FR2477139A1 - Procede de preparation de tetrahydronaphtacenes, derives obtenus et intermediaires de preparation - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES DERIVES DE TETRAHYDRONAPHTACENE, LEUR PREPARATION ET LEURS INTERMEDIAIRES DE PREPARATION. ELLE CONCERNE NOTAMMENT LA PREPARATION DE COMPOSES DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE UN GROUPE ALCOXYCARBONYLE INFERIEUR OU UN GROUPE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE HYDROXY. CES COMPOSES SONT UTILES COMME INTERMEDIAIRES DANS LA SYNTHESE D'ANTHRACYDINES AYANT UNE ACTIVITE ANTIBIOTIQUE ET ANTINEOPLASTIQUE.

Description

La présente invention concerne des composés

polycycliques. Plus particulièrement, l'invention con-

cerne un procédé de préparation de dérivés de tétra-

hydronaphtacène et de leurs intermédiaires ainsi que certains desdits dérivés et intermédiaires en eux- mêmes. Le procédé fourni par l'invention consiste à faire reagir un composé de formule générale

OCH3

R2

1'5 OH

o R1 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe de formule

R3 R4

_ C CH3 (a) R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R5 et R4 représentent ensemble un groupe oxo ou un

groupe oxo protégé, avec un aldéhyde de formule géné-

raie

OOR5 II

OFCHO OCH3 o R5 représente un groupe alcoyle inférieur,

en présence d'un acide boronique aromatique et à trans-

former l'ester d'acide boronique obtenu en un composé de formule générale O oCH3

R2 III

OCH3 OH

o R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, si on le désire, à cliver de façon réductrice le noyau phtalide dans un composé de formule III pour donner un composé de formule générale OCH3 k0 R2 IV

OCH3 OP

o R2 a la signification donnée ci-dessus et o R10 représente un groupe carboxy ou un groupe de formule (a) ci-dessus, si on le désire, à méthyler un composé de formule IV et à saponifier le monoester ou diester obtenu pour donner un composé de formule générale OCH3 V o R2 et R10 ont la signification donnée ci-dessus, si on le désire, à cycliser un composé de formule V et, lorsque R10 représente un groupe carboxy, à transformer ledit groupe en un groupe alcoxycarbonyle inférieur par estérification pour donner un composé de formule générale

0 OCH

R2 VI

OCH3 OCH3

o R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, et, si on le désire, & oxyder un composé de formule VI pour donner un composé de formule générale

0 OCH3

Il à VII

o Rl et R2 ont la signification donnée-ci-dessus.

Tel qu'il est utilisé dans cette description,

le terme "alcoyle inférieur" dénote un groupe alcoyle à chalne droite ou ramifiée qui contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert.butyle, pentyle, hexyle, etc). La fraction alcoyle inférieur d'un groupe alcoxycarbonyle inférieur a la même signification, les exemples de groupes alcoxycarbonyle inférieur étant le

méthoxycarbonyle, 1'éthoxycarbonyle, 1'isopropoxycarbo-

nyle, etc. Un groupe oxo protégé peut être ici n'im-

porte quel groupe oxo protégé de façon classique. De prérérence, cependant, un groupe oxo est protégé sous la forme d'un cétal, en particulier un alcoylène-cétal

et tout particulièrement l'éthylène-cétal.

La réaction d'un composé de formule II avec

un aldéhyde de formule III, de préférence le 2-formyl-

3-méthoxybenzoate de méthyle, s'effectue commodément en présence d'un solvant organique inerte. Les solvants préférés sont les hydrocarbures aromatiques comme le

benzène, le toluène, les xylènes, etc. L'acide benzène-

cO boronique est l'acide boronique aromatique préféré à

utiliser dans cette réaction, bien qu'on puisse égale-

ment utiliser d'autres acides boroniques aromatiques

comme l'acide toluène-boronique, l'acide xylène-boro-

nique, l'acide nitrobenzène-boronique, l'acide méthoxy-

benzene-boronique, l'acide pyridine-boronique, etc. La

réaction s'effectue commodément en présence d'une quan-

tité catalytique d'un acide carboxylique, de préférence un acide alcanecarboxylique inférieur comme l'acide acétique, l'acide propionique, etc. On a intérêt à ce que la réaction se déroule à une température élevée, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction précédente donne un ester d'acide boronique que l'on transforme en un composé de formule III. Cette transformation s'effectue de préférence en -5- traitant l'ester d'acide boronique avec un 1,3-diol en présence d'un acide, et il est commode d'utiliser le 1,3-diol en excès. Le 2-méthyl-2,4-pentanediol est un 11,-diol particulièrement apprécié. Parmi les acides que l'on peut utiliser on préfère les acides alcanecarboxyliques inférieurs comme l'acide acétique, l'acide

propionique, etc. Il est commode de procéder au traite-

ment en présence d'un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane, etc) et aux environs de la température ambiante. On peut également procéder à la transformation d'un ester d'acide boronique en un composé de formule III en chauffant l'ester en présence d'un acide comme un acide

alcanecarboxylique inférieur.

Le clivage réducteur du noyau phtalide dans un composé de formule III pour donner un composé de formule IV peut s'effectuer d'une manière généralement

connue, par exemple, on peut procéder au clivage réduc-

teur en utilisant du zinc dans des conditions alcalines que l'on peut obtenir, par exemple, par l'emploi d'un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium,

l'hydroxyde de potassium, etc. Ge procédé pour effec-

tuer le clivage réducteur se déroule de préférence à une température élevée. Un peut également procéder au clivage réducteur par hydrogénation en présence d'un

catalyseur approprié.

La méthylation d'un composé de formule IV peut s'effectuer de façon classique; par exemple, en utilisant de l'iodure de méthyle en présence d'une

base comme le carbonate de potassium.

La saponification d'un monoester ou diester

obtenu (ce dernier dans le cas o un composé de for-

mule IV o RIO représente un groupe carboxy est méthy-

lé) peut s'effectuer de façon classique; par exemple, par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin -6-

comme l'hydroxyde de sodium.

La cyclisation d'un composé de formule V peut s'effectuer selon des procédés connus; par exemple, en présence d'acide sulfurique concentré ou d'un anhydride d'acide trihaloacétique, de préférence l'anhydride de

l'acide trifluoroacétique. Lorsqu'on utilise un anhy-

dride d'acide trihaloacétique, il est commode d'effec-

tuer la cyclisation en présence d'un solvant organique

inerte comme un hydrocarbure chloré (par exemple le di-

chlorométhane, etc) et aux environs de la température ambiante. Lorsqu'on cyclise un composé de formule V o

R10 représente un groupe carboxy, on estérifie le pro-

duit de cyclisation (un composé correspondant à la for-

mule VI, mais o R1 represente un groupe carboxy) pour donner un composé de formule Vi o R représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur. Cette estérification s'effectue de façon classique; par exemple en utilisant

un alcanol inférieur comme le méthanol.

0 L'oxydation d'un composé de formule VI peut

s'effectuer en utilisant des procédés d'oxydation con-

nus. Par exemple, l'oxydation peut s'effectuer en uti-

lisant du peroxyde d'hydrogène ou un agent oxydant chro-

mique comme le trioxyde de chrome en présence d'acide

acétique.

On notera qu'il n'est pas nécessaire que le

produit obtenu selon l'une quelconque des étapes ci-

dessus mentionnées du procédé soit isolé et purifié

avant d'être soumis à l'étape ultérieure du procédé.

En particulier, on peut commodément transformer un composé de formule IV en un composé de formule VII sans isoler ni purifier les composés de formules V et VI

ainsi que, lorsqu'ils sont formés, les composés corres-

pondant à la formule VI, mais o R1 représente un

groupe carboxy.

-7- On peut préparer les produits de départ de formule I ci-dessus de différentes manières selon la

nature des substituants R1 et R2 présents.

Ainsi, on peut préparer les produits de dé-

part de formule I o R1 représente un groupe alcoxycar-

bonyle inférieur et o R2 represente un atome d'hydro-

gène en traitant un composé de formule générale OCH3 il

I H

t Rll VIII

OCE3 O

o R11 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur, avec du trichlorure de bore et en hydrogénant de façon catalytique le composé de formule générale OCH3 XC R ilI H lx OH o

obtenu, o R11 a la signification donnée ci-dessus.

Le traitement d'un composé de formule VIII, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, avec du trichlorure de bore, s'effectue à basse température (par exemple -70 C) et il est commode de procéder en présence d'un solvant organique inerte

(par exemple un hydrocarbure halogéné comme le di-

chlorométhane). L'hydrogénation catalytique d'un composé de formule IX pour donner un composé de formule générale -8 - OCH3 R H l OH o R11 a la signification donnée ci-dessus, peut s'effectuer de façon classique; par exemple, en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au

platine (par exemple l'oxyde de platine) dans un sol-

vant approprié (par exemple un alcanol inférieur comme

le méthanol, etc). Là encore, par exemple, on peut pré-

parer les produits de départ de formule I o R repré-

sente un groupe de formule (a) ci-dessus et o R2 repré-

sente un atome d'hydrogène, selon le schéma de formules

I ci-dessous o R6 représente un groupe hydroxy éthéri-

fié facilement clivable en un groupe hydroxy (par exem-

ple benzyloxy) et o R30 et R40 ensemble représentent

un groupe oxo protégé.

N --Schéma dermules I Schéma de formules I

2477 139

R11l H COOH " H R6 R XI 40 CI3

)< H CH 3

OH Ib OCH 3 OH Ia OCH3 XII VI x VI Ic -10- Si l'on considère le schéma de formules I, on remplace le groupe hydroxy dans un composé de formule Ia par un groupe hydroxy éthérifié qui est facilement

clivable en un groupe hydroxy. Cette étape peut s'effec-

tuer de façon classique. Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule Ia avec un halogénure de benzyle, en particulier du chlorure de benzyle, en

présence d'une base appropriée (par exemple d'un carbo-

nate de métal alcalin comme le carbonate de potassium) pour donner un composé de formule X o R6 représente un

groupe benzyloxy.

On transforme un composé de formule X en un

acide de formule XI par saponification de façon clas-

sique; par exemple, en utilisant de l'hydroxyde de so-

dium en solution alcoolique aqueuse (par exemple une

solution méthanolique aqueuse).

On transforme ensuite un acide de formule XI en un composé de formule XII par traitement avec du méthyl-lithium de façon classique; par exemple, dans un solvant organique inerte comme un éther (par exemple le diéthyléther, etc) aux alentours de la température ambiante. La transformation d'un composé de formule XII en un composé de formule Ib s'effectue également de façon classique. Ainsi, lorsque R6 représente le groupe benzyloxy, on peut transformer ce groupe en un

groupe hydroxy par hydrogénation en présence d'un ca-

talyseur approprie (par exemple d'un catalyseur au palladium) et en présence d'un solvant organique inerte

(par exemple l'acétate d'éthyle).

On peut transformer un composé de formule lb en un composé de formule Ic de façon classique pour la protection d'un groupe oxo. Dans un mode de réalisation préféré, cette transformation comprend une cétalisation

qui peut s'effectuer, par exemple, en utilisant un al-

-11 - cool ou alcoylènediol approprié en présence d'acide

toluène-4-sulfonique et en présence d'un solvant orga-

nique inerte approprié comme un hydrocarbure âromatique

(par exemple le benzène, le toluène, etc). & une tempé-

rature élevée (par exemple la température de reflux du

mélange réactionnel). On prépare de préférence un com-

posé de formule Ic o R30 et R40 ensemble représentent un groupe alcoylènedioxy, en particulier le groupe éthylènedioxy. Là encore, par exemple, on peut préparer les produits de départ de formule I o R1 représente un groupe de formule (a) ci-dessus et o R represente un groupe hydroxy selon le schéma de formules II ci-dessous

o R6, R11, R30 et R40 ont la signification donnée ci-

dessus.

\. -1 - SChéma de formules II OCH R11

H >|

R6_ OCH3 COCH3

OH< <I,

XIII R6 XIV R6 R XVI Id CH3

/,COCH3

OH le OH OCH 3 R6 X OCH 3 l XV NLe -15 - Si l'on considère le schéma de formules II, on transforme un composé de formule X en un composé de

formule xIII en formant tout d'abord l'énolate de li-

thium d'un composé de formule X puis en traitant l'é-

nolate soit avec du dipéroxo-oxohexaméthylphosphoramido-

molybdène (VI) pyridine (MoO5.py.HILPT) ou avec de l'oxy-

gène en presence d'un trialcoylphosphite.

La transformation d'un composé de formule X en un énolate de lithium s'effectue de façon classique;

par exemple, en utilisant du diisopropylamide de li-

thium dans un solvant organique inerte comme le tétra-

hydrofuranne à basse température (par exemple -78 C).

On traite alors l'énolate de lithium, de pré-

férence in situ, soit avec du diperoxo-oxohexaméthyl-

phosphoramidomolybdène (VI) pyridine, si possible à une

temperature comprise entre les alentours de la tempéra-

ture ambiante et -78 U, ou avec de l'oxygène en pré-

sence d'un trialcoylphosphite (par exemple de triéthyl-

phosphite), ce qu'il est commode de faire en faisant passer de l'oxygène gazeux à travers un mélange de l'énolate et du trialcoylphosphite dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne à basse

température (par exemple - 78 C).

On peut transformer un composé de formule

XIII en un P-cétosulfoxyde de formule XIV par traite-

ment avec un sel de métal alcalin de diméthylsulfoxyde.

Il est commode d'effectuer ce traitement en utilisant le sel de sodium du diméthylsulfoxyde et en présence

d'un solvant organique inerte (par exemple le tétra-

hydrofuranne) à 0O environ.

On transforme un P-cétosulfoxyde de formule XIV en un composé de formule XV par traitement avec de l'amalgame d'aluminium. Ce traitement s'effectue

commodément en présence d'un solvant inerte (par exem-

ple de tétrahydrofuranne aqueux) à une température -14-

comprise entre environ 100C et 20 C.

On peut transformer un composé de formule XV en un composé de formule XVI de manière analogue à ce

qui a été décrit ci-dessus à propos de la transforma-

tion d'un composé de formule Ib en un composé de for-

mule Ic.

La transformation d'un composé de formule XVI

en un composé de formule Id s'effectue de manière ana-

logue à ce qui a été décrit ci-dessus à propos de la

transformation d'un composé de formule XII en un compo-

sé de formule Ib.

Enfin, on peut transformer un composé de for-

mule Id en un composé de formule Ie de façon classique pour la transformation d'un groupe oxo protége en un groupe oxo. Ainsi, on peut transformer un groupe oxo cétalisé en un groupe oxo par traitement avec un acide

(par exemple l'acide chlorhydrique) dans un solvant or-

ganique inerte approprié (par exemple le dioxanne).

Les aldéhydes de départ de formule II ci-

O dessus sont des composés connus ou des analogues de

composés connus que l'on peut préparer de façon clas-

sique. Les composés de formules I, III, IV, V et VI, certains composés de formule VII et certains composés qui se présentent dans la préparation des composés de

formule I sont nouveaux et on appréciera que ces nou-

veaux composés font également partie de l'invention.

Les composés bicycliques et tétracycliques ici formulés peuvent exister non seulement sous forme racémique, mais aussi sous forme optiquement active et on appréciera que l'invention comprend lés racémates et les isomères optiques. On appréciera également que, lorsqu'on utilise un isomère optique dans le procédé ci-dessus, la configuration optique se conserve durant

toute la séquence réactionnelle.

L'invention fournit une synthèse régiospéci-

fique des composés de formule VII ci-dessus qui sont

des intermédiaires utiles dans la préparation des an-

thracyclines ayant une activité antibiotique et anti-

néoplasique, l'adriamycine, la daunomycine et la car-

minomycine étant des exemples de telles anthracyclines.

La transformation de composés de formule VII

en anthracyclines thérapeutiquement utiles peut s'ef-

fectuer, par exemple, par l'intermédiaire de composés de formule genérale

O OR

R2 XVII

xvxx

OCE3 O OH OH

o R2 a la signification donnée plus haut et o R14 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou acétyle,

par traitement avec du trichlorure de bore, après en-

lèvement de la protection de tout groupe oxo éventuelle-

ment présent.

La transformation de composés de formule VII

en composés de formule XVII, dont la 7-désoxydaunomyci-

none est un exemple, fait également partie de l'inven-

tion. Le retrait de la protection donnée par un groupe protecteur qui peut être présent dans un composé de formule VII avant le traitement avec du trichlorure de bore s'effectue de manière analogue à ce qui a été décrit ci-dessus en liaison avec la transformation d'un

composé de formule Id en un composé de formule Ie.

3.5 Le traitement avec le trichlorure de bore -16- s'effectue commodément dans un solvant organique inerte

comme un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichloro-

méthane, etc) et à environ 0 U.

La transformation ultérieure de composés de formule XVII en anthracyclines peut s'effectuer selon

des procédés généralement connus.

Ainsi, on peut transformer un composé de for-

mule XVII en un composé de formule générale

O OH

2 XVIII

i 5

OCH 3 0 OH OH-

o R2 et R14 ont la signification donnée plus haut, selon des procédes classiques; cf, par exemple Kende

et coll.J.A.C.S. (1y76), 98, 1967, et Smith et coll.

J.A.C.S. k1y76), 98, 1969. On peut ensuite transformer un composé de formule XVIII en une anthracycline par glycosidation de façon classique; voir, par exemple,

Smith et coll. J.A.C.S. (1976), 98, 1969.

On peut également transformer des composés de formule VII en composés de formule XVIII ci-dessus

selon un autre mode de réalisation de l'invention.

Cette transformation implique de bromer un

composé de formule VII pour donner un bromure de for-

mule générale

0 OCH3

R2 XIX2

XIX -17- o R et R2 ont la signification donnée plus haut,

de traiter ledit bromure de formule XIX avec de l'acé-

tate d'argent en présence d'acide acétique, de désacé-

tyler l'acétate de formule générale o OCH

" àC 3

-R1 R2 XX obtenu, o R1 et R2 ont la signification haut, et, après avoir retiré la protectiond'un groupe oxo protégé présent, de traiter le formule générale

0 OCH3

* il a 3 -R14 R2 donnée plus éventuel composé de xxI obtenu, o R2 et R14 haut, ont la signification donnée plue

avec du trichlorure de bore.

La bromuration d'un composé de formule VII

peut s'effectuer de façon classique pour les bromura-

tions benzyliques. Ainsi, on peut effectuer la bromu-

ration en utilisant du N-bromosuccinimide et un induc-

teur à radical libre (par exemple le peroxyde de ben-

zoyle ou l'a-azoisobutyronitrile) ou en utilisant du brome élémentaire et un inducteur à radical libre (voir

par exemple Wong et coll. Can J. Chem. 1971, 49, 2712).

Lorsque RÉ représente un groupe hydroxy, la bromuration donne un mélange de bromures cis et trans de formule

XIX en proportions approximativement égales.

Il est commode d'effectuer le traitement d'un bromure de formule XIX avec de l'acétate d'argent en

présence d'acide acétique aux environs de la tempéra-

ture ambiante pendant environ 16 heures. Lorsqu'on utilise un mélange de bromures cis et trans de formule XIX, on obtient un mélange d'acétates cis et trans de formule XX o l'acétate cis predomine dans un rapport

d'environ 8:1.

La désacétylation d'un acétate de formule XX peut s'effectuer de façon classique; par exemple, en utilisant un alcoxyde inférieur de métal alcalin dans

un alcanol inférieur correspondant (par exemple le mé-

thoxyde de sodium dans le méthanol). On peut transformer un diol trans obtenu à ce stade en un diol cis par

réaction avec un acide boronique aromatique et en sou-

mettant l'ester d'acide boronique cis obtenu à un echange de diol avec un 1,3-diol approprié. La réaction d'un diol trans avec un acide boronique aromatique (par

exemple l'acide toluèneboronique, l'acide xylèneboro-

nique, l'acide méthoxybenzèneboronique, l'acide nitro-

benzeneboronique, l'acide pyridineboronique, de préfé-

rence l'acide benzèneboronique) s'effectue en presence d'un acide sulfonique organique, de préférence l'acide

toluène-4-sulfonique, et en présence d'un solvant orga-

nique inerte, de préférence d'un hydrocarbure aroma-

tique comme le benzène, le toluène, etc, aux environs de la température ambiante. On traite ensuite l'ester

d'acide cis-boronique obtenu avec un 1,3-diol, de pré-

férence le 2-méthyl-2,4-pentanediol, en présence d'un acide carboxylique organique, de préférence l'acide acétique, pour donner un diol cis. Il est commode de -19- procéder à ce traitement dans un solvant organique inerte, de preférence un hydrocarbure halogéné comme le

dichlorométhane et aux environs de la température am-

biante. Le retrait de la protection d'un groupe oxo protégé éventuellement présent dans le produit obtenu

après la désacétylation peut s'effectuer de manière ana-

logue à ce qui a été décrit ci-dessus en liaison avec

la transformation d'un composé de formule Id en un com-

posé de formule Ie.

La transformation d'un composé de formule XXI en un composé de formule XVIII par traitement avec du

trichlorure de bore peut s'effectuer de manière ana-

logue à ce qui a été décrit ci-dessus en liaison avec la préparation de composés de formule XVII à partir de

composés de formule VII.

Certains composés de formules XVII, XVIII, XIX, XX et XXI sont nouveaux et font également partie

de l'invention.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 'I

(A) On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange

de 1,1 g de 2-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-

méthoxynaphtalène, 'l1,5 g de;-formyl-3-méthoxybenzoate de méthyle, 0,7 g d'acide benzèneboronique, 0,5 ml d'acide acétique et 50 ml de benzène. On retire le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans un

mélange de 10 ml de dichlorométhane, '10 ml de 2-méthyl-

2,4-pentanediol et de 0,i ml d'acide acétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 20 heures

puis on l'extrait avec 2 fractions de 50 ml de di-

chlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec 4 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on

fait évaporer pour donner une huile jaune. La cristal-

lisation à partir de l'acétone/diéthyléther donne 1,6 g

(83 %) de 3-(6-acétyl-5,6,7,8-tétrahydro-'-hydroxy-4-

méthoxy-2-naphtyl)-4-méthoxyphtalide sous la forme de

cristaux incolores de Pf 184-187 C.

(B) On chauffe au reflux un mélange de 50 mi d'eau, 5,0 g d'hydroxyde de sodium et 5,0 g de poudre de zinc

dans une atmosphère d'azote tout en agitant vigoureuse-

ment. On ajoute au mélange 1,0 g de 3-(6-acétyl-5,6,7,8-

tétrahydro-1-hydroxy-4-méthoxy-E-naphtyl)-4-méthoxy-

phtalide et on agite et on chauffe pendant 2 heures le

mélange obtenu. On refroidit et on filtre la solution.

On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2Mt et on l'extrait avec 3 fractions de 50 ml d'acétate

d'éthyle. On lave à l'eau les extraits d'acétate d'é-

thyle réunis, on sèche et on fait évaporer pour donner une gomme jaune pale. La trituration de cette gomme avec du diéthyléther/hexane donne 0, 82 g (82 %) d'acide

- 2-[ (6-acetyl-5,6,7,8-tétrahydro-1-hydr oxy-4-méthoxy-e-

naphtyl)méthyl]-5-méthoxybenzoique sous la forme de

cristaux incolores de Pf 165-166 C.

(C) On chauffe au reflux tout en agitant un mélange de

0,5 g d'acide 2-L (6-acétyl-5,6,7,8-tétrahydro-1-hydroxy-

4-méthoxy-2-naphtyl)méthyl]-j-méthoxybenzoique, 5,0 g de carbonate de potassium anhydre, 2 ml d'iodure de méthyle et 50 ml d'acetone. On ajoute des fractions de 2 ml d'iodure de méthyle au bout de 3 heures et au bout de 6 heures, et on chauffe le mélange au reflux et on l'agite pendant 24 heures au total. On refroidit et on filtre le mélange, et on fait évaporer le filtrat. On dissout le residu dans un mélange de 30 ml de méthanol, 30 ml d'eau et 0,6 g d'hydroxyde de sodium, et on

chauffe au reflux pendant 4 heures le mélange obtenu.

On retire alors par évaporation la plus grande partie du méthanol, on dilue le résidu avec 50 ml d'eau, on

l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'ex-

trait avec 3 fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On -21 - lave les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec

2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait éva-

porer pour donner une gomme jaune que l'on dissout

dans l'acide sulfurique concentré. Au bout de 15 mi-

nutes, on verse la solution sur 50 g de glace pilée et on extrait le produit avec 3 fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec 3 fractions de 50 ml d'eau et on fait évaporer pour donner un résidu cristallin brun que l'on dissout dans 40 ml d'acide acétique. On ajoute une solution de 0,34 g de trioxyde de chrome dans e0 ml d'acide acétique aqueux à 80 % tout en agitant, on agite le mélange à la température ambiante pendant

minutes puis on le verse dans 300 ml d'eau. On ex-

trait le produit avec 3 fractions de 100 ml de dichloro- méthane, on lave les extraits de dichlorométhane réunis avec 2 fractions de 200 ml d'eau et avec 3 fractions de 300 ml de carbonate acide de potassium aqueux à %, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/isopropanol

donne '150 mg (29 %) de 8-acetyl-7,8,9,10-tétranydro-

1,6,11-triméthoxy-5,'12-naphtacènedione sous la forme

d'aiguilles jaunes de Pf 183-184 C.

On peut préparer le 2-acétyl-'1,2,3,--tétra-

hydro-5-hydroxy-8-méthoxy-naphtalène utilisé comme produit de depart de la façon suivante:

(i) On dissout 5,0 g de 1,-,3,4-tétranydro-5,8-dimétho-

xy-'l-oxo-5-naphtalènecarboxylate de méthyle dans 50 ml de dichlorométhane et on refroidit la solution à -70 U

sous une atmosphère d'azote. On ajoute 5 g de trichlo-

rure de bore dans 40 ml de dichlorométhane tout en agitant et on laisse la solution obtenue se réchauffer à la température ambiante, on agite à cette température pendant 10 minutes puis on verse tout en agitant dans 200 ml d'acide chlorhydrique 1I à la température de la glace. On sépare la couche de dichlorométhane, on la lave avec 4 fractions de 300 ml d'eau et avec300 ml de chlorure de sodium aqueux sature, on sèche et on fait évaporer pour donner une masse cristal ine jaune pâle. La recristallisation de cette masse à partir du

dichlorométhane/hexane donne 5,0 g (63 %) de 1,2,3,4-

tétrahydro-b-hydroxy-5-méthoxy-'i -oxo-5-naphtalènecarbo-

xylate de méthyle sous la forme d'aiguilles jaune pâle

de Pf 85-83,5 0C.

(ii) On met en suspension 8 g de 1,2,5,4-tétranydro-8-

hydroxy-5-méthoxy-1-oxo-5-naphtalènecarboxylate de méthyle dans 500 ml de méthanol contenant I ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 0,6 g de catalyseur à l'oxyde de platine et on agite le mélange dans une

I15 atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que cesse l'absorp-

tion d'hydrogène. On retire le catalyseur par filtra-

tion à travers de la terre de diatomées et on fait éva-

porerle filtrat. Un absorbe le résidu dans 500 ml de diéthyléther, on le lave avec D0 ml de carbonate acide de potassium à 5 %, on sèche et on fait évaporer. La trituration du résidu avec de l'hexane donne 6,1 g

(81 %) de '1,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-b-méthoxy-2-

naphtoate de méthyle sous la forme de cristaux blanc cassé. La recristallisation à partir du diéthyléther/

hexane donne des cristaux incolores de Pf 129,5-130 C.

(iii) On agite à 80 0U pendant * heures sous azote un

mélange de 5,0 g de 1,2,3,4-tétranydro-5-hydroxy-8-

méthoxy-2-napntoate de méthyle, 12,0 g de carbonate de potassium, 5 ml de chlorure de benzyle et 120 ml de

diméthylformamide. On retire le solvant par évapora-

tion, on dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'é-

thyle et on lave la solution avec J fractions de 200 ml

d'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner le pro-

duit brut sous la forme de cristaux roses. La purifi-

cation par chromatographie sur gel de silice utilisant -E3- l'acétate d'éthyle/hexane 1:1 pour l'élution donne ,63 g (82,5 %) de 5-benzyloxy-'l, 2,3,4-tétranhydro-8-

méthoxy-2-naphtoate de méthyle sous la forme de cris-

taux incolores de Pf 78-80 u.

(iv) On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange

de 5,63 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-

2-naphtoate de méthyle, 150 ml d'eau, 150 ml de métha-

nol et 5,0 g d'hydroxyde de sodium. On retire le métha-

nol par évaporation et on dilue le résidu avec 150 ml

d'eau puis on l'acidifie à pH 3 avec de l'acide chlor-

hydrique 2M. On extrait le produit avec 5 fractions de

ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits d'a-

cétate d'éthyle réunis avec 2 fractions de 100 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer. La trituration du résidu avec le diéthyléther/hexane donne 5,0 g

d'acide 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-2-

naphtoique sous la forme de cristaux incolores de Pf

147-149 C.

(v) On ajoute 34 ml d'une solution 1,7 M de méthyl-

lithium dans le diéthyléther à une solution agitée de

7,8 g d'acide 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-

2-naphtoigue dans 500 ml de diéthyléther sec sous une

atmosphère d'azote. On agite le mélange à la tempéra-

ture ambiante pendant 4 heures puis on le verse dans 500 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 5 %. On sépare la couche de diéthyléther, on la lave successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml de carbonate de potassium aqueux à 5 % et de 100 ml d'eau, on sèche et on fait

évaporer pour donner 6,0 g (77,5 %) de 5-benzyloxy-

I,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-2-acétonaphtone sous la forme de cristaux incolores de Pf 75-76 C (à partir

du diéthyléther/hexane).

(vi) On agite dans une atmosphère d'hydrogène une so-

lution de 1,5 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-

8-méthoxy-2-acétonaphtone dans 100 ml d'acétate d'é-

-24-

thyle en présence de 0,2 g de palladium à 10 %'/charbon.

Après que l'absorption d'hydrogène a cessé, on retire le catalyseur par filtration à travers de la terre de diatomées et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,98 g (91,5 %) de 2-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-5hydroxy-8-méthoxynaphtalène sous la forme de cristaux

incolores de Pf 143-1440 C.

Exemple 2

(a) De manière analogue à ce qui est décrit dans la partie (A) de l'exemple 1, à partir de 2,63 g de 1,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy2-naphtoate de méthyle (préparé comme il est dit dans la partie (ii) de l'exemple 1), 1,5 g d'acide benzèneboronique et 2,2 g de 2-formyl-3méthoxybenzoate de méthyle, on

obtient 2,96 g (74 %) de 1,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-

8-méthoxy-6-(3-méthoxyphtalidyl)-2-naphtoate de méthyle sous la forme de cristaux incolores de Pf 206-208 C

(à partir de l'acétate d'éthyle/hexane).

(B) De manière analogue à ce qui est décrit dans la partie (B) de l'exemple 1, à partir de 1,0 g de

1,2,5,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy-6-(53-méthoxy-

phtalidyl)-2-naphtoate de méthyle on obtient 0,81 g

(83,5 %) d'acide 6-(2-carboxy-6-méthoxybenzyl)-1,2,53,4-

tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoïque sous la forme de cristaux incolores de Pf 237-240 C (à partir

d'acétate d' éthyle).

(C) De manière analogue à ce qui est décrit dans la partie (C) de l'exemple I sauf qu'après cyclisation avec l'acide sulfurique on verse le mélange dans du méthanol à la température de la glace et on chauffe

à 60 0 la solution obtenue pour reformer le méthyl-

ester, à partir de 0,4 g d'acide 6-(2-carboxy-6-méthoxy-

benzyl)-1,2,53,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy-.2-napht-

oïque on obtient 0,165 g (39 %) de 7,8,9,10-tétrahydro-

1,6,11 -triméthoxy-5,12-naphtacènedione-8-carboxylate de -2_p _

méthyle sous la forme d'aiguilles jaunes de Pf 192-

193 C.

Exemple

(A) De manière analogue à ce qui est décrit dans la partie (A) de l'exemple 1, à partir de 2,5 g de 6-(','t-

éthylènedioxyéthyl)-5,6,7,8-tétrahydro-4-méthoxy-1,6-

naphtalènediol, '1,8 g de 2-formyl-3-méthoxybenzoate de méthyle et de 1, 75 g d'acide benzeneboronique, on

obtient 2,68 g (67 %) de 3-[6-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

5,6,7,8-tétrahydro-1,b-dcihydroxy-4-méthoxy-2-naphtyl]-

4-méthoxyphtalide sous la forme de cristaux incolores de Peb 197-205 C (à partir du diéthyléther/hexane)o (B) De manière analogue à ce qui est décrit dans la

partie (B) de l'exemple 1, à partir de 2,0 g de 3-L6-

(1,'l-éthylenedioxyéthyl)-5,6,7,8-tétraiiydro-1,6-dihydro-

xy-4-méthoxy-2-naphtyl]-4-méthoxyphtalide on obtient

1,55 g (77 <5) d'acide 2-/-[6-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

,',7,8-tétrahyjdro-1 6-dihydro-,4-méthoxy-2-naphtyl]- méthyl7-3méthoxybenzoique sous la forme d'une poudre

blanche de Pf 200-202 C.

(C) On chauffe au reflux tout en agitant un mélange de

1,0 g d'acide 2-t-[6-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-5,6,7,8-

tétrahydro-1,6-dihydroxy-4-méthoxy-2-naphtyl]méthyl7-

3-méthoxybenzoique, 10 g de carbonate de potassium an-

hydre, 4 g d'iodure de méthyle et 80 ml d'acétone. On ajoute au bout de 5 heures et au bout de 6 heures des fractions de 4 ml d'iodure de méthyle, et on chauffe et

on agite le mélange pendant au total E4 heures. On re-

froidit et on filtre le mélange, et on fait évaporer le filtrat. On dissout le résidu dans un mélange de ml de méthanol, 50 ml d'eau et 1,5 g d'hydroxyde

de sodium et on chauffe au reflux pendant 1 heure 1/2.

On retire alors la plus grande partie du méthanol par évaporation, on dilue le résidu avec 50 ml d'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 21M et on -26-

l'extrait avec 3 fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle.

On lave les extraits réunis d'acétate d'éthyle avec

2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait évapo-

rer pour donner 0,85 g (82 %) d'une poudre blanche que l'on utilise dans l'étape suivante sans plus de purifi- cation.

On met en suspension 0,85 g de la poudre pré-

cédente dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 5 ml

d'anhydride de l'acide trifluoroacétique tout en agi-

tant. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1/2 heure puis on le verse dans 30 ml d'eau. On sépare le dichlorométhane, on le lave avec 2 fractions

de 30 ml d'eau et on fait évaporer pour donner un rési-

du cristallin jaune que l'on dissout dans un mélange de 50 ml d'éthanol, 5 ml d'eau et 0,3 g d'hydroxyde de

sodium. On ajoute 10 ml (100 vol.) de peroxyde d'hydro-

gène et on chauffe le mélange à 80 C. On ajoute des fractions de 10 ml de peroxyde d'hydrogène au bout de minutes et au bout de 40 minutes, puis on verse le

mélange dans 200 ml d'eau et on l'extrait avec 5 frac-

tions de 50 ml de dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec de l'eau, on sèche et on

fait évaporer pour donner un résidu jaune que l'on pu-

rifie par chromatographie sur colonne sur gel de silice

en utilisant l'acétate d'éthyle/hexane pour l'élution.

On obtient 490 mg (58 %) de 8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-

naphtacènedione sous la forme de cristaux jaunes de Pf

194-196 C (à partir de l'acétate d'éthyle).

On peut préparer le 6-(1,1-éthylènedioxy-

éthyl)-5,6,7,8-tétrahydro-4-méthoxy-1,6-naphtalènediol utilisé comme produit de départ de la façon suivante: (i) On verse 56,9 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane, tout en agitant, dans une solution de 11,86 ml de diisopropylamine dans 160 ml -27- de tétrahydrofuranne sec sous une atmosphère d'argon à -78 C. Au bout de 30 minutes, on verse 20,4 g de -benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-2naphtoate de méthyle (préparé comme il est dit dans la partie (iii) de l'exemple 1) dans 160 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à 78 C pendant 1 heure. On transfère

alors la solution d'énolate de lithium obtenue en aug-

mentant la pression d'argon, à travers une aiguille de

seringue ouverte aux deux bouts, dans un ballon conte-

nant une solution agitée de 22,1 ml de triéthylphosphi-

te dans 160 ml de tétrahydrofuranne sec à -78OC à tra-

vers laquelle on fait passer un fort courant d'oxygène.

Après la fin du transfert de l'énolate de lithium, on continue de faire passer le courant d'oxygène pendant 80 minutes. On éteint alors le mélange par addition de 17,4 ml d'acide acétique. On laisse le mélange parvenir

à 00 C et on l'agite à cette température pendant 5 mi-

nutes. On ajoute 600 ml d'eau, on agite la solution à

0 C0 pendant 1 heure puis on retire la plus grande par-

tie du tétrahydrofuranne par évaporation. On extrait le résidu avec 5 fractions de 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec 2 fractions de 100 ml de carbonate acide de potassium aqueux à 10 %, on sèche et on fait évaporer. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle/hexane (1:1)

pour l'êlution. On obtient 13,75 g (64 %) de 5-benzyl-

oxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle sous la forme de cristaux incolores de Pf

96-97O C (à partir du diéthyléther/hexane).

(ii) On chauffe à 700 C sous une atmosphère d'azote un mélange de 9,9 g d'hydrure de sodium à 50 %

et de 120 ml de diméthylsulfoxyde tout en'agitant pen-

dant 95 minutes. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 120 ml de tétrahydrofuranne sec suivi par une -28-

solution de 14,58 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-

2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle dans 120 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange à 0 C pendant 3/4 d'heure et on verse dans 600 ml d'eau, on acidifie la solution à pH 4 avec de l'acide ortho- phosphorique et on extrait avec 4 fractions de 300 ml

de dichlorométhane. On lave les extraits réunis de di-

chlorométhane avec de l'eau, on sèche et on fait éva-

porer pour donner le p-cetosulfoxyde cristallin brut

que l'on utilise directement dans l'étape suivante.

(iii) On dissout le P-cétosulfoxyde brut ci-

dessus mentionné dans un mélange de 510 ml de tétra-

hydrofuranne et 57 ml d'eau, et on refroidit la solu-

tion à 10 C sous une atmosphère d'azote. On ajoute de l'amalgame d'aluminium (préparé à partir de 18,0 g d'aluminium en feuille) et on agite le mélange pendant

4 heures 1/2 tout en maintenant la température à 10-

12 0C. On filtre et on fait évaporer le mélange. On ab-

sorbe le résidu huileux dans 200 ml de dichlorométhane, on le lave avec 2 fractions de 100 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer. La chromatographie sur colonne du résidu sur gel de silice utilisant l'acétate d'éthyle/ hexane (1:1) pour l'élution donne 10,9 g (78,4 %) de benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2- acétonaphtone sous la forme de cristaux incolores de

Pf 71-72 0C.

(iv) On chauffe au reflux un mélange de

,2 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-8-

méthoxy-2-acétonaphtone, 790 ml de benzène, 27 ml d'acétone, 78,5 ml d'éthylèneglycol et 0,4 g d'acide

toluène-4-sulfonique en utilisant un piège de Dean-

Stark pendant 6 heures 1/2. On refroidit la solution, on la lave avec 2 fractions de 300 ml de carbonate acide de potassium aqueux à 10 %, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir du -29-

diéthyléther donne 9,85 g (85 %) de 5-benzyloxy-2-(1,1-

éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tôtrahydro-8-méthoxy-2-

naphtol sous la forme de cristaux incolores de Pf 99-

1000 C.

(v) On agite une solution de 5,0 g de 5-

* benzyloxy-2-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétra-

hydro-8-méthoxy-2-naphtol dans 500 ml d'acétate d'é-

thyle avec 0O8 g de palladium à 10 %/charbon dans une

atmosphère d'hydrogène. Après que l'absorption d'bydro-

gène ait cessé, on retire le catalyseur par filtration à travers de la terre de diatomées et on fait évaporer

le filtrat pour donner 3,79 g (100 %) de 6-(1,1 -éthylène-

dioxyethyl)-5,6,7,8-téetrahydro-4-méthoxy-1,6-naphtalène-

diol sous la forme de cristaux incolores de Pf 122-

12530 C.

On peut dédoubler le 5-benzyloxy-1,2,5,4-

tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle, préparé comme il est dit dans la partie (i) de cet exemple, de la façon suivante:

(a) On dissout 30 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-

tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle

dans 625 ml de méthanol, on ajoute 325 ml d'une solu-

tion & 5 % d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange a la température ambiante pendant 95 minutes. On retire la plus grande partie du méthanol par évaporation et on dilue le résidu avec 500 ml d'eau. On ajuste le pH de la solution à environ 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait le mélange avec 3 fractions

de 100 ml d'acétate d'ethyle. On lave les extraits d'a-

cetate d'éthyle réunis avec 2 fractions de 100 ml d'eau

et avec 100 ml de solution saturée de chlorure-.de so-

dium, on sèche et on fait évaporer pour donner 27,35 g

(95 %) d'acide 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-

8-méthoxynaphtalène-2-carboxylique sous la forme d'une

poudre blanche de Pf 148-150 C.

-30- (b) On dissout 5,0 g de l'acide carboxylique précédent dans 750 ml d'éthanol absolu au reflux. On ajoute 2,05 g de S(-)-a-méthylbenzylamine et on laisse

le mélange refroidir et se cristalliser, tout en l'ense-

mençant, pendant la nuit. On recueille le produit cris- tallin et on le sèche sous vide a 35 C. On obtient 2,15 g du sel de S(-)--a-méthylbenzylamine de l'acide carboxylique mentionné ci-dessus sous la forme de cristaux incolores de Pf 208-210 C; [2]0 = 7,4

(c = 1 % dans l'acide acétique).

On fait évaporer les liqueurs mères de la cristallisation précédente et on dissout le résidu dans ml d'acide chlorhydrique 2 M et 100 ml d'acétate

d'éthyle. On agite le mélange et on sépare les couches.

On extrait la couche aqueuse avec 2 fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les solutions d'acétate d'éthyle, on les lave avec 2 fractions de 500 ml d'eau,

on sèche et on fait évaporer pour donner 4,2 g d'un ré-

sidu semblable à de la gomme. On dissout le résidu dans

420 ml d'éthanol au reflux, on traite la solution obte-

nue avec 1,72 g de R(+)-"-mêthylbenzylamine et on lais-

se se cristalliser la solution obtenue, en l'ensemen-

çant, pendant la nuit. On recueille le produit cristal-

lin et on le sèche pour donner 2,74 g du sel de R(+)-

a-méthyl-benzylamine de l'acide précédent sous la forme de cristaux incolores de Pf 208-210 C; [2] = -7,4

(c = 1 % dans l'acide acétique).

(c) On transforme séparément les sels ci-

dessus mentionnés en les acides carboxyliques corres-

pondants en dissolvant tout d'abord 2,5 g du sel dans ml d'acide chlorhydrique 2 M et 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite alors la solution et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse avec 2 fractions de 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques réunies avec 2 fractions de 500 ml d'eau et avec 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on fait évaporer pour donner

l'acide carboxylique, c'est-à-dire l'acide S-(+)-5-

benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxynaph-

talène-2-carboxylique ou l'acide R-(-)-5-benzyloxy-

1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxynaphtalène-2-

carboxylique, sous la forme d'une gomme.

(d) On transforme séparément les acides car-

boxyliques précédents pour donner les méthylesters

correspondants. A cet effet, on dissout 1,5 g de l'a-

cide carboxylique dans 10 ml de méthanol et on ajoute 1 ml de complexe trifluorure de bore-méthanol. Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 heures, on verse le mélange dans 25 ml d'eau et on l'extrait avec 2 fractions de 25 ml de dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec 3 fractions

de 10 ml de solution à 10 % de carbonate acide de po-

tassium et avec 10 ml d'eau, on sèche et on fait éva-

porer pour donner 1,5 g de l'ester respectif sous la forme d'un solide de couleur crème. De cette manière

on obtient le S-(+)-méthyl-5-benzyloxy-1,2,3,4-tétra-

hydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de-Pf 107 -108 C /'[a]20 = +33,8 (c = 0,5 % dans le chloroforme)_7

et le R-(-) méthyl-5-benzyloxy-I,2,3,4-tétrahydro-2-

hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de Pf 107 -108 C /-[]2DO = -33,90 (c = 0,5 % dans le chloroforme). On peut utiliser ces esters pour préparer les produits de départ optiquement actifs destinés à 8tre utilisés

dans l'invention.

Exemple 4

On verse 0,25 g de trichlorure de bore dans 3 ml de dichlorométhane dans une solution agitée de

mg de 8-acétyl-7,8,9,10-tétrahydro-1,6,11-trimétho-

xy-5,12-naphtacènedione (préparée comme il est dit dans

la partie (c) de l'exemple 1) dans 20 ml de dichloro-

-5L- méthane à 0 C. On agite la solution pendant 5 minutes, on l'éteint en ajoutant lentement 5 ml de méthanol puis on la verse dans 50 ml d'eau, On sépare la couche de dichlorométhane, on sèche et on fait évaporer pour donner un résidu cristallin rouge. La recristallisation & partir du dichlorométhane/méthanol donne 40 mg (86 %)

de 8-acétyl-7,8,9,10-tétrahydro-6,11-dihydroxy-1-métho-

xy-5,12-naphtacènedione sous la forme d'aiguilles rouges

de Pf 243-245 C.

Exemple 5

De manière analogue à ce qui est décrit dans

l'exemple 4, à partir du 7,8,9,10-tétrahydro-1,6,11-

triméthoxy-5,12-naphtacènedione-8-carboxylate de mé-

thyle (préparé comme il est dit dans la partie (C) de

l'exemple 2) on obtient le 7,8,9,10-tétrahydro-6,11-

dihydroxy-1-méthoxy-5,12-naphtacènedione-8-carboxylate de méthyle sous la forme d'aiguilles rouges brillantes

de Pf 262-263 C (à partir du tétrahydrofuranne/isopro-

panol).

Exemple 6

On dissout 36 mg de 8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-

naphtacènedione (préparé comme il est dit dans la par-

tie (c) de l'exemple 3) dans 10 ml de dioxanne et on

ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique 5 M tout en agitant.

Au bout de 30 minutes, on verse le mélange dans 100 ml d'eau et on extrait le produit avec 2 fractions de

ml de dichlorométhane. On lave les extraits de di-

chlorométhane réunis avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer. On redissout le résidu jaune dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,2 g de trichlorure de bore dans 3 ml de dichlorométhane tout en agitant. Au bout de 10 minutes, on verse la

solution rouge dans 50 ml d'eau et on agite le mélange.

On sépare la couche de dichlorométhane, on sèche et on -33-

fait évaporer pour donner un résidu cristallin rouge.

La recristallisation à partir du tétrahydrofuranne/acé-

tate d'éthyle donne 20 mg (66 %) de 8-acétyl-7,8,9,10-

tétrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-méthoxy-5,12-naphtacène-

dione sous la forme de prismes rouges de Pi 228-229oC.

Exemple 7

(A) On dissout 452 mg de 8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-

naphtacènedione (préparé comme il est dit dans la par-

tie (c) de l'exemple 3) dans 44 ml de tétrachlorure

de carbone en chauffant au reflux pendant 30 minutes.

On ajoute 200 mg de N-bromosuccinimide et 10 mg d'c-

azoisobutyronitrile à la solution que l'on maintient au reflux. On continue de chauffer au reflux pendant 1I heure sous azote et tout en agitant, on ajoute encore

36 mg de N-bromosuccinimide et encore 5 mg d'a-azoiso-

butyronitrile puis on chauffe le mélange au reflux pen-

dant I heure. Après refroidissement et évaporation, on obtient un résidu jaune que l'on dissout dans 50 ml

d'acide acétique glacial. On traite la solution obte-

nue avec 0,5 g d'acetate d'argent, on agite le mélange dans l'obscurité pendant 18 heures sous azote puis on retire le solvant par evaporation. On traite le résidu avec 100 ml de dichlorométhane, on filtre le mélange, on lave le filtrat avec une solution de carbonate acide de potassium à 10 %, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme jaune. La cristallisation de cette gomme à partir de l'acétate d'éthyle/diéthyléther donne 273 mg (53,5 o%)

de rac-cis-10-acétoxy-8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,,6,11-triméthoxy-5,12-

naphtacènedione sous la forme de cristaux jaunes de

Pf 220-222 C. Ce produit est/ur selon la chromatogra-

phie en couche mince.

La chromatographie des liqueurs-mères de la -34-

cristallisation précédente en utilisant l'acétate d'é-

thyle pour l'élution donne 40 mg (8 %) de rac-trans-

-acétoxy-8-(I1,1-éthylènedioxy-éthyl)-7,8,9,10-tétra-

hydro-8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-naphtacènedione sous la forme de cristaux jaunes de Pf 223-224 C (à partir du tétrahydrofuranne/méthanol) puis encore 25 mg

(5 %) de rac-cis-10-acétoxy-8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-

naphtacènedione qui est identique au produit obtenu

comme il est dit au paragraphe précédent.

(B) (i) On dissout 100 mg de rac-cis-10-acétoxy-

8-(1,1-éthylènedioxyéthyl) -7,8,9,10-tétrahydro-8-hydro-

xy-1,6,11-triméthoxy-5,12-naphtacènedione dans 2 ml de dichlorométhane et on dilue la solution avec 25 ml de méthanol. On ajoute 30 ml d'hydrure de sodium à 50 %

et on agite le mélange à la température ambiante pen-

dant 1 heure. On ajoute 0,25 ml d'acide acétique et on

retire la plus grande partie du solvant par évaporation.

On dissout le résidu dans 50 ml de cLichlorométhane et on lave la solution avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner un produit cristallin jaune qui, après trituration avec le diéthyléther, donne 85 mg (92,5 C%)

de rac-cis-8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-7,8,9,10-tétra-

hydro-8,10-dihydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-naphtacène-

dione sous la forme d'une poudre jaune de Pf 215-216 C.

(B) (ii) On transforme 20 mg de rac-trans-10-

acétoxy-8-(1,1-éthylènedioxy-éthyl)-77,8,9,10-tétrahydro-

8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-naphtacènedione de ma-

nière analogue à ce qui est décrit au paragraphe pre-

cedent en rac-trans-8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-7,8,9,

-tétrahydro-8,10-dihydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-

naphtacènedione brute que l'on obtient sous la forme d'une gomme jaune. On dissout cette gomme dans 20 ml de toluène, on ajoute 15 mg d'acide benzèneboronique > -

et 2 mg d'acide toluène-4-sulfonique et on agite le mé-

lange à la température ambiante pendant 16 heures. Un lave la solution avec 10 ml de solution de carbonate acide de sodium à 10 %, on sèche et on fait évaporer pour donner un résidu jaune que l'on dissout dans un mélange de 2 ml de dichlorométhane, 2 ml de 2-méthyl-2,

4-pentanediol et 1 ml d'acide acétique. On laisse re-

poser le mélange à la température ambiante pendant heures, on le dilue avec 25 ml de. dichlorométhane et on le lave avec 3 fractions de 2> ml d'eau. Après séchage, on retire le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice

en utilisant l'acétate d'éthyle pour l'élution. On ob-

tient 10 mg de rac-cis-8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

7,8,9,10-tétrahydro-8,10-dihydroxy-1,6,11-triméthoxy-

,12-naphtacènedione sous la forme de cristaux jaunes

de Pf 215-216 C.

(C) On dissout 50 mg de rac-cis-8-(1,1-éthylènedioxy-

éthyl)-7,8,9,10-tétrahydro-8,10-dihydroxy-1,6,11-tri-

méthoxy-5,12-naphtacènedione dans 25 ml de dioxanne chaud, on refroidit la solution à OG, on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 5 M et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures 1/2. On verse le mélange dans 100 ml de dichlorométhane et on sépare la couche organique, on la lave avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer. La trituration du résidu jaune avec du diéthyléther/acétate d'éthyle

donne 35 mg (77 %) de rac-cis-8-acétyl-7,8,9,10-tétra-

hydro-8,10I-dihydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-naphtacène-

dione sous la forme de cristaux jaunes de Pf 214-2150 C.

(D) Le traitement de la rac-cis-8-acétyl-7,8,9,10-

tétrahydro-8,10-dihydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-

naphtacènedione avec du trichlorure de bore de la ma-

nière décrite dans l'exemple 6 donne la rac-cis-8-

acétyl-7,8,9,10-tétrahydro-6,8,10,11-tétrahydroxy-1-

-36- méthoxy-5,12-naphtacènedione (daunomycinone racémique) sous la forme de cristaux rouges ayant un chromatogramme en couche mince et un spectre de résonance magnétique

nucléaire identiques à ceux de la daunomycinone authen-

tique provenant de sources naturelles.

(E) On peut également préparer la daunomycinone racé-

mique a partir de rac-cis-8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

7,8,9,10-tétrahydro-8,10-dihydroxy-1,6,11-triméthoxy-

,12-naphtacènedione (préparée comme il est dit au pa- ragraphe (B) de cetexemple) par traitement avec du trichlorure de bore ou selon le procédé décrit dans

l'exemple 6 en laissant le temps nécessaire pour l'é-

tape de décétalisation.

-37-

- REVEINDICATIONS' -

I - Procédé de préparation de composés poly-

cycliques, qui consiste à faire réagir un composé de formule générale OCH3

XR IR

R2 OH o R1 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe de formule R3 R4

-C/-îR3

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R3 et R4 représentent ensemble un groupe oxo ou un

groupe oxo protégé, avec un aldéhyde de formule généra-

le :00R5 II CHO

o R5 représente un groupe alcoyle inférieur, -

en présence d'un acide boronique aromatique et à trans-

former l'ester d'acide boronique obtenu en un composé de formule générale -58- III o R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus dans la présente revendication, si on le désire, à cliver de façon récutrice le noyau phtalide dans un composé de formule III pour donner un composé de formule générale -2O IV o R2 a la signification donnée ci-dessus et o R10l représente un groupe carboxy ou un groupe de formule (a) ci-dessus dans la présente revendication, si on le désire, à méthyler un composé de formule IV et à saponifier le monoester ou diester obtenu pour donner un composé de formule générale OCH3 V -39- o R2 et RO10 ont la signification donnée ci-dessus dans la présente revendication, si on le désire, à cycliser un composé de formule V

et, lorsque R10 représente un groupe carboxy, à trans-

former ledit groupe en un groupe alcoxycarbonyle infé- rieur par estérification pour donner un composé de formule générale VI

OH 3OCH3

OCH3 3

o R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus dans la présente revendication, et, si on le désire, à oxyder un composé de formule VI pour donner un composé de formule générale

O CCH3

2 VII

OCH3 0 H3

3 3

o R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus

dans la présente revendication.

2 - Composés de formule générale OCH3 RS I o30 -40- o R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus dans

la revendication 1.

3 - 2-Acétyl-1,2,3,4-tétrahydcro-5-hydroxy-8-

méthoxy-naphtalène. 4 - 1,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-mnthoxy-2-

naphtoate de méthyle.

- 6-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-5,6,7,8-tétra-

hydro-4-méthoxy-1, 6-naphtalènediol.

6 - Composés de formule générale

0 C

R2 III

3 OH

o R9 et R2 ont la signification donnée dans la reven-

dication 1.

7 - 3-(6-Acétyl-5,6,7,8-tétrahydro-1-hydroxy-

4-méthoxy-2-naphtyl)-4-méthoxyphtalide.

8 - 1,2,5,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy-

6- (5-méthoxyphtalidyl)-2-naphtoate de méthyle.

9 - 3-[6-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-5,6,7,8-

tétrahydro-1,6-dihydroxy-4-méthoxy-2-naph tyl]-4-mthoxy-

phtalide. - Composés de formule générale OCH3

COOH R10 IV

ri y,-

o R2 et R10 ont la signification donnée dans la re-

41 -

vendication 1.

11 - Acide 2-[(6-acétyl-5,6,7,8-tétrahydro-1-

hydroxy-4-méthoxy-2-naphtyl)méthylJ-3-méthoxybenzoique.

12 - Acide 6-(2-carboxy-6-méthoxybenzyl)-

1,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoïque.

13 - Acide 2-/-[6-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

,6>7,8-tétrahydro-1l,6-dihydroxy-4-méthoxy-2-naphtyl]- méthyl7-3méthoxybenzol:que 14 - Composés de formule générale

1O - OCH3

COOH RiO I R2 v

OC3 OCH3

o R et R10 ont la signification donnée dans la re-

vendication 1.

- Composés de formule générale o OCH3 RV

I I R2 VI

o R1 et dication

R2 ont la signification donnée dans la reven-

1. 16 - Composés de formule générale 1!

0 OCH

OCH3 0 OCH 3

o R12 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur.

17 - 7,8,9,10-tétrahydro-1,6,11-triméthoxy-

,12-naphtacènedione-8-carboxylate de méthyle. 18 - Composés de formule générale OCH3

R13

R2 R6 o R2 a la signification donnée dans la revendication 1, R6 représente ungroupe hydroxy éthérifié qui est

facilement clivable en un groupe hydroxy et R13 a n'im-

porte laquelle des valeurs accordées à R1 dans la re-

vendication 1 ou représente un groupe carboxy.

19 - Composés selon la revendication 18, o

R6 représente le groupe benzyloxy.

- 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-

2-naphtoate de méthyle.

21 - Acide 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-

méthoxy-2-naphtoique.

* 22 - 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-

2-acéto-naphtone.

23 - 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-

8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle.

24 - 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-

8-méthoxy-2-acétonaphtone.

- 5-benzyloxy-2-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-

1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-2-naphtol. 26 - Procédé de préparation de composés de formule générale

O OH

R14 XVII

OCH 3 0 OH

o R2 a la signification donnée dans la revendication 1

et o R14 représente un groupe alcoxycarbonyle infé-

rieur ou acétyle, procédé qui implique de traiter un composé de formule VII donné dans la revendication I avec du trichlorure de bore, après avoir enlevé la protection de tout groupe oxo protégé éventuellement présent dans ledit

composé de formule VII.

27 - Composés de formule générale

OH

R12 XVIIa

OCH3 0 OH

oe R2 a la signification donnée dans la revendication

1 et o R12 a la signification donnée dans la revendi-

cation 16.

-44- 28 - Procédé de préparation de composés de formule générale

0 OH

XVIII o R2 a la signification donnée dans la revendication 1

et o R14 a la signification donnée dans la revendica-

tion 26, procédé qui implique de bromer un composé de formule VII donné dans la revendication I pour donner un bromure de formule générale

O OCH

# à 3

XIX IR1 IR2

o R1 et R2 ont la signification donnée dans la reven-

dication 1,

de traiter ledit bromure de formule XIX avec de l'acé-

tate d'argent en présence d'acide acétique, de désacé-

tyler l'acétate de formule générale R1 R2 XX -45- obtenu,

o R1 et R2 ont la signification donnée dans la reven-

dication 1, -

et, après avoir enlevé la protection de tout groupe oxo protégé éventuellement présent, de traiter le composé de formule générale pR14 R2 XXI obtenu, o R2 a la signification donnée dans la revendication 14 daslreedcto

1 et o R14 a la signification donnée dans la revendi-

cation E6, avec du trichlorure de bore.

29 - Bromures de formule générale

0 OCH

*1 C 3

R14 R2 XIXa

OCH3 0

oR2 a la signification donnée dans la revendication

1 et o R14 a la signification donnée dans la revendi-

cation 26.

-46- - Acétates de formule générale XX

o R1 et R2 ont la signification donnée dans la reven-

dication 1, avec la précision que R1 ne représente pas un groupe acétyle lorsque R2 représente un groupe hydroxy.

31 - Rac-cis-10-acétoxy-8-(1,1-éthylènedioxy-

éthyl)-7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-

,12-naphtacènedione. 32 - Composés de formule générale IR14 R2 XXI o R2 a la signification donnée dans la revendication

1 et o R14 a la signification donnée dans la revendi-

cation 26, avec la précision que R14 ne représente pas

un groupe acétyle lorsque R2 représente un groupe hy-

droxy.

33 - Composés de formule générale -47-

0 OH

XVIIIa -R12 - R2 o R2 a la signification donnée dans la revendication 1

et o R2 a la signification donnée dans la revendica-

tion 16.