Procédé de préparation d'un mélange des isomères cis et trams de la vitamine A. L'invention concerne une nouvelle synthèse avantageuse de polyènes caroténoïdes à acti vité vitaminique A.
Les substances à activité vitaminique A présentent toutes le même groupement fonc tionnel polyène caroténoïde et correspondent à la formule
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où R signifie un radical acide (-COOH), ester, éther ou alcool (-CH20H). En rai son du caractère complexe de ce système polyénique conjugué, la synthèse de ces po- lyènes earoténoïdes, et en particulier de la vitamine A est une opération difficile.
La synthèse est rendue plus difficile encore par l'instabilité de ces substances qui se mani feste par une tendance à une décomposition et à des réactions secondaires indésirables.
Le présent brevet a pour objet un nou veau procédé de préparation d'un mélange des isomères cis et trams de la vitamine A. La vita mine A est un alcool où, dans la formule précédente, R signifie un groupe -CI20H. Elle existe sous deux formes isomères, cis et trams. La vitamine A naturelle est. un mé lange de ces isomères. Par les procédés syn thétiques, on obtient en général également le mélange des formes cis et trams, mais on peut. conduire la synthèse de façon à obtenir un des isomères géométriques en quantité pré pondérante ou sous forme pure et ceci par une isomérisation partielle ou complète du produit final ou d'un produit intermédiaire.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense la fl-ionylidène-acét- aldéhyde avec un ester de l'acide fl-méthyl- glutaconique en présence d'un catalyseur de condensation basique, en ce qu'on saponifie le produit de condensation pour former un polyène a,y-dicarboxylé, en ce que l'on dé- carboxyle ce dernier pour obtenir le polyène a-monocarboxylé correspondant,
et en ce que l'on transforme ce polyène monocarboxylé en l'alcool vitamine A, par une réaction englobant tout au moins une réduction. Par ce procédé, on obtient toujours un mélange des isomères cis et trams de la vitamine A.
Ce nouveau procédé a l'avantage que le rendement en vitamine A est bon, étant donné qu'il y a. peu de risques de décomposition indésirable au cours de la synthèse, et peu de risques d'apparition de réactions secondaires. Le nombre des composés intermédiaires ins- tables est réduit. En outre, les corps de dé part pour ce procédé sont relativement facile ment disponibles ou accessibles, de sorte que le procédé qui fait l'objet du présent. brevet constitue une nouvelle source industrielle pour la vitamine A.
La bêta-iony lidène-acétaldéhy de, de for mule
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peut être préparée à partir de la bêta-ionone. Par exemple, on peut convertir la bêta-ionone en un ester de l'acide bêta-ionylidène-acétique,
puis réduire cet ester en bêta-ionylidène- éthanol et finalement oxyder ce dernier en bêta-ionylidène-acétaldéhyde. La conversion de la bêta-ionone en ledit ester de l'acide bêta- ionylidène-acétique se fait de préférence par réaction d'un halo-acétate d'alcoyle avec la bêta-ionone en présence d'un catalyseur de Iteformatsliy, hydrolyse du produit obtenu et déshydratation.
La réduction de l'ester ainsi obtenu en bêta-ionylidène-ét.hanol se fait de préférence à l'aide d'un hydrure métallique soluble dans l'éther qui n'affecte pas les dou bles liaisons. L'oxydation chi bêta-ionylidène- éthanol en bêta-ionylidène-acétaldéhy de se fait. de préférence à. l'aide du peroxyde de manganèse ou selon une autre méthode con nue.
On condense la. bêta-ionylidène-aeétaldé- hyde avec un ester de l'acide bêta-méthyl- glutaconique de formule
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de façon à obtenir, après saponification com plète du produit de condensation estérifié, un polyène carboxylé dans les positions alpha et gamma, correspondant à un diacide de la vita mine A de formule
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Après la saponification, on élimine par dé carboxylation le groupe carboxyle fixé en position gamma pour obtenir le composé alpha-monocarboxylé (monoacide)
qui est l'acide vitaminique A. Le monacide obtenu par décarboxylation du diacide est générale ment constitué en majeure partie par l'iso mère eis de l'acide vitaminique A. On doit noter que les esters naturels de la vitamine A et l'alcool correspondant (vitamine A) qu'on en obtient par saponification sont constitués, en majeure partie, par l'isomère trans a.ecom- pagné d'une proportion plus petite de l'iso mère cis. Les deux isomères ont l'activité biolo- lique de la vitamine A.
Le monoacide de la vitamine A présente ]'activité biologique de la vitamine A.
On convertit ensuite en vitamine A le monoacide obtenu par décarboxylation, L'al- cool est obtenu par réduction du groupe carboxyle du monoacide, et, suivant un mode de réalisation préféré, on estérifie le mono- acide avant la réduction.
Il est quelquefois désirable d'obtenir l'iso mère trans de la vitamine A en proportion prépondérante. On réalise facilement l'isomé risation partielle de l'isomère cis en iso mère trans en faisant subir cette conver sion, modifiant, la proportion relative des isomères, au monoacide provenant de la décarboxylation, ou à. la vitamine A elle- même, ou enfin à. un ester de la vitamine A quand on estérifie avant la réduction. On peut réaliser l'isomérisation partielle en chauffant à. reflux dans un solvant organique, mais on préfère l'effectuer en présence d'un catalyseur d'isomérisation, tel qu'un acide, l'iode, un sel acide ou des substances analo- Bues.
Le produit final reste toutefois toujours un mélange des isomères cis et trans.
Le catalyseur de condensation basique 1"avorise la condensation et, généralement, saponifie au moins partiellement le produit de condensation en Lin produit u,;,-dicai-boxylé (diacide). On poursuit alors la saponification du produit de condensation pour réaliser une conversion aussi complète que possible en di- acide.
Pour la condensation, on peut utiliser un mono- ou un diester quelconque de l'acide bêta méthyl-glutaconique qui est un acide di- carboxylique: le on les groupes ester sont en suite éliminés par saponification du produit de condensation et ne jouent plus aucun rôle dans la synthèse. Le on les groupes ester peuvent être aliphatiques ou aromatiques et de préfé rence on utilise un diester de l'acide bêta- méthyl-glutaconiq-Lie. Dans le cas d'un diester de cet acide, les groupes ester peuvent être différents ou identiques.
Commodément, les groupes ester sont identiques et constitués par des groupes alcoyle: ce sont, par exemple, des esters des alcools méthylique, éthylique, propylique, butylique et autres alcools acoyli- ques analogues. Les esters aryliques et aral- coyliqueA, tels que les esters phénylique ou benzylique, conviennent aussi particulièrement bien.
Avantageusement, on réalise la condensa tion en présence d'un catalyseur de conden sation, constitué par une base forte. Des cata lyseurs de condensation basiques typiques appropriés au procédé suivant l'invention comprennent les hydroxydes alcalins, les alcoxydes, l'hydroxyde d'ammonium, les hydroxydes d'ammonium substitué, les métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins et autres cataly- serirs (le conderisa.ton basiques connus.
On peut citer comme exemples de catalyseurs de con densation basiques appropriés l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, l'hydroxyde de tétraméthy lammonium, l'hydroxyde de tétraéthylammonium, le sodium métallique, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium et autres substances ba siques analogues.
Un réalise commodément la. condensation du bêta-iony lidène-acétaldéhyde et du bêta- méthyl-gli,utaconate dans un solvant. Les sol vants préférés sont des alcools, des éthers, le benzène, le toluène et autres solvants connus analogues. Lorsque le catalyseur basique est l'un des métaux alcalins ou un hydrure ou un amidure de métal alcalin, on utilise comme solvant l'éther ou le benzène.
On utilise de préférence des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, etc., dans le cas où le catalyseur basique est un hydroxyde, un alcoxyde ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire.
Pour que la. quasi-totalité du produit de condensation puisse être obtenue sous forme de diacide, on soumet le produit de réaction à une saponification, par exemple en traitant de nouveau par l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou une autre subs tance basique, après la condensation.
Le polyène a,y-dicarboxylé est ensuite sou mis à, une décarboxylation partielle, c'est- à-dire à une décarboxylation du groupe carboxyle en position gamma, pour obtenir L'acide vitaminique A. On peut effectuer la décarboxylation en chauffant le diacide, par exemple à une température au-dessus de 100 C.
Toutefois, lorsqu'on désire recueillir le polyène alpha-monocarboxylé, on réalise la décarboxylation, de préférence en chauffant le diacide en présence d'une base organique, de préférence une amine tertiaire, et d'un composé métallique finement divisé tel qu'un métal, un sel métallique ou un oxyde métal lique. Des bases organiques appropriées sont la py ridine, la quinoléine, la triéthylamine et la diéthylaniline, bien qu'on puisse utiliser l'une quelconque des bases organiques con nues.
Les catalyseurs métalliques appropriés sont la poudre de cuivre, la. poudre de cuivre et de bronze, l'oxyde cuivreux, le chromite de cuivre, l'acétate de cuivre, le sulfate de cuivre, l'oxyde de cuivre et des sels de cuivre ana- logues. On obtient des rendements particu lièrement avantageux en monoacide si l'on utilise un sel de cuivre soluble dans la base organique.
De préférence, on réalise la dé carboxylation à une température comprise entre 90 et 175 C, bien qu'on puisse réaliser la décarboxylation à des températures infé rieures à 90 C, par exemple jusqu'à des tem pératures aussi basses que 60 C ou même moins, ou à. des températures supérieures à 175 C, par exemple à des températures attei gnant 200 C ou plus, suivant la durée de la réaction. La. durée de la décarboxylation dé pend de la température utilisée et est com prise entre environ 15 minutes et 3 heures.
Pour préparer le monoacide (polyène alpha-monocarboxylé), l'utilisation d'une base organique et d'un catalyseur métallique donne des rendements optima en monoacide. Il faut éviter des conditions trop énergiques qui pro voqueraient la décarboxylation totale du di- acide. On sépare ensuite le monoacide du di- acide et on remet en circuit le diacide auquel on fait subir de nouveau le même traitement.
Suivant un autre mode, on réalise la dé carboxylation dans des conditions contrôlées, la réaction étant poursuivie jusqu'à ce que la quantité d'anhydride carbonique dégagée in dique un produit dont la composition moyenne correspond à celui du monoacide. La quantité d'anhydride carbonique dégagée est mesurée par l'accroissement de pression, par titrage ou d'autres méthodes d'analyse.
Le monoacide obtenu (acide vitaminique peut être ensuite réduit directement en vitamine A par traitement avec un hydrure métallique soluble dans l'éther, tel que l'hydrure d'aluminium, l'hydrure d'aluminium et de lithixxm ou le borohydrure de lithium. Avantageusement, toutefois, on transforme l'acide vitaminique A en un ester correspon dant. On peut utiliser des méthodes d'esté rification classiques. Il est désirable, toutefois, que l'estérification se produise sans déplace ment des doubles liaisons du composé.
On a constaté qu'on peut réaliser l'estérification sans qu'il se produise une isomérisation im portante des doubles liaisons, si l'on traite le monoacide dans la cétone iuéthyléthylique par un halogénure d'alcoyle en présence d'un carbonate alcalin, et, avantageusement, en présence d'un halogénure de métal alcalin. Dans ces conditions, le diacide auquel est mé langé le monoacide n'est pas estérifié et on peut le séparer facilement du monoacide par exemple par chromatographie, extraction par des solvants, cristallisation fractionnée ou autre méthode de séparation analogue.
On réalise facilement la réduction de l'ester de l'acide vitaminique A en alcool (vitamine A) par traitement de l'ester par un hydrure métallique soluble dans l'éther, comme déjà décrit.
On décrit, ci-après quelques exemples de réalisation du procédé qui fait l'objet du pré sent brevet.
<I>Exemple 1:</I> On mélange 5 g de bêta-méthyl-glutaconate d'éthyle, 5 g de bêta-ionylidène-acétaldéhy de et 2,5 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 100 cm3 d'alcool méthylique. On laisse reposer le mélange pendant 2 jours à la tem pérature ambiante. On élimine ensuite l'alcool par distillation sous pression réduite, on acidi fie le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait, par de l'éther.
On lave ensuite l'extrait éthéré par de l'eau et on l'extrait successivement par une fraction de 50 em3 et deux fractions de 25 em3 d'hydroxyde de so dium à 81/o. On rassemble les extraits qu'on acidifie par de l'acide chlorhydrique et on en sépare le produit de condensation. Pour obte nir le produit de condensation presque totale ment à l'état. de diacide, on le saponifie en chauffant à reflux pendant. 45 minutes avec 5,6 g d'hydroxyde de potassium dans 16 cm3 d'eau et 20 cm3 d'alcool éthylique. Après la saponification, on dilue le mélange, on l'ex trait par de l'éther et on acidifie l'extrait.
pour obtenir, à l'état de solide jaune, 7,4 g du polyène alpha-gamma dicarboxylé (diacide). On fait cristalliser le diacide dans l'alcool dilué et dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétone pour obtenir un solide jaune pâle fondant à 186-189 C et ayant un coefficient d'extinction
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(333 m@u.) - 810. La décarboxylation du diacide en vue, d'obtenir le monoacide est réalisée en chauf fant un mélange de 3,4 g du diacide et de 12 em3 de quinoléine, pendant 40 minutes, à 150-l.60 C. On refroidit le mélange, on l'aci difie et on l'extrait par de l'éther.
L'extrait. éthéré lui-même est, extrait par une solution aqueuse à 4% d'hydroxyde de sodium et on acidifie l'extrait basique pour obtenir un so lide vitreux, fragile, brun rougeâtre. On re- cristallise ce solide vitreux dans l'alcool pour obtenir des cristaux prismatiques brun rou geâtre du monoacide fondant à 169-170 5 C et ayant un coefficient. d'extinction (352 m/4) = 1280.
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A une solution de 0,5 g de monoacide, préparé comme décrit ci-dessus dans 50 em3 d'éther anhydre, on ajoute 4 cm3 d'une solu tion éthérée normale d'aluminohydrure de lithium. La solution est chauffée à reflux doucement pendant 3 minutes et on détruit l'excès d'aluminohy drure de lithium par addi tion d'acide chlorhydrique dilué à la solution. Après lavages successifs de la solution éthé rée par de l'acide chlorhydrique à 51/o, une solution demi-normale d'hydroxyde de potas sium et de l'eau, on sèche la solution éthérée, on la filtre et on élimine l'éther par évapo ration.
L'huile jaune résiduelle constituée par la vitamine A pèse 0,47 g et son coefficient d'extinction est
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(326 m/c) =1125. L'essai colorimétrique au trichlorure d'antimoine in dique une activité de 1930000 unités de vita mine A par gramme, ce qui est confirmé par l'essai biologique. , Exemple A une solution de 1,7 g de bêta-méthyl- glutaconate d'éthyle dans 15 cm3 d'éther anhydre contenant 0,5 em3 d'alcool éthylique, on ajoute 0,23 g de sodium métallique.
On agite le mélange pendant 1 heure et on ajoute une solution de 2,75 g de bêta-ionylidène-acét- aldéhyde (pureté de 80 %) dissous dans 10 cm' d'éther. On agite le mélange pendant 20 mi nutes, on y ajoute 1 cm3 d'acide acétique cristallisable et on le verse dans de l'eau. On sépare la couche éthérée qu'on lave par une solution N/2 d'hydroxyde de potassium et qu'on acidifie. On extrait le mélange acidifié par de l'éther, on lave l'extrait par de l'eau, on le sèche et on évapore l'éther. On saponifie le résidu par une solution 2 N d'hydroxyde de potassium et on recueille 1,35 g de diacide.
Le diacide, après précipitation dans une solu tion d'éther éthylique par addition d'éther de pétrole, est. un solide jaune de coefficient d'extinction
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(333 m/s.) - 863 et fondant à 186-189 C (mesuré dans l'appareil Fisher Johns).
Pour décarboxyler, on chauffe à reflux, pendant 90 minutes, une solution de 2,0 g du diacide ainsi obtenu dans 10 cm3 de pyridine contenant 0,1 g de poudre de cuivre. On re froidit la solution, on la dilue par 50 cm-3 d'éther et on la lave successivement par de l'acide chlorhydrique à<B>50/û,</B> de l'eau et une solution demi-normale d'hydroxyde de potas sium. On sépare l'extrait alcalin, on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait. le monoacide par de l'éther. On lave l'extrait. éthéré, on le sèche et on élimine l'éther par évaporation pour obtenir le résidu dont le coefficient d'extinction est, après cristallisa tion:
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(353 mu) = 1300.
Ce produit est le monoacide vitaminique A. On mélange 10 g de concentrat de monoacide vitaminique A, 48 em3 de cétone méthy léthylique, 6,7 cm3 de bromure d'éthyle, 2,4 g de carbonate de po tassium et 0,03 g d'iodure de sodium. On chauffe à. reflux le mélange pendant 4 heures à. 70-75 C. On élimine la cétone éthylméthy- lique du mélange par évaporation et on dé compose le carbonate par addition d'acide chlorhydrique dilué.
On extrait l'ester éthy lique du monoacide par de l'éther isopropyli- que et on le recueille par évaporation de l'éther.
On dissout 10 g de l'ester éthylique du monoacide dans 38 cm3 d'éther éthylique an hydre et on ajoute lentement à la solution 1,2 g d'aluminohydrure de lithium dissous dans 65 em3 d'éther anhydre. Dans le délai de 5 minutes à partir du début de l'addition de l'hydrure métallique, on dilue le mélange par de l'eau pour détruire l'hydrure métallique en excès. On lave ensuite le produit de réaction successivement par de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse à 41/o, de bicarbo nate de sodium et de l'eau. Le concentrat de vitamine A obtenu a une activité de<B>1650000</B> unités de vitamine A par gramme.
Si on le désire, on peut traiter l'alpha- monoacide obtenu en décarboxylant le produit de condensation alpha, gamma-dicarboxylé pour convertir une partie de l'acide cis-vita- minique A en acide trans-vitaminique A.
On peut par exemple effectuer l'isomérisation de la manière suivante: On dissout dans 50 cm3 de benzène, contenant 0,3 mg d'iode, 0,25 g du monoacide de décarboxylation obtenu comme décrit dans l'exemple 2, On expose la solution au soleil pendant 3 heures, à la température ambiante, puis on la filtre à travers une co lonne d'hyposulfite de sodium finement pulvé risé pour éliminer l'iode. On élimine le sol vant du filtrat par évaporation et on obtient un résidu dont les coefficients d'extinction sont (240 my) = 248 et
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(350 m/c) = 1510,
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ce qui correspond à 26,41/o de l'iso mère -trans de l'acide vitaminique A.
On peut aussi réaliser l'isomérisation cis- trans sur le produit. final (vitamine A). Par exemple, on dissout dans 2 cm3 de benzène contenant 0,2 mg d'iode une solution de 0,5 g de vitamine A renfermant, une forte propor tion de l'isomère cis dans de l'huile de coton raffinée. On laisse le mélange reposer pen dant 2 heures à la température ambiante, on élimine l'iode par de l'hyposulfite de sodium et le solvant par évaporation. L'essai chimique montre que le rapport de l'alcool trans-vita- minique A à l'alcool cis-vitaminique A est 82/18.