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La présente invention est relative à des composés stéroïdes et concerne notamment des composés stéroïdes substitués par 6-hydrocarbyle, spécialement la 6-méthyl-9 OE-fluoro-11 ss, 17 Ó0dihydroxy-1,4-prégnadiéne- 3,20-dione, l'intermédiaire 21-iodo substitué, le 6-méthyl-9 a-fluoro-17 Ó-hudroxy-1,4-prégnadiéne-3,11,20-tRIONE; l'invention est relative aussi aux procédés de préparation.
Les nouveaux composés et leur procédé de préparation sont illustrés par les formules suivantes:
EMI1.1
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R est un radical organique, par exemple méthylique, éthylique, propylique, tolylique, naphtylique, etc, le radical méthylique étant préféré.
Le procédé de la présente invention comprend: le traitement de .6-méthyl-9 a-fluoro-11 ss, 17 a, 21-trihydroxy-l,4- prégnadiène-3,20-dione
EMI2.1
,1-déhydxo-6-méthyl-9 a-fluorohydrocortisone (I) avec un halogénure de sul- fonyle organique, tel que du chlorure de méthane-sulfonyle, du chlorure de toluène-sulfonyle, du bromure de toluène-sulfonyle, du chlorure de benzène-
EMI2.2
sulfonyle, du chlorure de a-naphtlsulfvnyle et de -naphtylsulfonyle, etc, pour obtenir l'ester correspondant (II), à savoir un 21-alkyl-ou un 21arylsulfonate de 6-méthyl-9 a-fluoro-11 ss, 17 a, 21-trihydroxy-l,4-prégnadiè- ne-3,20-dione;
le traitement de ce sulfonate ainsi produit avec de l'iodure de sodium dans une solution d'acétone pour obtenir de la 6-méthyl-9Ó- fluo-
EMI2.3
ro-11 (3, 17 a-dihydroxy-21-iodo-l,q.-prégnadiène-3,20-dione (III); le traitement de la 6-méthyl-9 a -fluoro-11 bzz 17 a - dihydroxy-21-iodo-1,4-prégna- diène-3,20-dione ainsi obtenue avec un agent réducteur, tel que des thiosulfates, des bisulfites et des sulfites, spécialement de sodium et de potassium, du zinc et de l'acide acétique, etc, dans un mélange dissolvant or=
EMI2.4
ganique aqueux, pour obtenir de la 6-méthyl-9 cx-fluoro-11 , 17 a-dihydroy- 1,4-prégnadiène-3,20-dione (IV);
et, si on le désire, l'oxydation de la 6méthyl-9 a-fluoro-11 fil,17 a-dihydroxy-l,q.-prégnadiène-320-dione ainsi obte- nue avec de l'anhydride chromique, du N-bromoacétamide, de N-bromosuccinimide, etc, pour donner la 6-méthyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy-l,4-prégnadiène- 3,11,20-trione (V).
Un but de la présente invention est de procurer la 6-méthyl 9 a-
EMI2.5
fluoro-11 j3, 17 a-dihydroxy-l,tj.-prégnadiène-3,20-dione et la 6-méthyl-9 afluoro-17 a-hydrox5r-1,4-prégnadiène-3,11,20- trione et, en particulier, les 6 a-épimères, à savoir la 6a-méthyl-9 a-fluoro-11 P, 17 OE-dihyàroxy-1,4prégnadiène-3,20-dione et la 6 a-méthyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy-1,4-prêgna- diène-3,11, 20-trione. Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé de préparation de 6-méthyl-9 a -fluoro-11 ss 17 a- dihydroxy-
EMI2.6
1Q.-prégnadiène-3,20-dione et de 6-méthyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy 1,4-prégna- diène-3,11,20-trione et de leurs analogues 21-iodo, spécialement la 6-méthyl -9 a-fluoro-11 ss, 17Ó- dihydroxy-21-iodo-l,4-prégnadiène-3,20-dione.
D'autres buts de la présente invention apparaîtront aux spécialistes en ce domaine.
EMI2.7
Les nouvelles 6a-méthyl-9 a -fluoro-11 p, 17 a-dihydroxy-1,4- prégnadiène-3,20-dione et 6 a-méthyl-9 a-fluoro-17 a -hydroxy- 1,4-prégna- diène-3,11,20-trione possèdent un degré élevé d'activité physiologique et possèdent des spectres d'activité différents des hormones adrénocorticales trouvées dans la nature, telles que l'hydrocortisone et la cortisone, spécialement dans leur effet sur le métabolisme des minéraux et de l'eau. Ces composés provoquent une perte de sel et d'eau, de cette activité les rend spécialement intéressants dans le traitement des syncopes cardiaques congestives chroniques et dans le traitement de la cirrhose du foie et du syn- drome néphrotique, ainsi que dans le traitement de l'éclampsie et de la pré- 'éclampsie.
Les nouvelles hormones corticostéroïdes synthétiques de la présente invention possèdent également une activité anti-inflammatoire, glucocorticoïdale, utérine, ovarienne, une activité contre les tumeurs surrénales et une activité adrénocorticoïde. L'activité anti-inflammatoire est spécialement perceptible avec tous les stéroïdes de la présente invention.
Les
EMI2.8
6 0-épimères, à savoir la 6 -méthyl-9a - fluDro-11 3, 17 OE-dihydroxy-1,4- prégnadiène -3,20-dione et la 6 ss-méthyl1-9 a-fluoro-17 a -hydroxy-1,4- prégnadiène-3,11,20-trione possèdent le même type d'activité que les 6a-épimères.
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Les nouvelles 6-méthyl-9 a -fluoro-11 ss, 17 a -dihydroxy-l,4-prégna-
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diène-3,20-dione et 6-méthyl-9 a-fluoro-17 a-hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11, '20-trione sont intéressantes dans les composés à administrer ou appliquer par voies buccale, parentérale et locale. Dans les composés à administrer par voie buccale, la matière peut être fournie sous forme de tablettes utilisant, à titre illustratif, du glycol polyéthylénique 4000 ou 6000 comme véhicule ou du lactose et/ou du sucrose comme diluant.
Les nouvelles 6 a-méthyl-9 a-
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fluoro-11 3, 17 a-dihydroxy-1,4-prêgnadiène-3,20-dione et 6 a-méthyl-9 a- fluoro-17 a-hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione sont intéressantes pour des applications locales sous forme d'onguents, lotions, gelées, crèmes, suppositoires, bougies, suspensions aqueuses, etc.
Des exemples de composés avantageux pour des applications locales sont donnés ci-aprèso Bien que les exemples ci-après se rapportent à la 6 a-méthyl-9 a-fluoro-11 ss, 17 a-dihy- droxy-l,4-prégnadiène-3,20- dione et à la 6 a-méthyl-9a-fluoro-17 a-hydroxy-
EMI3.3
l,4-Prégnaàiène-3,11,20-trione, des quantités équivalentes de 6 0-méthyl-ga-,' fluoro-11 3, 17 a-dihydroxy 1,4-prêgnadiène-3,20dione et de 6 fl-méthyl-9 ar ' fluDro-17 a-hydroxy-l,q.-prégnadiène-3,11,20-trsone et des autres homologues 6-alkyle inférieur et phényle des composés de la présente invention leur sont substituables.
Un onguent dermatologique et ophtalmique a la composition suivante: Graisse de laine USP 100 livres Huile minérale USP 125 livres 6 a-Méthyl-9 Ó -fluoro-11 ss, 17 a-dihydroxy- 1,4-prégnadiène-3,20-dione (micronisée) 0,5 livre Vaseline officinale blanche USP 500 livres
L'incorporation d'un antibiotique dans l'onguent, spécialement du sulfate de néomycine, a des avantages thérapeutiques, chaque ingrédient actif renforçant et complétant les propriétés utiles de l'autre.
Un tel onguent est le suivant: Graisse de laine USP 100 livres Huile minérale USP 125 livres Sulfate de néomycine 3 livres 6 a-Méthyl-9 a -fluoro-11 ss, 17 a -dihydroxy-
EMI3.4
l,q.-prégnadiène-3,20-dione (micronisée) 0,3 livre Vaseline officinale blanche USP 500 livres
Au lieu ou en plus du sulfate de néomycine, on peut utiliser conjointement avec les stéroïdes de la présente invention, pour des préparations du type des onguents ci-avant, d'autres antibiotiques, tels que la bacitracine, la circuline, le sulfate de polymyxine B, la gramicidine, le sulfate de streptomycine, le sulfate de dihydrostreptomycine, l'oxytétracycline,
EMI3.5
la chlorotétracycline, la tétracycline, le chloramphénicol et les sulfonamides.
La 6-méthyl-9 a-fluoro-11 fl, 17 a -dihydroxy-21iodo-1,4-prégnadiène-3,20-dione est importante comme intermédiaire pour la production de 6-méthyl-9 a-fluoro-11 fl, 17 a-dihydroçy l,q.mprégnadiène-,20-dione, comme montré à l'exemple 3.
Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, la 1-déhydro-9 a-fluoro-6-méthylhydrocortisone (6a-mathyl-9 a-fluoro-11 ss,17Ó,
EMI3.6
21-trihydroxy-l,q.-prégnadiène3,20mdione ou 6 fl-méthyl-9 a-fluoro-11 z,17 #j- 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione) est traitée avec un halogénure
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d'un acide sulfonique, tel que l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propane-sulfonique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide
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para-toluène-sulfonique, l'acide a=ou (3-naphtêne-sulfonique etc, les halo- génures d'acide méthane-sulfonique étant préférés, spécialement le chlorure de méthane-sulfonyle.
Dans la forme de réalisation préférée de la présente invention, le stéroïde est mis en réaction avec l'halogénure d'alkyl- ou d' arylsulfonyle, en solution dans un solvant, tel que, par exemple, de la pyridine, du benzène, du toluène, etc, à une température comprise entre -la et 30 C. à condition qu'à la plus basse température le mélange de réaction ne se solidifie pas.
On préfère la pyridine comme solvant et une température comprise entre -la et +10 C. La durée de réaction est habituellement comprise entre 30 minutes et 24 heures ; après cette période, le produit qui est le 21-alkyl ou le 21-arylsulfonate de 6-méthyl-9a -fluoro-11 ss, 17 Ó- 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione est enlevé d'une manière courante, par exemple en faisant évaporer le solvant jusqu'à obtention d'un résidu sec ou par extraction de la matière à partir d'une solution aqueuse. Pour l'extraction, on peut utiliser des solvants, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, l'éther, le toluène, etc.
L'enlèvement du solvant d'extraction par distillation laisse le 21-alkyl- ou 21-arylsulfonate brut de 6-méthyl-9a -fluoro-11 ss, 17Ó, 21-
EMI4.2
trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione.
Dans le but d'obtenir le produit final, il n'est pas nécessaire de purifier le 21-aryl- ou le 21-alkylsulfonate ainsi obtenu, et l'ester sulfonate de stéroïde brut est utilisé pour la production de 6-méthyl-9
EMI4.3
cx -fluoro-11 fi, 17 a -dihydro3cy-21-iodo-1,4-prégnadiùne-3,20-dione.
Le composé 21-iodo est préparé en faisant réagir l'alkyl- ou l'arylsulfonate de 6-méthyl-9 a -fluoro-11 ss, 17 Ó, 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène- 3,20-dione, avec de l'iodure de sodium ou de potassium dans une solution d'acétone . Un excès molaire d'iodure de sodium (3 à 20 moles d'iodure de sodium par mole de stéroïde) est généralement préféré pour cette réaction et le mélange de réaction contenant le 21-alkyl ou le 21-arylsulfonate de 6-méthyl-9 a -fluoro-11 ss. 17 Ó, 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione et l'iodure de sodium dans l'acétone est chauffé au reflux pendant une période de 3 ou 4 minutes à une demi-heure.
EMI4.4
La 6-méthyl-9a -fluoro-11 9 17 a -dihydroxy-21-iodo-1,4-prégnadiène-3,20- dione ainsi produite est isolée par évaporation du solvant. Pour la réaction suivante' il n'est pas nécessaire de purifier la 6-méthyl-9a -fluoro-11 ss, 17a -dihydroxy-21-iodo-l,4-prégnadiène-3,20-dione ainsi obtenue.
EMI4.5
Pour obtenir la 6-méthyl-cx -fluoro-11 9 17 a-dihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20-dione, la 6-méthyl-9a -fluoro-llp, 17a -dihydroxy-2l-iodo-l,4- prégnadiène-3,20-diono brute est mise en réaction avec un agent réducteur, tel que du thiosulfate de sodium ou de potassium, du bisulfite de sodium, du sulfite ou du zinc et de l'acide acétique, etc .Dans la mise en oeuvre
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préférée de l'invention, la 6-méthyl-9cx -fluoro-11 3917a-dihydroxy-21-iodo- 1,4-prégnadiène-3,20-dione brute est transformée en boue dans l'acide acétique, et on ajoute alors la solution aqueuse de thiosulfate de sodium ou de potassium, de bisulfite, de sulfite ou de poudre de zinc, etc, et le mélange est agité à la température ambiante pendant une période de 10 minutes à 2 heures.
Le produit est isolé du mélange de réaction aqueux par des méthodes courantes, telles qu'une filtration ou une extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau, tel que l'éther, le benzène,le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, l'hexane, l'heptane, etc, et une évaporation des extraits. Une purification de la
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6-méthyl-9 a -fluoro-11 P,17 a-dihydroxy-1 4- prégnadiêne-3 20-dione ainsi
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obtenue est réalisée par des moyens courants, tels qu'une recristallisation à partir d'éther, d'acétone, de méthanol, d'éthanol, de Skellysolve B hexane, de mélanges de ceux-ci, etc, ou bien par chromatographie.
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L'oxydation de 6-méthyl-9 a-fluoro-ll ,17 (X-dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione est généralement réalisée d'une manière courante, telle que, par exemple, l'oxydation de la 6méthyl-9a-fluoro-11 , 17a-dihydroxy- 1,4-prégnadiène-3,20 -dione dans une solution d'acide acétique, avec de 1' anhydride chromique, en utilisant une quantité calculée d'anhydride chromique ou un léger excès, par exemple 10 à 30% d'excès au-dessus de la quantité calculée, ou bien l'oxydation de la 6-méthyl-9a -fluoro-11 ss, 17 Ó-dihydroxy-
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l4-Prégnadiène-3520-dione avec un N-haloacidamide ou un N-haloacidimide, tels que le N-bromoacétamide, le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide dans de la pyridine, du dioxane ou d'autres solutions dissolvantes.
A la fin de l'oxydation, l'oxydant est généralement détruit, par exemple par addition d'alcool méthylique ou éthylique lorsqu'on utilise de l'anhydride chromique, ou un bisulfite alcalin lorsqu'on utilise de l'anhydride chromique ou du N-bromosuccinimide et autre N-haloacylamides. Ensuite, le produit
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constitué par la 6-méthyl-9a-fluoro-17a-hydroxy-I,°-prégnadiène-3,11,20- trione est obtenu par des moyens courants, tels qu'une extraction avec des solvants non miscibles dans l'eau, par exemple le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'éther, le benzène, le toluène, etc, ou par chromatographie, si on l'estime nécessaire.
Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention, mais ne sont pas limitatifs.
EXEMPLE 1.- 21-Méthane-sulfonate de 6a-méthyl-9a-fluoro-ll ss, 17 a, 21-
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trihydroxy l,°-prégnadiène-320dione
On préparait une solution contenant 250 mgr de 1-déhydro-6a-méthyl- 9Ó -fluorohydrocortisone George B. Spero et autres, J. Am. Chem. Soc. 79, 1515 (1957)dans 6 ml de pyridine. Cette solution était refroidie jusqu'à 0 C et traitée avec 0,25 ml de chlorure de méthane-sulfonyleo Ensuite, on agitait la solution à une température comprise entre 0 et 5 C pendant une période de 18 heures. Ensuite, on ajoutait de la glace et 2 ml d'eau, puis 30 ml d'acide chlorhydrique suffisamment dilué (5%) pour meutraliser la pyridine.
Le mélange était ensuite filtré, le précipité était lavé à l'eau
EMI5.5
et séché pour donner 197 mgr de 21-méthane-sulfonate de 6a-méthyl-9afluoro- 11 ,17 (X,21-trihydroxy-l,4-prégnadiene-3,20-dione brut d'un point de fusion de 165 à 185 C.
EXETh#LE 2.- 6 a-éthyl9 a-fluoro-11 ,17a -dihydroxym2l- iOdo-l,4-prégna- diène-3,20-dione
Les 197 mgr bruts de 21-méthane-sulfonate de 6 a-méthyl-9 a-fluoro-
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11 fil, 17 a, 21-trihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione de 1 exemple 1 étaient dissous dans 5 ml d'acétone et traités avec une solution de 197 mgr d'iodure de sodium dans 5 ml d'acétone. Le mélange était chauffé au reflux avec agitation pendant uen période de 15 minutes. Le chauffage était ensuite arrêté et le mélange était concentré jusqu'à siccité à une température réduite
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pour donner la 6a-méthyl-9 a -fluoro-11 j3, 17 a -dihydroxy21-iodo-1,4-prégnadiène-3,20-dione.
EXEMPLE 3 - 6a-Méthyl-9 a-fluoro-ll ,17 -dihydroxy-l,°prégnadiène-3,20dione La 6a-méthyl-9 a-fluoro-11 ,17 a-dihydroxy-21-iodo-1,4-prégnadiène 3,20-dione brute était transformée en boue avec 5 ml d'acide acétique et agitée pendant une période de 45 minutes. Ensuite, on ajoutait une solution de
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250 mgr de thiosulfate de sodium pentahydraté dans 5 ml d'eau, ce qui provoquait la disparition de la couleur de/l'iode. On ajoutait un supplément d'eau (30 ml) et le mélange de réaction était filtré. Le précipité solide résultant était lavé à l'eau et séché pour donner 146 mgr de 6a-méthyl-9a
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-fluono-11 3, 170E-dihyànoxy-1,4-Piégnadiène-3,20-dione brute.
La matière brute était ensuite soumise à chromatographie en dissolvant 120 mgr de 6a -mêthyl-9tx -fluoro-11, 17a-dihydroxy 1,°-prégnadiène- 3,20-dione dans 300 ml de chlorure de méthylène et en laissant la solution ainsi obtenue, être absorbée par une colonne chromatographique contenant 10 gr de silicate de magnésium anhydre Florisil. La colonne était développée en prenant des fractions de 20 ml, chacune comme ci-après.
TABLEAU Fraction Solvant 1-5 Skellysolve B-hexane-5% acétone 6-10 Skellysolve B-hexane-10% acétone 11-15 Skellysolve B-hexane-15% acétone 16-20 Skellysolve B-hexane-20% acétone 21-25 Skellysolve B-hexane-30% acétone 26-28 Acétone
Les fractions 11 à 24 inclusivement étaient combinées, évaporées et recristallisées deux fois avec de l'acétone pour donner la 6 a-méthyl- 9Ó-fluoro-11ss,17 Ó -dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione pure d'un point de fusion de 292 à 303 C.
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EXEMPLE 4 - 6a-Méthyl-9a -fluoro-17a-hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trio- ne
On préparait un mélange contenant 0,3 gr de 6a -méthYL-9Ó-fluoro-
EMI6.3
11 fil, l7cx-dihydroxy-l,°-prégnadiène-3,20-dione, 100 mgr d'anhydride chromi- que, 10 ml d'acide acétique glacial et 0,5 ml d'eau. Ce mélange était agité et ensuite maintenu pendant 8 heures à la température ambiante. Ensuite, le mélange était versé dans,50 ml d'eau glacée, neutralisé par l'additon de soude caustique diluée, et le précipité ainsi obtenu était recueilli sur un filtre et recristallisé trois fois avec de l'acétate d'éthyle et des
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Skellysolve B hexanes pour donner de la 6OE-MéthYl-9a-fluoro-17a-hydroig- 1,4-prégnadiène-3,11,20-trione.
EXEMPLE 5.
De la même manière qu'à l'exemple 1, le traitement d'autres 1-déhydro-6a -alkyl-9a-fluorohydrocortisones et 1-déhydro-6a -alkyl-9Ó-fluorocortisones avec les chlorures ou bromures d'acide toluène-sulfonique, d'acide méthane-sulfonique et d'autres acides sulfoniques organiques donne le 21-toluène-sulfonate, le 21-méthane-sulfonate, etc correspondants de la 1-
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déhydro-60E-alkylhyàrocortisone et de la 1-débvdro-6a-alkyl-ga-fluoro-corti- sone correspondantes, dans lesquels le groupe alkyle est le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, le phényle, etc.
Le traitement des 21-toluène-sulfonate, 21-méthane-sulfonate ou
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autres 21-alkyl ou 21-arylsulfonates ainsi obtenus de 1-dêhydro-bcx-alkyl-9a -fluorohydrocortisone et de 1-déhydro-6a-alkyl-ga-fluorocortisone ou de leurs analogues 1-déhydro-6a-aryl, avec de l'iodure de sodium ou de potassium dans de l'acétone à une température élevée, habituellement à une température de reflux, donne le composé 21-iodo correspondant, tel que, par exemple, la
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6<X-êthyl-9(X -fluoro-llp, l7tx -dihydroxy21-îodo-1,4-prégnadiène-3,20-dione,
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la 6a-propyl-9a -fluoro-11 ss, 17 OE-dihyàroxy-21-ioào-1,4-Prégnaàiène-3,20-
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dione, la 6a-isopropyl-9afluoro-11 , 17 0 -dihydroxy-21-iodo-l,4-prégnadiène -3,20-dione, la 6a-butyl-9a-fluoro-ll 0.
17 a-dihydroxy-21-iodo-l,4prégnadiène-3,20-dione, la 6a-isobutyl-9<x -fluoro-11 3, l't-dihydroxy-21-iodo-le4-Prégnadiène-3e2O-diono la 6 a-pentyl-9 a-fluoro-11 zij 17 a-dihydroxy- 2l-iodo-l,4-prégnadiène-3,20-dione, la 6ec-phényl-9cx-fluoro11(39 17a-dihydroxy- 21-iodo-l,Ç-prêgnadiène3,20-dione, la 6a-méthyl-9a-fluoro-17a-hydroxy-2liodo-l,4-prégnadiène-3,11,20-trione, la 6 OE-éthyl-90E-fluoro-170E-hyàroxy- 21-iodo-l,4-prégnadiène-3,ll,20-trione, la &c propyl-9cx-fluoro--17 a-hydroxy- 21-iodo-1,4-prégnadiëne-3,11,20-trione, la 6a "isopropyl-9 -fluoio-170Ehyàroxy-21-ioào-1,4-Piég=nadiène-3,11,20-tiione, la 6a -butyl-9cx-fluoro-17ahydroxy-21-iado-19t.-pregnadl2nû-3,11,20-trione, la 6cx--isobutyl-9cx-fluorol7ot -hydroy-21-iodo--l, q.--prégnadiêne-3,119 20-trione, la 6a-pentyl-9a -fluoro 17a -hydroxy-21-iodo-1,4-Prégnadiène-3,11,2Q-tx-ione,
la 6 (X-hexyl-9a-fluoro- 17a -hydroxy-21-iodo-l,°-prégnadiène-3,11,?0-trione, la 6a;-phényl-9<x-fluorol7OE-hyàroxy-21-ioào-1,4-Prégnadiène-3,11,20-trione, etc.
Le traitement des 6a -alkyl-9a -fluoro-llp, 170E -dihydroxy-21-iodo- 1,4-prégnadiène-3,20-diones et 6a -alkyl-9a- fluoro-17(X-hydroxy-21-iodo-l,4prégnadiêne-3,1120-triones ainsi obtenues, avec un agent réducteur, tel que du zinc dans de l'acide acétique, du bisulfite de sodium, du thiosulfate de sodium ou de potassium, produit les 6a-alkyl-Qa -fluoro-11 (3, 17 cx-dlhydroxy- 1.4-prégnadiène-3,20-diones et 6ct-alkyl-cjcx-fluoro-17 o-hydroxy-1,4-prégnadië- ne-3,11,20-triones correspondantes, dans lesquelles le groupe alkyle est 1' éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle ou un aryle, tel que le phényle, etco
Au lieu de lal-déhydro-yÓ -méthylhydrocortisone ou cortisone, le 6ss-éPIMéRE peut être utilisé dans les exemples ci-avant et, si les conditions de réaction sont maintenues voisines du neutre,
les 6 -épimères, tels
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que la 6p-méthyl-9a -fluoro-11 fi, 17a-dihydroxy-1,°-prégnadiéne-3,20-dione et la 6inêthyl-9cx-fluoro-l7tx-hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione, peuvent être isolés du mélange de réactiono Les 6 ss-épiméres ainsi obtenus produisent les 6a-épimères par traitement du 60-épinière avec un acide ou une base dans un solvant organique, par exemple, de l'éthanol, à la température ambiante.
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'EXEMPLE 6 - 6a-léthyl-9cx-fluorom113, 17adihydroxy-1,°-prégnad:.ène-3,20dione -Un mélange de 1 gr de 6a -mêthyl11(3, l7cx -dihydroxy-14-prégna- diène-3,20-dione, de 650 mgr de N-bromoacétamide et de 6ml de pyridine était agité dans le noir pendant une période de 30 minutes. Le mélange était refroidi dans un bain d'eau glacée et un courant d'anhydride sulfureux était dirigé sur la surface du mélange agité jusqu'à obtention d'un test négatif amidon-iodure de potassium. On ajoutait ensuite 50 ml d'eau au mélange et celui-ci était maintenu à environ 5 C pendant 30 minutes. Le solide blanc précipité était filtré, lavé à l'eau, et séché sous le vide.
Après cristallisation avec de l'acétone, on obtenait environ 0,75 gr de 6Ó-méthyl-17Ó -hydro-
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xy-1,4,9(11)-prégnadiène-3,20-dione, 0,5 gr de 6a -méthylI7rtx-hydroxy-14,9(11)-prégnadiéne-3,20-dione était dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène et on y ajoutait une solution de 1 ml d'acide perchlorique à 71% dans 10 ml d'eau et 200 mgr de Nbromoacétamide dans 50 ml d'alcool butylique tertiaire. La solution était maintenue à la température ambiante pendant 15 minutes et ensuite mélangée avec une solution de 0,3 gr de sulfite de sodium dans 12 ml d'eau. Le mélange était distillé à une pression réduite jusqu'à ce que la solution résiduai- ,re devienne trouble., Le produit était ensuite précipité par l'addition de
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100 ml d'un mélange d'eau et de glace.
Le précipité cristallin blanc était filtré, lavé à l'eau et ensuite séché et recristallisé avec un mélange d' acétone et d'hydrocarbures Skellysolve B hexanes pour donner la 6a-méthyl-
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9a-bromo-7.13, 170E-àihydroxy-1,4-prégnaàiène-3,20-àoneo Un mélange de 0,45 gr de 6 a-méthyl-a -bromo=11 3, 17 a-dihydroxyle4-Prégnadiène-3120-dione5 de 0,45 gr d'acétate de potassium anhydre et de 20 ml d'acétone était chauffé à sa température de reflux pendant une période de 5 heures. Le mélange était ensuite refroidi et versé dans de l'eau, et extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène était séché et versé sur une colonne de 25 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil.
La colonne était développée avec des hydrocarbures Skellysolve B hexanes contenant des portions croissantes d'acétone.
L'éluat de Skellysolve B plus 10% d'acétone contenait la 6Ó-méthyl-9(11)-
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oxydo-17<x-hydroxy-l, 4-prégnadiène-3,20-dione.
Une solution de 1 gr de 6 a mêthyl-9(11)-oydo-17a-hydroxy-14- prégnadiène-3,20-dione était dissoute dans 50 ml de chlorure de méthylène et on y ajoutait 5 ml d'acide fluorhydrique à 48% et 0,5 ml d'acide perchlorique à 70%,/ Le mélange était agité énergiquement pendant 6 heures et ensuite versé dans un excès de solution froide aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. La couche de chlorure de méthylène était séparée, séchée avec du sulfate de sodium anhydre et ensuite versée sur une colonne de 100 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil.
La colonne était développée avec des Skellysolve B hexanes et de l'acétone,les fractions contenant 10% d'acétone étaient recristallisées avec de l'acétone et des Skellysolve B
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hexanes pour donner la 6cx-méthyl-9cx-fluoro-11(3, 17&-dihydroxy-l,4-prégna- diène-3,20-dione pure d'un point de fusion de 292 C à 303 C.
En suivant le processus décrit à l'exemple 6, mais en substituant
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d'autres 6a-alkyl-ou 6a-aryl-ll j3, 170E-dihydroxy-1,4-Prégnadiène-3,20-diones à la 6a-méthyl-ll p, 17a-dîhydroicy%--1,4-prégnadiène-3,20-dione, le radical alkyle était l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, ou un aryle, tel que le phényle, etc.. on obtient la 6 Ó-
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alkyl-9a -fluoro-11 , 17a-dihydroxr-1,°-prégnadiène-3,20-dione correspon- dante, dans laquelle le groupe alkyle sera l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, ou un aryle, tel que le phényl, etc.
De la même manière qu'à l'exemple 4, l'oxydation, avec de l'anhydride chromique dans une solution d'acide acétique, d'autres 6a-alkyl- ou
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6tx -aryl-9cx- fluoro-113, l7cx dihydroy 1,4-prégnadiène-3,20-diones donne les 6a-alkyl-9a-fluoro-l7cx-hydroxy l,°mprégnadiêne3,11,20-triones correspon- dantes dans lesquelles le groupe alkyle est l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, ou un aryle, tel que le phényle, etc.
De la manière que celle montrée pour les 6 Ó-épiméres. les 6 ss- épimères peuvent être utilisés comme matières premières pour l'exemple 6 ci-avant.
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EXEMPLE 7. 60e-Méthyl-90e-fluoro-llfl, 170E-dihyàroxy-1,4-Prégnadiène-3,20dione à partir de 6cx-méthyl-9a-fluoroll(3, 170E-dihydroxy-4-Prégnène-3,20- dione -
6 portions de 100 ml d'un milieu se trouvant dans des flacons Erlenmeyer de 250 ml, contenant 1% de glucose, 2% de liqueur de macération de mais (60% de solides) et de l'eau de robinet étaient réglées à un pH de 5,9.
Ce milieu était stérilisé pendant 45 minutes à une pression de 15 livres par pouce carré et ensemencé avec une croissance de 1 ou 2 jours de Septo-
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myxa Affinés ATCC 6737. Les flacons Erlenmeyer étaient secoués à la température ambiante (environ 25 C) pendant une période de trois jours. A la fin de cette période, ce volume de 600 ml était utilisé comme uniculum pour 10 litres du même milieu glucose-liqueur de macération de maïs qui, en outre, contenait 10 ml d'un anti-mousse (un mélange d'huile de saindoux et d'octadécanol). L'appareil de fermentation était placé au bain-marie, réglé à 28 C, et le contenu était agité (300 tours par minute) et aéré (0,5 litre d'air pour 10 litres de bière).
Après 17 heures d'incubation, lorsqu'une bonne croissance s'était développée et que l'acidité s'élevait à
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à un pH de 6,7, on ajoutait 2 gr de 6 tx m mêthyl-9a-fluoro-11(3, l7cx-dihy- droxy-4-prégnène-3,20-dione plus 1 gr de 3-cétobisnor-4-cholén-22-al dissous dans 115 ml de diméthylformamide, et l'incubation (conversion) était réalisée à la même températu, e et à la même aération pendant 24 heures comme durant l'incubation ci-avant. Le mycilium était enlevé par filtration et la matière stéroïde était extraite avec du chlorure de méthylène, les extraits au chlorure de méthylène étaient évaporés jusqu'à siccité, et le résidu résultant était soumis à chromatographie sur une colonne de silicate de mangésium anhydre Florisil.
La colonne était bourrée de 200 gr de Florisil et était développée avec 5 fractions de 400 ml de chlorure de méthylène, de mélanges 9/1,8/2, 7/3, et 1/1 d'acétone et de Skellysolve B hexane, et de méthanol. La fraction éluée avec le mélange d'acétone et de Skellysolve B hexane (7/3) était évaporée et recristallisée avec de l'acétone pour
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donner de la 6cx-mêthyl-9a-fluoro-11(, 170E-dihydroxy-1,4Prégnadiène-3,20- dione d'un point de fusion de 292 à 303 Co
Il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée aux détails opératoires exacts ou aux composés exacts donnés, car d'évidentes modifications apparaîtront aux spécialistes en ce domaine.
REVENDICATIONS.
1. Un composé choisi dans le groupe compenant la 6-méthyl-9a- fluoro-llp, 17a-dihydroxy-l,4-prégnadiène-3,20-dione, la 6-méthyl-9a-fluoro-
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17oye -hydroxy-l,4-prégnadiène-3, 11,20-trione et la 6a-méthyl-gu-fluoro-llp, 17OE-dihydro-21-iodo-1,4-Prégnadiène-3,20-dione.
2. La 6a-méthyl-9a -fluoro-11 j3, 170E-dihyàroxy-1,4-Piégnadiène- 3,20-dione.
3. La 6cx-méthyl-a-flu.orol7ct-hydroxy 1,°-prégnadiène-3,11,20trione.
4. La 60E-méthyl-90E-fluoro-llfl, 170E-dihyàroxy-21-iodo-1,4-Prégnadiè- ne-3,20-dione.
5. Un procédé qui comprend la déshalogénation de la 6-méthyl-9Ó-
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fluoro-11 (3, 17a-dihydro-V-21-iodo-154-Prégnadiène-320-dione pour obtenir la 6-méthyl-9 -fluoro-11@,170E-dihydroxy-1,4-Prégnadiène-3,20-dioneo 6. Un procédé qui comprend la déshalogénation, avec du thiosulfate de sodium, de la 60E-méthyl-90E-fluoro-llfl, 17a-dihydroxy-21-iodo-l,4-prégnat diène-3,20-dione pour obtenir la 6a-méthyl-9a-fluoro-ll (3J l7cx-dihydroxy 1,.- --prégnadiène-3,20-dione.
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