo-l,4-prégnadiène-3,20-dione ainsi obtenue.
EMI4.5
Pour obtenir la 6-méthyl-cx -fluoro-11 9 17 a-dihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione, la 6-méthyl-9a -fluoro-llp, 17a -dihydroxy-2l-iodo-l,4- prégnadiène-3,20-diono brute est mise en réaction avec un agent réducteur, tel que du thiosulfate de sodium ou de potassium, du bisulfite de sodium, du sulfite ou du zinc et de l'acide acétique, etc .Dans la mise en oeuvre
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préférée de l'invention, la 6-méthyl-9cx -fluoro-11 3917a-dihydroxy-21-iodo- 1,4-prégnadiène-3,20-dione brute est transformée en boue dans l'acide acétique, et on ajoute alors la solution aqueuse de thiosulfate de sodium ou de potassium, de bisulfite, de sulfite ou de poudre de zinc, etc, et le mélange est agité à la température ambiante pendant une période de 10 minutes à 2 heures.
Le produit est isolé du mélange de réaction aqueux par des méthodes courantes, telles qu'une filtration ou une extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau, tel que l'éther, le benzène,le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, l'hexane, l'heptane, etc, et une évaporation des extraits. Une purification de la
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6-méthyl-9 a -fluoro-11 P,17 a-dihydroxy-1 4- prégnadiêne-3 20-dione ainsi
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obtenue est réalisée par des moyens courants, tels qu'une recristallisation à partir d'éther, d'acétone, de méthanol, d'éthanol, de Skellysolve B hexane, de mélanges de ceux-ci, etc, ou bien par chromatographie.
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L'oxydation de 6-méthyl-9 a-fluoro-ll ,17 (X-dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione est généralement réalisée d'une manière courante, telle que, par exemple, l'oxydation de la 6méthyl-9a-fluoro-11 , 17a-dihydroxy- 1,4-prégnadiène-3,20 -dione dans une solution d'acide acétique, avec de 1' anhydride chromique, en utilisant une quantité calculée d'anhydride chromique ou un léger excès, par exemple 10 à 30% d'excès au-dessus de la quantité calculée, ou bien l'oxydation de la 6-méthyl-9a -fluoro-11 ss, 17 Ó-dihydroxy-
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l4-Prégnadiène-3520-dione avec un N-haloacidamide ou un N-haloacidimide, tels que le N-bromoacétamide, le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide dans de la pyridine, du dioxane ou d'autres solutions dissolvantes.
A la fin de l'oxydation, l'oxydant est généralement détruit, par exemple par addition d'alcool méthylique ou éthylique lorsqu'on utilise de l'anhydride chromique, ou un bisulfite alcalin lorsqu'on utilise de l'anhydride chromique ou du N-bromosuccinimide et autre N-haloacylamides. Ensuite, le produit
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constitué par la 6-méthyl-9a-fluoro-17a-hydroxy-I,°-prégnadiène-3,11,20- trione est obtenu par des moyens courants, tels qu'une extraction avec des solvants non miscibles dans l'eau, par exemple le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'éther, le benzène, le toluène, etc, ou par chromatographie, si on l'estime nécessaire.
Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention, mais ne sont pas limitatifs.
EXEMPLE 1.- 21-Méthane-sulfonate de 6a-méthyl-9a-fluoro-ll ss, 17 a, 21-
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trihydroxy l,°-prégnadiène-320dione
On préparait une solution contenant 250 mgr de 1-déhydro-6a-méthyl- 9Ó -fluorohydrocortisone George B. Spero et autres, J. Am. Chem. Soc. 79, 1515 (1957)dans 6 ml de pyridine. Cette solution était refroidie jusqu'à 0 C et traitée avec 0,25 ml de chlorure de méthane-sulfonyleo Ensuite, on agitait la solution à une température comprise entre 0 et 5 C pendant une période de 18 heures. Ensuite, on ajoutait de la glace et 2 ml d'eau, puis 30 ml d'acide chlorhydrique suffisamment dilué (5%) pour meutraliser la pyridine.
Le mélange était ensuite filtré, le précipité était lavé à l'eau
EMI5.5
et séché pour donner 197 mgr de 21-méthane-sulfonate de 6a-méthyl-9afluoro- 11 ,17 (X,21-trihydroxy-l,4-prégnadiene-3,20-dione brut d'un point de fusion de 165 à 185 C.
EXETh#LE 2.- 6 a-éthyl9 a-fluoro-11 ,17a -dihydroxym2l- iOdo-l,4-prégna- diène-3,20-dione
Les 197 mgr bruts de 21-méthane-sulfonate de 6 a-méthyl-9 a-fluoro-
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11 fil, 17 a, 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione de 1 exemple 1 étaient dissous dans 5 ml d'acétone et traités avec une solution de 197 mgr d'iodure de sodium dans 5 ml d'acétone. Le mélange était chauffé au reflux avec agitation pendant uen période de 15 minutes. Le chauffage était ensuite arrêté et le mélange était concentré jusqu'à siccité à une température réduite
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pour donner la 6a-méthyl-9 a -fluoro-11 j3, 17 a -dihydroxy21-iodo-1,4-prégnadiène-3,20-dione.
EXEMPLE 3 - 6a-Méthyl-9 a-fluoro-ll ,17 -dihydroxy-l,°prégnadiène-3,20dione La 6a-méthyl-9 a-fluoro-11 ,17 a-dihydroxy-21-iodo-1,4-prégnadiène 3,20-dione brute était transformée en boue avec 5 ml d'acide acétique et agitée pendant une période de 45 minutes. Ensuite, on ajoutait une solution de
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250 mgr de thiosulfate de sodium pentahydraté dans 5 ml d'eau, ce qui provoquait la disparition de la couleur de/l'iode. On ajoutait un supplément d'eau (30 ml) et le mélange de réaction était filtré. Le précipité solide résultant était lavé à l'eau et séché pour donner 146 mgr de 6a-méthyl-9a
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-fluono-11 3, 170E-dihyànoxy-1,4-Piégnadiène-3,20-dione brute.
La matière brute était ensuite soumise à chromatographie en dissolvant 120 mgr de 6a -mêthyl-9tx -fluoro-11, 17a-dihydroxy 1,°-prégnadiène- 3,20-dione dans 300 ml de chlorure de méthylène et en laissant la solution ainsi obtenue, être absorbée par une colonne chromatographique contenant 10 gr de silicate de magnésium anhydre Florisil. La colonne était développée en prenant des fractions de 20 ml, chacune comme ci-après.
TABLEAU Fraction Solvant 1-5 Skellysolve B-hexane-5% acétone 6-10 Skellysolve B-hexane-10% acétone 11-15 Skellysolve B-hexane-15% acétone 16-20 Skellysolve B-hexane-20% acétone 21-25 Skellysolve B-hexane-30% acétone 26-28 Acétone
Les fractions 11 à 24 inclusivement étaient combinées, évaporées et recristallisées deux fois avec de l'acétone pour donner la 6 a-méthyl- 9Ó-fluoro-11ss,17 Ó -dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione pure d'un point de fusion de 292 à 303 C.
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EXEMPLE 4 - 6a-Méthyl-9a -fluoro-17a-hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trio- ne
On préparait un mélange contenant 0,3 gr de 6a -méthYL-9Ó-fluoro-
EMI6.3
11 fil, l7cx-dihydroxy-l,°-prégnadiène-3,20-dione, 100 mgr d'anhydride chromi- que, 10 ml d'acide acétique glacial et 0,5 ml d'eau. Ce mélange était agité et ensuite maintenu pendant 8 heures à la température ambiante. Ensuite, le mélange était versé dans,50 ml d'eau glacée, neutralisé par l'additon de soude caustique diluée, et le précipité ainsi obtenu était recueilli sur un filtre et recristallisé trois fois avec de l'acétate d'éthyle et des
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Skellysolve B hexanes pour donner de la 6OE-MéthYl-9a-fluoro-17a-hydroig- 1,4-prégnadiène-3,11,20-trione.
EXEMPLE 5.
De la même manière qu'à l'exemple 1, le traitement d'autres 1-déhydro-6a -alkyl-9a-fluorohydrocortisones et 1-déhydro-6a -alkyl-9Ó-fluorocortisones avec les chlorures ou bromures d'acide toluène-sulfonique, d'acide méthane-sulfonique et d'autres acides sulfoniques organiques donne le 21-toluène-sulfonate, le 21-méthane-sulfonate, etc correspondants de la 1-
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déhydro-60E-alkylhyàrocortisone et de la 1-débvdro-6a-alkyl-ga-fluoro-corti- sone correspondantes, dans lesquels le groupe alkyle est le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, le phényle, etc.
Le traitement des 21-toluène-sulfonate, 21-méthane-sulfonate ou
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autres 21-alkyl ou 21-arylsulfonates ainsi obtenus de 1-dêhydro-bcx-alkyl-9a -fluorohydrocortisone et de 1-déhydro-6a-alkyl-ga-fluorocortisone ou de leurs analogues 1-déhydro-6a-aryl, avec de l'iodure de sodium ou de potassium dans de l'acétone à une température élevée, habituellement à une température de reflux, donne le composé 21-iodo correspondant, tel que, par exemple, la
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6<X-êthyl-9(X -fluoro-llp, l7tx -dihydroxy21-îodo-1,4-prégnadiène-3,20-dione,
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la 6a-propyl-9a -fluoro-11 ss, 17 OE-dihyàroxy-21-ioào-1,4-Prégnaàiène-3,20-
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dione, la 6a-isopropyl-9afluoro-11 , 17 0 -dihydroxy-21-iodo-l,4-prégnadiène -3,20-dione, la 6a-butyl-9a-fluoro-ll 0.
17 a-dihydroxy-21-iodo-l,4prégnadiène-3,20-dione, la 6a-isobutyl-9<x -fluoro-11 3, l't-dihydroxy-21-iodo-le4-Prégnadiène-3e2O-diono la 6 a-pentyl-9 a-fluoro-11 zij 17 a-dihydroxy- 2l-iodo-l,4-prégnadiène-3,20-dione, la 6ec-phényl-9cx-fluoro11(39 17a-dihydroxy- 21-iodo-l,Ç-prêgnadiène3,20-dione, la 6a-méthyl-9a-fluoro-17a-hydroxy-2liodo-l,4-prégnadiène-3,11,20-trione, la 6 OE-éthyl-90E-fluoro-170E-hyàroxy- 21-iodo-l,4-prégnadiène-3,ll,20-trione, la &c propyl-9cx-fluoro--17 a-hydroxy- 21-iodo-1,4-prégnadiëne-3,11,20-trione, la 6a "isopropyl-9 -fluoio-170Ehyàroxy-21-ioào-1,4-Piég=nadiène-3,11,20-tiione, la 6a -butyl-9cx-fluoro-17ahydroxy-21-iado-19t.-pregnadl2nû-3,11,20-trione, la 6cx--isobutyl-9cx-fluorol7ot -hydroy-21-iodo--l, q.--prégnadiêne-3,119 20-trione, la 6a-pentyl-9a -fluoro 17a -hydroxy-21-iodo-1,4-Prégnadiène-3,11,2Q-tx-ione,
la 6 (X-hexyl-9a-fluoro- 17a -hydroxy-21-iodo-l,°-prégnadiène-3,11,?0-trione, la 6a;-phényl-9<x-fluorol7OE-hyàroxy-21-ioào-1,4-Prégnadiène-3,11,20-trione, etc.
Le traitement des 6a -alkyl-9a -fluoro-llp, 170E -dihydroxy-21-iodo- 1,4-prégnadiène-3,20-diones et 6a -alkyl-9a- fluoro-17(X-hydroxy-21-iodo-l,4prégnadiêne-3,1120-triones ainsi obtenues, avec un agent réducteur, tel que du zinc dans de l'acide acétique, du bisulfite de sodium, du thiosulfate de sodium ou de potassium, produit les 6a-alkyl-Qa -fluoro-11 (3, 17 cx-dlhydroxy- 1.4-prégnadiène-3,20-diones et 6ct-alkyl-cjcx-fluoro-17 o-hydroxy-1,4-prégnadië- ne-3,11,20-triones correspondantes, dans lesquelles le groupe alkyle est 1' éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle ou un aryle, tel que le phényle, etco
Au lieu de lal-déhydro-yÓ -méthylhydrocortisone ou cortisone, le 6ss-éPIMéRE peut être utilisé dans les exemples ci-avant et, si les conditions de réaction sont maintenues voisines du neutre,
les 6 -épimères, tels
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que la 6p-méthyl-9a -fluoro-11 fi, 17a-dihydroxy-1,°-prégnadiéne-3,20-dione et la 6inêthyl-9cx-fluoro-l7tx-hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione, peuvent être isolés du mélange de réactiono Les 6 ss-épiméres ainsi obtenus produisent les 6a-épimères par traitement du 60-épinière avec un acide ou une base dans un solvant organique, par exemple, de l'éthanol, à la température ambiante.
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'EXEMPLE 6 - 6a-léthyl-9cx-fluorom113, 17adihydroxy-1,°-prégnad:.ène-3,20dione -Un mélange de 1 gr de 6a -mêthyl11(3, l7cx -dihydroxy-14-prégna- diène-3,20-dione, de 650 mgr de N-bromoacétamide et de 6ml de pyridine était agité dans le noir pendant une période de 30 minutes. Le mélange était refroidi dans un bain d'eau glacée et un courant d'anhydride sulfureux était dirigé sur la surface du mélange agité jusqu'à obtention d'un test négatif amidon-iodure de potassium. On ajoutait ensuite 50 ml d'eau au mélange et celui-ci était maintenu à environ 5 C pendant 30 minutes. Le solide blanc précipité était filtré, lavé à l'eau, et séché sous le vide.
Après cristallisation avec de l'acétone, on obtenait environ 0,75 gr de 6Ó-méthyl-17Ó -hydro-
EMI7.4
xy-1,4,9(11)-prégnadiène-3,20-dione, 0,5 gr de 6a -méthylI7rtx-hydroxy-14,9(11)-prégnadiéne-3,20-dione était dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène et on y ajoutait une solution de 1 ml d'acide perchlorique à 71% dans 10 ml d'eau et 200 mgr de Nbromoacétamide dans 50 ml d'alcool butylique tertiaire. La solution était maintenue à la température ambiante pendant 15 minutes et ensuite mélangée avec une solution de 0,3 gr de sulfite de sodium dans 12 ml d'eau. Le mélange était distillé à une pression réduite jusqu'à ce que la solution résiduai- ,re devienne trouble., Le produit était ensuite précipité par l'addition de
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100 ml d'un mélange d'eau et de glace.
Le précipité cristallin blanc était filtré, lavé à l'eau et ensuite séché et recristallisé avec un mélange d' acétone et d'hydrocarbures Skellysolve B hexanes pour donner la 6a-méthyl-
EMI8.1
9a-bromo-7.13, 170E-àihydroxy-1,4-prégnaàiène-3,20-àoneo Un mélange de 0,45 gr de 6 a-méthyl-a -bromo=11 3, 17 a-dihydroxyle4-Prégnadiène-3120-dione5 de 0,45 gr d'acétate de potassium anhydre et de 20 ml d'acétone était chauffé à sa température de reflux pendant une période de 5 heures. Le mélange était ensuite refroidi et versé dans de l'eau, et extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène était séché et versé sur une colonne de 25 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil.
La colonne était développée avec des hydrocarbures Skellysolve B hexanes contenant des portions croissantes d'acétone.
L'éluat de Skellysolve B plus 10% d'acétone contenait la 6Ó-méthyl-9(11)-
EMI8.2
oxydo-17<x-hydroxy-l, 4-prégnadiène-3,20-dione.
Une solution de 1 gr de 6 a mêthyl-9(11)-oydo-17a-hydroxy-14- prégnadiène-3,20-dione était dissoute dans 50 ml de chlorure de méthylène et on y ajoutait 5 ml d'acide fluorhydrique à 48% et 0,5 ml d'acide perchlorique à 70%,/ Le mélange était agité énergiquement pendant 6 heures et ensuite versé dans un excès de solution froide aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. La couche de chlorure de méthylène était séparée, séchée avec du sulfate de sodium anhydre et ensuite versée sur une colonne de 100 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil.
La colonne était développée avec des Skellysolve B hexanes et de l'acétone,les fractions contenant 10% d'acétone étaient recristallisées avec de l'acétone et des Skellysolve B
EMI8.3
hexanes pour donner la 6cx-méthyl-9cx-fluoro-11(3, 17&-dihydroxy-l,4-prégna- diène-3,20-dione pure d'un point de fusion de 292 C à 303 C.
En suivant le processus décrit à l'exemple 6, mais en substituant
EMI8.4
d'autres 6a-alkyl-ou 6a-aryl-ll j3, 170E-dihydroxy-1,4-Prégnadiène-3,20-diones à la 6a-méthyl-ll p, 17a-dîhydroicy%--1,4-prégnadiène-3,20-dione, le radical alkyle était l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, ou un aryle, tel que le phényle, etc.. on obtient la 6 Ó-
EMI8.5
alkyl-9a -fluoro-11 , 17a-dihydroxr-1,°-prégnadiène-3,20-dione correspon- dante, dans laquelle le groupe alkyle sera l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, ou un aryle, tel que le phényl, etc.
De la même manière qu'à l'exemple 4, l'oxydation, avec de l'anhydride chromique dans une solution d'acide acétique, d'autres 6a-alkyl- ou
EMI8.6
6tx -aryl-9cx- fluoro-113, l7cx dihydroy 1,4-prégnadiène-3,20-diones donne les 6a-alkyl-9a-fluoro-l7cx-hydroxy l,°mprégnadiêne3,11,20-triones correspon- dantes dans lesquelles le groupe alkyle est l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, ou un aryle, tel que le phényle, etc.
De la manière que celle montrée pour les 6 Ó-épiméres. les 6 ss- épimères peuvent être utilisés comme matières premières pour l'exemple 6 ci-avant.
EMI8.7
EXEMPLE 7. 60e-Méthyl-90e-fluoro-llfl, 170E-dihyàroxy-1,4-Prégnadiène-3,20dione à partir de 6cx-méthyl-9a-fluoroll(3, 170E-dihydroxy-4-Prégnène-3,20- dione -
6 portions de 100 ml d'un milieu se trouvant dans des flacons Erlenmeyer de 250 ml, contenant 1% de glucose, 2% de liqueur de macération de mais (60% de solides) et de l'eau de robinet étaient réglées à un pH de 5,9.
Ce milieu était stérilisé pendant 45 minutes à une pression de 15 livres par pouce carré et ensemencé avec une croissance de 1 ou 2 jours de Septo-
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myxa Affinés ATCC 6737. Les flacons Erlenmeyer étaient secoués à la température ambiante (environ 25 C) pendant une période de trois jours. A la fin de cette période, ce volume de 600 ml était utilisé comme uniculum pour 10 litres du même milieu glucose-liqueur de macération de maïs qui, en outre, contenait 10 ml d'un anti-mousse (un mélange d'huile de saindoux et d'octadécanol). L'appareil de fermentation était placé au bain-marie, réglé à 28 C, et le contenu était agité (300 tours par minute) et aéré (0,5 litre d'air pour 10 litres de bière).
Après 17 heures d'incubation, lorsqu'une bonne croissance s'était développée et que l'acidité s'élevait à
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à un pH de 6,7, on ajoutait 2 gr de 6 tx m mêthyl-9a-fluoro-11(3, l7cx-dihy- droxy-4-prégnène-3,20-dione plus 1 gr de 3-cétobisnor-4-cholén-22-al dissous dans 115 ml de diméthylformamide, et l'incubation (conversion) était réalisée à la même températu, e et à la même aération pendant 24 heures comme durant l'incubation ci-avant. Le mycilium était enlevé par filtration et la matière stéroïde était extraite avec du chlorure de méthylène, les extraits au chlorure de méthylène étaient évaporés jusqu'à siccité, et le résidu résultant était soumis à chromatographie sur une colonne de silicate de mangésium anhydre Florisil.
La colonne était bourrée de 200 gr de Florisil et était développée avec 5 fractions de 400 ml de chlorure de méthylène, de mélanges 9/1,8/2, 7/3, et 1/1 d'acétone et de Skellysolve B hexane, et de méthanol. La fraction éluée avec le mélange d'acétone et de Skellysolve B hexane (7/3) était évaporée et recristallisée avec de l'acétone pour
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donner de la 6cx-mêthyl-9a-fluoro-11(, 170E-dihydroxy-1,4Prégnadiène-3,20- dione d'un point de fusion de 292 à 303 Co
Il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée aux détails opératoires exacts ou aux composés exacts donnés, car d'évidentes modifications apparaîtront aux spécialistes en ce domaine.
REVENDICATIONS.
1. Un composé choisi dans le groupe compenant la 6-méthyl-9a- fluoro-llp, 17a-dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione, la 6-méthyl-9a-fluoro-
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17oye -hydroxy-l,4-prégnadiène-3, 11,20-trione et la 6a-méthyl-gu-fluoro-llp, 17OE-dihydro-21-iodo-1,4-Prégnadiène-3,20-dione.
2. La 6a-méthyl-9a -fluoro-11 j3, 170E-dihyàroxy-1,4-Piégnadiène- 3,20-dione.
3. La 6cx-méthyl-a-flu.orol7ct-hydroxy 1,°-prégnadiène-3,11,20trione.
4. La 60E-méthyl-90E-fluoro-llfl, 170E-dihyàroxy-21-iodo-1,4-Prégnadiè- ne-3,20-dione.
5. Un procédé qui comprend la déshalogénation de la 6-méthyl-9Ó-
EMI9.4
fluoro-11 (3, 17a-dihydro-V-21-iodo-154-Prégnadiène-320-dione pour obtenir la 6-méthyl-9 -fluoro-11@,170E-dihydroxy-1,4-Prégnadiène-3,20-dioneo 6. Un procédé qui comprend la déshalogénation, avec du thiosulfate de sodium, de la 60E-méthyl-90E-fluoro-llfl, 17a-dihydroxy-21-iodo-l,4-prégnat diène-3,20-dione pour obtenir la 6a-méthyl-9a-fluoro-ll (3J l7cx-dihydroxy 1,.- --prégnadiène-3,20-dione.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to steroid compounds and relates in particular to steroid compounds substituted with 6-hydrocarbyl, especially 6-methyl-9 OE-fluoro-11 ss, 17 Ó0dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, the substituted 21-iodo intermediate, 6-methyl-9α-fluoro-17 Ó-hudroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-tRIONE; the invention also relates to the preparation processes.
The new compounds and their preparation process are illustrated by the following formulas:
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R is an organic radical, for example methyl, ethyl, propyl, tolyl, naphthyl, etc., the methyl radical being preferred.
The process of the present invention comprises: treating .6-methyl-9 a-fluoro-11 ss, 17 a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione
EMI2.1
, 1-dehydxo-6-methyl-9 a-fluorohydrocortisone (I) with an organic sulfonyl halide, such as methanesulfonyl chloride, toluene sulfonyl chloride, toluene sulfonyl bromide, chloride of benzene
EMI2.2
sulfonyl, a-naphthlsulfvnyl and -naphthylsulfonyl chloride, etc., to obtain the corresponding ester (II), namely a 21-alkyl- or a 21-alkyl-or a 21arylsulfonate of 6-methyl-9 a-fluoro-11 ss, 17 a , 21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione;
treating this sulfonate thus produced with sodium iodide in acetone solution to obtain 6-methyl-9Ó-fluo
EMI2.3
ro-11 (3, 17 a-dihydroxy-21-iodo-l, q.-pregnadiene-3,20-dione (III); treatment of 6-methyl-9 a -fluoro-11 bzz 17 a - dihydroxy -21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione thus obtained with a reducing agent, such as thiosulfates, bisulfites and sulfites, especially sodium and potassium, zinc and acid acetic, etc, in a solvent mixture or =
EMI2.4
aqueous ganic, to obtain 6-methyl-9 cx-fluoro-11,17 a-dihydroy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (IV);
and, if desired, the oxidation of the 6methyl-9α-fluoro-11 fil, 17 a-dihydroxy-1, q.-pregnadiene-320-dione thus obtained with chromic anhydride, N -bromoacetamide, N-bromosuccinimide, etc., to give 6-methyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione (V).
An object of the present invention is to provide 6-methyl 9 a-
EMI2.5
fluoro-11 j3, 17 a-dihydroxy-l, tj.-pregnadiene-3,20-dione and 6-methyl-9 afluoro-17 a-hydrox5r-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione and , in particular, the 6 α-epimers, namely 6 α-methyl-9 α-fluoro-11 P, 17 EO-dihyàroxy-1,4-prepregnadiene-3,20-dione and 6 α-methyl-9 α-fluoro -17α-hydroxy-1,4-pregna-diene-3,11,20-trione. Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of 6-methyl-9 a -fluoro-11 ss 17 a-dihydroxy-
EMI2.6
1Q.-Pregnadiene-3,20-dione and 6-methyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy 1,4-pregnadiene-3,11,20-trione and their 21-iodo analogues, especially 6-methyl -9α-fluoro-11 ss, 17O-dihydroxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
Other objects of the present invention will be apparent to those skilled in the art.
EMI2.7
The new 6a-methyl-9 a -fluoro-11 p, 17 a-dihydroxy-1,4- pregnadiene-3,20-dione and 6 a-methyl-9 a-fluoro-17 a -hydroxy- 1,4- Pregnadiene-3,11,20-trione possess a high degree of physiological activity and possess activity spectra different from the adrenocortical hormones found in nature, such as hydrocortisone and cortisone, especially in their effect on the body. metabolism of minerals and water. These compounds cause loss of salt and water, this activity makes them especially useful in the treatment of chronic congestive cardiac syncope and in the treatment of cirrhosis of the liver and of nephrotic syndrome, as well as in the treatment of 'eclampsia and preeclampsia.
The novel synthetic corticosteroid hormones of the present invention also possess anti-inflammatory, glucocorticoid, uterine, ovarian activity, activity against adrenal tumors and adrenocorticoid activity. The anti-inflammatory activity is especially noticeable with all the steroids of the present invention.
The
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6 O-epimers, namely 6 -methyl-9a - fluDro-11 3, 17 OE-dihydroxy-1,4-pregnadiene -3,20-dione and 6 ss-methyl 1-9 a-fluoro-17 a - hydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione have the same type of activity as the 6α-epimers.
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The new 6-methyl-9 a -fluoro-11 ss, 17 a -dihydroxy-l, 4-prégna-
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diene-3,20-dione and 6-methyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,11, '20 -trione are useful in the compounds to be administered or applied by buccal, parenteral routes and local. In compounds to be administered orally, the material may be provided in the form of tablets using, by way of illustration, polyethylene glycol 4000 or 6000 as the vehicle or lactose and / or sucrose as a diluent.
The new 6 a-methyl-9 a-
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fluoro-11 3, 17 a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 6 a-methyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione are of interest for local applications in the form of ointments, lotions, jellies, creams, suppositories, candles, aqueous suspensions, etc.
Examples of compounds advantageous for local applications are given below: Although the following examples relate to 6 a-methyl-9 a-fluoro-11 ss, 17 a-dihy-droxy-1,4-pregnadiene -3,20- dione and 6 a-methyl-9a-fluoro-17 a-hydroxy-
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1,4-Pregnainien-3,11,20-trione, equivalent amounts of 6 O-methyl-ga-, '11-fluoro-3, 17α-dihydroxy 1,4-prêgnadiene-3,20dione and 6 fl- 9-methyl-ar 'fluDro-17 a-hydroxy-1,1q-pregnadiene-3,11,20-trsone and other 6-lower alkyl and phenyl homologues of the compounds of the present invention are substitutable for them.
A dermatological and ophthalmic ointment has the following composition: Wool grease USP 100 lbs Mineral oil USP 125 lbs 6 a-Methyl-9 Ó -fluoro-11 ss, 17 a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione (micronized) 0.5 lbs White Vaseline USP 500 lbs
The incorporation of an antibiotic into the ointment, especially neomycin sulfate, has therapeutic benefits, with each active ingredient enhancing and complementing the useful properties of the other.
One such ointment is as follows: Wool grease USP 100 lbs Mineral oil USP 125 lbs Neomycin sulfate 3 lbs 6 a-Methyl-9 a -fluoro-11 ss, 17 a -dihydroxy-
EMI3.4
l, q.-Pregnadiene-3,20-dione (micronized) 0.3 lbs White Vaseline USP 500 lbs
Instead of or in addition to neomycin sulfate, it is possible to use together with the steroids of the present invention, for preparations of the type of the above ointments, other antibiotics, such as bacitracin, circulin, polymyxin sulfate. B, gramicidin, streptomycin sulfate, dihydrostreptomycin sulfate, oxytetracycline,
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chlorotetracycline, tetracycline, chloramphenicol and sulfonamides.
6-Methyl-9 a-fluoro-11 fl, 17 a -dihydroxy-21iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione is important as an intermediate for the production of 6-methyl-9 a-fluoro-11 fl , 17α-dihydroçy l, q.mprégnadiene-, 20-dione, as shown in Example 3.
In carrying out the process of the present invention, 1-dehydro-9 a-fluoro-6-methylhydrocortisone (6a-mathyl-9 a-fluoro-11 ss, 17Ó,
EMI3.6
21-trihydroxy-l, q.-pregnadiene (3,20mdione or 6 fl-methyl-9 a-fluoro-11 z, 17 # j-21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione) is treated with a halide
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a sulfonic acid, such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
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para-toluenesulfonic acid, α = or (3-naphthenesulfonic acid etc, with methanesulfonic acid halides being preferred, especially methanesulfonyl chloride.
In the preferred embodiment of the present invention, the steroid is reacted with the alkyl- or arylsulfonyl halide, in solution in a solvent, such as, for example, pyridine, benzene, sodium. toluene, etc., at a temperature between -1a and 30 ° C. provided that at the lower temperature the reaction mixture does not solidify.
Pyridine is preferred as the solvent and a temperature between -1a and +10 C. The reaction time is usually between 30 minutes and 24 hours; after this period, the product which is 6-methyl-9a -fluoro-11 ss, 17 Ó-21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-alkyl or 21-arylsulfonate is removed from in a common manner, for example by evaporating the solvent until a dry residue is obtained or by extracting the material from an aqueous solution. For the extraction, solvents can be used, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, ether, toluene, etc.
Removal of the extraction solvent by distillation leaves the crude 6-methyl-9a -fluoro-11 ss, 17Ó, 21- 21-alkyl- or 21-arylsulfonate.
EMI4.2
trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
In order to obtain the final product, it is not necessary to purify the 21-aryl- or 21-alkylsulfonate thus obtained, and the crude steroid sulfonate ester is used for the production of 6-methyl-9
EMI4.3
cx -fluoro-11%, 17α -dihydro3cy-21-iodo-1,4-pregnadien-3,20-dione.
The 21-iodo compound is prepared by reacting 6-methyl-9 a -fluoro-11 ss, 17 Ó, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione alkyl- or arylsulfonate, with sodium or potassium iodide in acetone solution. A molar excess of sodium iodide (3 to 20 moles of sodium iodide per mole of steroid) is generally preferred for this reaction and the reaction mixture containing 6-methyl-9 21-alkyl or 21-arylsulfonate. a -fluoro-11 ss. 17 Ó, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and sodium iodide in acetone is heated under reflux for a period of 3 or 4 minutes to half an hour.
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The 6-methyl-9a -fluoro-11 9 17 a -dihydroxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione thus produced is isolated by evaporation of the solvent. For the next reaction, it is not necessary to purify the 6-methyl-9a -fluoro-11 ss, 17a -dihydroxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione thus obtained.
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To obtain 6-methyl-cx -fluoro-11 9 17 a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 6-methyl-9a -fluoro-llp, 17a -dihydroxy-2l-iodo-l The crude 4-pregnadiene-3,20-diono is reacted with a reducing agent, such as sodium or potassium thiosulfate, sodium bisulfite, sulfite or zinc and acetic acid, etc. Implementation
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preferred of the invention, the crude 6-methyl-9cx -fluoro-11 3917a-dihydroxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione is slurried in acetic acid, and then added the aqueous solution of sodium or potassium thiosulfate, bisulfite, sulfite or zinc powder, etc., and the mixture is stirred at room temperature for a period of 10 minutes to 2 hours.
The product is isolated from the aqueous reaction mixture by common methods, such as filtration or extraction with an organic solvent immiscible with water, such as ether, benzene, methylene chloride, dichloride. ethylene, carbon tetrachloride, chloroform, hexane, heptane, etc., and evaporated extracts. A purification of the
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6-methyl-9 a -fluoro-11 P, 17 a-dihydroxy-1 4- pregnadien-3 20-dione as well
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obtained is carried out by common means, such as recrystallization from ether, acetone, methanol, ethanol, Skellysolve B hexane, mixtures thereof, etc., or else by chromatography.
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The oxidation of 6-methyl-9 a-fluoro-11,17 (X-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is generally carried out in a common manner, such as, for example, oxidation 6methyl-9a-fluoro-11, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20 -dione in a solution of acetic acid, with chromic anhydride, using a calculated amount of chromic anhydride or a slight excess, for example 10 to 30% excess over the calculated amount, or the oxidation of 6-methyl-9a -fluoro-11 ss, 17 Ó-dihydroxy-
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14-Pregnadiene-3520-dione with N-haloacidamide or N-haloacidimide, such as N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide in pyridine, dioxane or other dissolving solutions.
At the end of the oxidation, the oxidant is generally destroyed, for example by adding methyl or ethyl alcohol when using chromic anhydride, or an alkali bisulphite when using chromic anhydride or N-bromosuccinimide and other N-haloacylamides. Then the product
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consisting of 6-methyl-9a-fluoro-17a-hydroxy-I, ° -pregnadiene-3,11,20-trione is obtained by common means, such as extraction with solvents immiscible in water, for example methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, benzene, toluene, etc., or by chromatography, if deemed necessary.
The following examples illustrate the process and products of the present invention, but are not limiting.
EXAMPLE 1.- 6a-Methyl-9a-fluoro-11 21-methane-sulfonate ss, 17 a, 21-
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trihydroxy l, ° -pregnadiene-320dione
A solution was prepared containing 250 mgr of 1-dehydro-6a-methyl-9O -fluorohydrocortisone George B. Spero et al., J. Am. Chem. Soc. 79, 1515 (1957) in 6 ml of pyridine. This solution was cooled to 0 C and treated with 0.25 ml of methanesulfonyleo chloride. Then, the solution was stirred at a temperature between 0 and 5 C for a period of 18 hours. Then, ice and 2 ml of water were added, followed by 30 ml of sufficiently dilute hydrochloric acid (5%) to macerate the pyridine.
The mixture was then filtered, the precipitate was washed with water.
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and dried to give 197 mgr of crude 6a-methyl-9afluoro-11,17 (X, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 21-methanesulfonate) with a melting point of 165 to 185 C.
EXETh # LE 2.- 6 a-ethyl9 a-fluoro-11,17a -dihydroxym2l- iOdo-1,4-pregnadiene-3,20-dione
The raw 197 mgr of 6 a-methyl-9 a-fluoro- 21-methane-sulfonate
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11 µl, 17 a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione of 1 example 1 were dissolved in 5 ml of acetone and treated with a solution of 197 mgr of sodium iodide in 5 ml of 'acetone. The mixture was heated to reflux with stirring for a period of 15 minutes. The heating was then turned off and the mixture was concentrated to dryness at a reduced temperature.
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to give 6α-methyl-9α -fluoro-11j3, 17α -dihydroxy21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
EXAMPLE 3 - 6a-Methyl-9 a-fluoro-11,17 -dihydroxy-1,1 ° pregnadiene-3,20dione 6a-methyl-9 a-fluoro-11,17 a-dihydroxy-21-iodo-1,4 Crude-prregnadiene 3,20-dione was slurried with 5 ml of acetic acid and stirred for a period of 45 minutes. Then we added a solution of
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250 mgr of sodium thiosulfate pentahydrate in 5 ml of water, which caused the disappearance of the color of the iodine. More water (30 ml) was added and the reaction mixture was filtered. The resulting solid precipitate was washed with water and dried to give 146 mgr of 6a-methyl-9a.
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Crude -fluono-11 3, 170E-dihyanoxy-1,4-Piégnadiene-3,20-dione.
The crude material was then subjected to chromatography by dissolving 120 mgr of 6a-methyl-9tx -fluoro-11, 17a-dihydroxy 1, ° -pregnadiene-3,20-dione in 300 ml of methylene chloride and leaving the solution so obtained, be absorbed by a chromatographic column containing 10 g of Florisil anhydrous magnesium silicate. The column was developed by taking fractions of 20 ml, each as below.
TABLE Fraction Solvent 1-5 Skellysolve B-hexane-5% acetone 6-10 Skellysolve B-hexane-10% acetone 11-15 Skellysolve B-hexane-15% acetone 16-20 Skellysolve B-hexane-20% acetone 21-25 Skellysolve B-hexane-30% acetone 26-28 Acetone
Fractions 11 to 24 inclusive were combined, evaporated and recrystallized twice with acetone to give pure 6α-methyl-9Ó-fluoro-11ss, 17 Ó -dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. with a melting point of 292 to 303 C.
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EXAMPLE 4 - 6a-Methyl-9a -fluoro-17a-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione
A mixture was prepared containing 0.3 g of 6α -methYL-9Ó-fluoro-
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11 µl, 17cx-dihydroxy-1,3-prregnadiene-3,20-dione, 100 mg of chromic anhydride, 10 ml of glacial acetic acid and 0.5 ml of water. This mixture was stirred and then kept for 8 hours at room temperature. Then the mixture was poured into 50 ml of ice water, neutralized with the addon of dilute caustic soda, and the precipitate thus obtained was collected on a filter and recrystallized three times with ethyl acetate and
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Skellysolve B hexanes to give 6OE-MethYl-9a-fluoro-17a-hydroig-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.
EXAMPLE 5.
In the same way as in Example 1, the treatment of other 1-dehydro-6a -alkyl-9a-fluorohydrocortisones and 1-dehydro-6a -alkyl-9Ó-fluorocortisones with the chlorides or bromides of toluene- acid. sulfonic acid, methanesulfonic acid and other organic sulfonic acids gives the corresponding 21-toluene-sulfonate, 21-methane-sulfonate, etc of the 1-
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dehydro-60E-alkylhyàrocortisone and corresponding 1-dehydro-6a-alkyl-ga-fluoro-cortisone, in which the alkyl group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, phenyl, etc.
Treatment of 21-toluene-sulfonate, 21-methan-sulfonate or
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other 21-alkyl or 21-arylsulfonates thus obtained of 1-dehydro-bcx-alkyl-9a -fluorohydrocortisone and of 1-dehydro-6a-alkyl-ga-fluorocortisone or their 1-dehydro-6a-aryl analogues, with sodium or potassium iodide in acetone at elevated temperature, usually at reflux temperature, gives the corresponding 21-iodo compound, such as, for example,
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6 <X-ethyl-9 (X -fluoro-llp, 17tx -dihydroxy21-odo-1,4-pregnadiene-3,20-dione,
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6a-propyl-9a -fluoro-11 ss, 17 OE-dihyàroxy-21-ioào-1,4-Pregnaàiene-3,20-
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dione, 6a-isopropyl-9afluoro-11,17 0 -dihydroxy-21-iodo-1,4-pregnadiene -3,20-dione, 6a-butyl-9a-fluoro-11 0.
17α-dihydroxy-21-iodo-1,4prregnadiene-3,20-dione, 6a-isobutyl-9 <x -fluoro-11 3, t-dihydroxy-21-iodo-le4-Pregnadiene-3e2O-diono 6 a-pentyl-9 a-fluoro-11 zij 17 a-dihydroxy-2l-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 6ec-phenyl-9cx-fluoro11 (39 17a-dihydroxy-21- iodo-1,4-pregnadiene3,20-dione, 6a-methyl-9a-fluoro-17a-hydroxy-2liodo-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, 6 OE-ethyl-90E-fluoro -170E-hydroxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3, 11, 20-trione, la & c propyl-9cx-fluoro - 17 a-hydroxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,11 , 20-trione, 6a "isopropyl-9 -fluoio-170Ehyàroxy-21-ioào-1,4-Piég = nadiene-3,11,20-tiione, 6a -butyl-9cx-fluoro-17ahydroxy-21-iado -19t.-pregnadl2nû-3,11,20-trione, 6cx - isobutyl-9cx-fluorol7ot -hydroy-21-iodo - l, q - Pregnadien-3,119 20-trione, 6a-pentyl-9a -fluoro 17a -hydroxy-21-iodo-1,4-Pregnadiene-3,11,2Q-tx-ione,
6 (X-hexyl-9a-fluoro- 17a -hydroxy-21-iodo-1, ° -pregnadiene-3,11,? 0-trione, 6a; -phenyl-9 <x-fluorol7OE-hydroxy-21- ioào-1,4-Pregnadiene-3,11,20-trione, etc.
The treatment of 6a -alkyl-9a -fluoro-llp, 170E -dihydroxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-diones and 6a -alkyl-9a-fluoro-17 (X-hydroxy-21-iodo -1, 4-prepregnadiene-3,1120-triones thus obtained, with a reducing agent, such as zinc in acetic acid, sodium bisulfite, sodium or potassium thiosulfate, produces 6a-alkyl-Qa - fluoro-11 (3, 17 cx-dlhydroxy-1.4-pregnadiene-3,20-diones and 6ct-alkyl-cjcx-fluoro-17 o-hydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-triones corresponding , wherein the alkyl group is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, or aryl, such as phenyl, etc.
Instead of al-dehydro-yÓ -methylhydrocortisone or cortisone, 6ss-EPIMER can be used in the examples above and, if the reaction conditions are kept close to neutral,
the 6 -epimers, such
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that 6p-methyl-9a -fluoro-11 fi, 17a-dihydroxy-1, ° -pregnadiene-3,20-dione and 6inethyl-9cx-fluoro-17tx-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,11, 20-trione, can be isolated from the reaction mixture. The 6 ss-epimers thus obtained produce the 6a-epimers by treating the 60-epimers with an acid or a base in an organic solvent, for example, ethanol, with ambient temperature.
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EXAMPLE 6 - 6a-ethyl-9cx-fluorom113, 17adihydroxy-1, ° -pregnad: .ene-3,20dione -A mixture of 1 gr of 6a-methyl11 (3, 17cx -dihydroxy-14-prégna-diene-3 , 20-dione, 650 mgr of N-bromoacetamide and 6 ml of pyridine was stirred in the dark for a period of 30 minutes. The mixture was cooled in an ice-water bath and a stream of sulfur dioxide was directed through the surface of the mixture stirred until a negative starch-potassium iodide test was obtained. 50 ml of water were then added to the mixture and the mixture was kept at about 5 ° C. for 30 minutes. The precipitated white solid was filtered off. , washed with water, and vacuum dried.
After crystallization with acetone, about 0.75 g of 6Ó-methyl-17Ó -hydro- was obtained.
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xy-1,4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione, 0.5 g of 6a -methylI7rtx-hydroxy-14,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione was dissolved in 20 ml of methylene chloride and a solution of 1 ml of 71% perchloric acid in 10 ml of water and 200 mgr of Nbromoacetamide in 50 ml of tertiary butyl alcohol was added thereto. The solution was kept at room temperature for 15 minutes and then mixed with a solution of 0.3 g of sodium sulfite in 12 ml of water. The mixture was distilled at reduced pressure until the residual solution became cloudy. The product was then precipitated by the addition of
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100 ml of a mixture of water and ice.
The white crystalline precipitate was filtered, washed with water and then dried and recrystallized with a mixture of acetone and Skellysolve B hydrocarbon hexanes to give 6α-methyl-.
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9a-bromo-7.13, 170E-α-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-αoneo A mixture of 0.45 gr of 6 α-methyl-α -bromo = 11 3, 17 α-dihydroxyle 4-Pregnadiene-3120- dione5 of 0.45 g of anhydrous potassium acetate and 20 ml of acetone was heated to its reflux temperature for a period of 5 hours. The mixture was then cooled and poured into water, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract was dried and poured onto a 25 gram column of Florisil synthetic magnesium silicate.
The column was developed with Skellysolve B hexanes hydrocarbons containing increasing portions of acetone.
Skellysolve B eluate plus 10% acetone contained 6Ó-methyl-9 (11) -
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oxido-17 <x-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
A solution of 1 gr of 6 a-methyl-9 (11) -oydo-17a-hydroxy-14-pregnadiene-3,20-dione was dissolved in 50 ml of methylene chloride and 5 ml of hydrofluoric acid was added thereto. 48% and 0.5 ml of 70% perchloric acid, / The mixture was stirred vigorously for 6 hours and then poured into an excess of cold 5% aqueous sodium bicarbonate solution. The methylene chloride layer was separated, dried with anhydrous sodium sulfate and then poured onto a 100 g column of Florisil synthetic magnesium silicate.
The column was developed with Skellysolve B hexanes and acetone, fractions containing 10% acetone were recrystallized with acetone and Skellysolve B
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hexanes to give pure 6cx-methyl-9cx-fluoro-11 (3, 17 & -dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione of mp 292 C to 303 C.
Following the process described in Example 6, but substituting
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other 6a-alkyl-or 6a-aryl-ll j3, 170E-dihydroxy-1,4-Pregnadiene-3,20-diones to 6a-methyl-ll p, 17a-dîhydroicy% - 1,4-pregnadiene -3,20-dione, the alkyl radical was ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, or an aryl, such as phenyl, etc. the 6 Ó-
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alkyl-9a -fluoro-11,17a-dihydroxr-1, ° -prregnadiene-3,20-dione, in which the alkyl group will be ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl , pentyl, hexyl, or an aryl, such as phenyl, etc.
In the same way as in Example 4, the oxidation, with chromic anhydride in a solution of acetic acid, of other 6a-alkyl- or
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6tx -aryl-9cx- fluoro-113,17cx dihydroy 1,4-pregnadiene-3,20-diones gives the corresponding 6a-alkyl-9a-fluoro-17cx-hydroxy l, ° mpregnadien3,11,20-triones in which the alkyl group is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, or an aryl, such as phenyl, etc.
As shown for the 6 Ó-epimers. the 6 ssepimers can be used as raw materials for Example 6 above.
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EXAMPLE 7.60e-Methyl-90e-fluoro-11fl, 170E-dihydroxy-1,4-Pregnadiene-3,20dione from 6cx-methyl-9a-fluoroll (3, 170E-dihydroxy-4-Pregnene-3,20 - dione -
6 100 ml portions of medium in 250 ml Erlenmeyer flasks, containing 1% glucose, 2% corn maceration liquor (60% solids), and tap water were set at a pH of 5.9.
This medium was sterilized for 45 minutes at 15 pounds per square inch pressure and seeded with a 1 or 2 day growth of Septo-
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myxa Refined ATCC 6737. The Erlenmeyer flasks were shaken at room temperature (about 25 ° C) for a period of three days. At the end of this period, this volume of 600 ml was used as uniculum for 10 liters of the same glucose-corn maceration liquor medium which, in addition, contained 10 ml of an antifoam (a mixture of oil of lard and octadecanol). The fermentation apparatus was placed in a water bath, set at 28 C, and the contents were stirred (300 revolutions per minute) and aerated (0.5 liters of air per 10 liters of beer).
After 17 hours of incubation, when good growth had developed and acidity rose to
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at a pH of 6.7, 2 g of 6 tx methyl-9a-fluoro-11 (3, 17cx-dihy-droxy-4-pregnene-3,20-dione plus 1 g of 3-ketobisnor-4 -cholén-22-al dissolved in 115 ml of dimethylformamide, and the incubation (conversion) was carried out at the same temperature and at the same aeration for 24 hours as during the above incubation. The mycilium was removed by filtration and the steroid material was extracted with methylene chloride, the methylene chloride extracts were evaporated to dryness, and the resulting residue was subjected to chromatography on a Florisil anhydrous mangesilicate column.
The column was packed with 200 g of Florisil and was developed with 5 fractions of 400 ml of methylene chloride, 9 / 1.8 / 2, 7/3, and 1/1 mixtures of acetone and Skellysolve B hexane, and methanol. The fraction eluted with the mixture of acetone and Skellysolve B hexane (7/3) was evaporated and recrystallized with acetone to obtain
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give 6cx-methyl-9a-fluoro-11 (, 170E-dihydroxy-1,4-Pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 292 to 303 Co
It should be understood that the invention is not limited to the exact operating details or the exact compounds given, as obvious modifications will be apparent to those skilled in the art.
CLAIMS.
1. A compound selected from the group consisting of 6-methyl-9a-fluoro-llp, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 6-methyl-9a-fluoro-
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17oye -hydroxy-1,4-pregnadiene-3, 11,20-trione and 6a-methyl-gu-fluoro-11p, 17OE-dihydro-21-iodo-1,4-Pregnadiene-3,20-dione.
2. 6α-Methyl-9a -fluoro-11j3, 170E-dihydroxy-1,4-Piégnadiene-3,20-dione.
3. 6cx-methyl-α-flu.orol7ct-hydroxy 1, ° -pregnadiene-3,11,20trione.
4. 60E-methyl-90E-fluoro-11fl, 170E-dihydroxy-21-iodo-1,4-Pregnadien-3,20-dione.
5. A process which comprises the dehalogenation of 6-methyl-9Ó-
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fluoro-11 (3, 17a-dihydro-V-21-iodo-154-Pregnadiene-320-dione to obtain 6-methyl-9 -fluoro-11 @, 170E-dihydroxy-1,4-Pregnadiene-3,20 -dioneo 6. A process which comprises dehalogenating, with sodium thiosulfate, 60E-methyl-90E-fluoro-11fl, 17a-dihydroxy-21-iodo-1,4-prégnate diene-3,20-dione to obtain 6a-methyl-9a-fluoro-II (3J 17cx-dihydroxy 1, .- --Pregnadiene-3,20-dione.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.