Procédé de préparation d'un mélange des isomères cis et trams de la vitamine A. L'invention concerne une nouvelle synthèse avantageuse de polyènes caroténoïdes à acti vité vitaminique A.
Les substances à activité vitaminique A présentent toutes le même groupement fonc tionnel polyène caroténoïde et correspondent à la formule
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où R signifie un radical acide (-COOH), ester, éther ou alcool (-CH20H). En rai son du caractère complexe de ce système polyénique conjugué, la synthèse de ces po- lyènes earoténoïdes, et en particulier de la vitamine A est une opération difficile.
La synthèse est rendue plus difficile encore par l'instabilité de ces substances qui se mani feste par une tendance à une décomposition et à des réactions secondaires indésirables.
Le présent brevet a pour objet un nou veau procédé de préparation d'un mélange des isomères cis et trams de la vitamine A. La vita mine A est un alcool où, dans la formule précédente, R signifie un groupe -CI20H. Elle existe sous deux formes isomères, cis et trams. La vitamine A naturelle est. un mé lange de ces isomères. Par les procédés syn thétiques, on obtient en général également le mélange des formes cis et trams, mais on peut. conduire la synthèse de façon à obtenir un des isomères géométriques en quantité pré pondérante ou sous forme pure et ceci par une isomérisation partielle ou complète du produit final ou d'un produit intermédiaire.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense la fl-ionylidène-acét- aldéhyde avec un ester de l'acide fl-méthyl- glutaconique en présence d'un catalyseur de condensation basique, en ce qu'on saponifie le produit de condensation pour former un polyène a,y-dicarboxylé, en ce que l'on dé- carboxyle ce dernier pour obtenir le polyène a-monocarboxylé correspondant,
et en ce que l'on transforme ce polyène monocarboxylé en l'alcool vitamine A, par une réaction englobant tout au moins une réduction. Par ce procédé, on obtient toujours un mélange des isomères cis et trams de la vitamine A.
Ce nouveau procédé a l'avantage que le rendement en vitamine A est bon, étant donné qu'il y a. peu de risques de décomposition indésirable au cours de la synthèse, et peu de risques d'apparition de réactions secondaires. Le nombre des composés intermédiaires ins- tables est réduit. En outre, les corps de dé part pour ce procédé sont relativement facile ment disponibles ou accessibles, de sorte que le procédé qui fait l'objet du présent. brevet constitue une nouvelle source industrielle pour la vitamine A.
La bêta-iony lidène-acétaldéhy de, de for mule
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peut être préparée à partir de la bêta-ionone. Par exemple, on peut convertir la bêta-ionone en un ester de l'acide bêta-ionylidène-acétique,
puis réduire cet ester en bêta-ionylidène- éthanol et finalement oxyder ce dernier en bêta-ionylidène-acétaldéhyde. La conversion de la bêta-ionone en ledit ester de l'acide bêta- ionylidène-acétique se fait de préférence par réaction d'un halo-acétate d'alcoyle avec la bêta-ionone en présence d'un catalyseur de Iteformatsliy, hydrolyse du produit obtenu et déshydratation.
La réduction de l'ester ainsi obtenu en bêta-ionylidène-ét.hanol se fait de préférence à l'aide d'un hydrure métallique soluble dans l'éther qui n'affecte pas les dou bles liaisons. L'oxydation chi bêta-ionylidène- éthanol en bêta-ionylidène-acétaldéhy de se fait. de préférence à. l'aide du peroxyde de manganèse ou selon une autre méthode con nue.
On condense la. bêta-ionylidène-aeétaldé- hyde avec un ester de l'acide bêta-méthyl- glutaconique de formule
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de façon à obtenir, après saponification com plète du produit de condensation estérifié, un polyène carboxylé dans les positions alpha et gamma, correspondant à un diacide de la vita mine A de formule
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Après la saponification, on élimine par dé carboxylation le groupe carboxyle fixé en position gamma pour obtenir le composé alpha-monocarboxylé (monoacide)
qui est l'acide vitaminique A. Le monacide obtenu par décarboxylation du diacide est générale ment constitué en majeure partie par l'iso mère eis de l'acide vitaminique A. On doit noter que les esters naturels de la vitamine A et l'alcool correspondant (vitamine A) qu'on en obtient par saponification sont constitués, en majeure partie, par l'isomère trans a.ecom- pagné d'une proportion plus petite de l'iso mère cis. Les deux isomères ont l'activité biolo- lique de la vitamine A.
Le monoacide de la vitamine A présente ]'activité biologique de la vitamine A.
On convertit ensuite en vitamine A le monoacide obtenu par décarboxylation, L'al- cool est obtenu par réduction du groupe carboxyle du monoacide, et, suivant un mode de réalisation préféré, on estérifie le mono- acide avant la réduction.
Il est quelquefois désirable d'obtenir l'iso mère trans de la vitamine A en proportion prépondérante. On réalise facilement l'isomé risation partielle de l'isomère cis en iso mère trans en faisant subir cette conver sion, modifiant, la proportion relative des isomères, au monoacide provenant de la décarboxylation, ou à. la vitamine A elle- même, ou enfin à. un ester de la vitamine A quand on estérifie avant la réduction. On peut réaliser l'isomérisation partielle en chauffant à. reflux dans un solvant organique, mais on préfère l'effectuer en présence d'un catalyseur d'isomérisation, tel qu'un acide, l'iode, un sel acide ou des substances analo- Bues.
Le produit final reste toutefois toujours un mélange des isomères cis et trans.
Le catalyseur de condensation basique 1"avorise la condensation et, généralement, saponifie au moins partiellement le produit de condensation en Lin produit u,;,-dicai-boxylé (diacide). On poursuit alors la saponification du produit de condensation pour réaliser une conversion aussi complète que possible en di- acide.
Pour la condensation, on peut utiliser un mono- ou un diester quelconque de l'acide bêta méthyl-glutaconique qui est un acide di- carboxylique: le on les groupes ester sont en suite éliminés par saponification du produit de condensation et ne jouent plus aucun rôle dans la synthèse. Le on les groupes ester peuvent être aliphatiques ou aromatiques et de préfé rence on utilise un diester de l'acide bêta- méthyl-glutaconiq-Lie. Dans le cas d'un diester de cet acide, les groupes ester peuvent être différents ou identiques.
Commodément, les groupes ester sont identiques et constitués par des groupes alcoyle: ce sont, par exemple, des esters des alcools méthylique, éthylique, propylique, butylique et autres alcools acoyli- ques analogues. Les esters aryliques et aral- coyliqueA, tels que les esters phénylique ou benzylique, conviennent aussi particulièrement bien.
Avantageusement, on réalise la condensa tion en présence d'un catalyseur de conden sation, constitué par une base forte. Des cata lyseurs de condensation basiques typiques appropriés au procédé suivant l'invention comprennent les hydroxydes alcalins, les alcoxydes, l'hydroxyde d'ammonium, les hydroxydes d'ammonium substitué, les métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins et autres cataly- serirs (le conderisa.ton basiques connus.
On peut citer comme exemples de catalyseurs de con densation basiques appropriés l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, l'hydroxyde de tétraméthy lammonium, l'hydroxyde de tétraéthylammonium, le sodium métallique, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium et autres substances ba siques analogues.
Un réalise commodément la. condensation du bêta-iony lidène-acétaldéhyde et du bêta- méthyl-gli,utaconate dans un solvant. Les sol vants préférés sont des alcools, des éthers, le benzène, le toluène et autres solvants connus analogues. Lorsque le catalyseur basique est l'un des métaux alcalins ou un hydrure ou un amidure de métal alcalin, on utilise comme solvant l'éther ou le benzène.
On utilise de préférence des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, etc., dans le cas où le catalyseur basique est un hydroxyde, un alcoxyde ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire.
Pour que la. quasi-totalité du produit de condensation puisse être obtenue sous forme de diacide, on soumet le produit de réaction à une saponification, par exemple en traitant de nouveau par l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou une autre subs tance basique, après la condensation.
Le polyène a,y-dicarboxylé est ensuite sou mis à, une décarboxylation partielle, c'est- à-dire à une décarboxylation du groupe carboxyle en position gamma, pour obtenir L'acide vitaminique A. On peut effectuer la décarboxylation en chauffant le diacide, par exemple à une température au-dessus de 100 C.
Toutefois, lorsqu'on désire recueillir le polyène alpha-monocarboxylé, on réalise la décarboxylation, de préférence en chauffant le diacide en présence d'une base organique, de préférence une amine tertiaire, et d'un composé métallique finement divisé tel qu'un métal, un sel métallique ou un oxyde métal lique. Des bases organiques appropriées sont la py ridine, la quinoléine, la triéthylamine et la diéthylaniline, bien qu'on puisse utiliser l'une quelconque des bases organiques con nues.
Les catalyseurs métalliques appropriés sont la poudre de cuivre, la. poudre de cuivre et de bronze, l'oxyde cuivreux, le chromite de cuivre, l'acétate de cuivre, le sulfate de cuivre, l'oxyde de cuivre et des sels de cuivre ana- logues. On obtient des rendements particu lièrement avantageux en monoacide si l'on utilise un sel de cuivre soluble dans la base organique.
De préférence, on réalise la dé carboxylation à une température comprise entre 90 et 175 C, bien qu'on puisse réaliser la décarboxylation à des températures infé rieures à 90 C, par exemple jusqu'à des tem pératures aussi basses que 60 C ou même moins, ou à. des températures supérieures à 175 C, par exemple à des températures attei gnant 200 C ou plus, suivant la durée de la réaction. La. durée de la décarboxylation dé pend de la température utilisée et est com prise entre environ 15 minutes et 3 heures.
Pour préparer le monoacide (polyène alpha-monocarboxylé), l'utilisation d'une base organique et d'un catalyseur métallique donne des rendements optima en monoacide. Il faut éviter des conditions trop énergiques qui pro voqueraient la décarboxylation totale du di- acide. On sépare ensuite le monoacide du di- acide et on remet en circuit le diacide auquel on fait subir de nouveau le même traitement.
Suivant un autre mode, on réalise la dé carboxylation dans des conditions contrôlées, la réaction étant poursuivie jusqu'à ce que la quantité d'anhydride carbonique dégagée in dique un produit dont la composition moyenne correspond à celui du monoacide. La quantité d'anhydride carbonique dégagée est mesurée par l'accroissement de pression, par titrage ou d'autres méthodes d'analyse.
Le monoacide obtenu (acide vitaminique peut être ensuite réduit directement en vitamine A par traitement avec un hydrure métallique soluble dans l'éther, tel que l'hydrure d'aluminium, l'hydrure d'aluminium et de lithixxm ou le borohydrure de lithium. Avantageusement, toutefois, on transforme l'acide vitaminique A en un ester correspon dant. On peut utiliser des méthodes d'esté rification classiques. Il est désirable, toutefois, que l'estérification se produise sans déplace ment des doubles liaisons du composé.
On a constaté qu'on peut réaliser l'estérification sans qu'il se produise une isomérisation im portante des doubles liaisons, si l'on traite le monoacide dans la cétone iuéthyléthylique par un halogénure d'alcoyle en présence d'un carbonate alcalin, et, avantageusement, en présence d'un halogénure de métal alcalin. Dans ces conditions, le diacide auquel est mé langé le monoacide n'est pas estérifié et on peut le séparer facilement du monoacide par exemple par chromatographie, extraction par des solvants, cristallisation fractionnée ou autre méthode de séparation analogue.
On réalise facilement la réduction de l'ester de l'acide vitaminique A en alcool (vitamine A) par traitement de l'ester par un hydrure métallique soluble dans l'éther, comme déjà décrit.
On décrit, ci-après quelques exemples de réalisation du procédé qui fait l'objet du pré sent brevet.
<I>Exemple 1:</I> On mélange 5 g de bêta-méthyl-glutaconate d'éthyle, 5 g de bêta-ionylidène-acétaldéhy de et 2,5 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 100 cm3 d'alcool méthylique. On laisse reposer le mélange pendant 2 jours à la tem pérature ambiante. On élimine ensuite l'alcool par distillation sous pression réduite, on acidi fie le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait, par de l'éther.
On lave ensuite l'extrait éthéré par de l'eau et on l'extrait successivement par une fraction de 50 em3 et deux fractions de 25 em3 d'hydroxyde de so dium à 81/o. On rassemble les extraits qu'on acidifie par de l'acide chlorhydrique et on en sépare le produit de condensation. Pour obte nir le produit de condensation presque totale ment à l'état. de diacide, on le saponifie en chauffant à reflux pendant. 45 minutes avec 5,6 g d'hydroxyde de potassium dans 16 cm3 d'eau et 20 cm3 d'alcool éthylique. Après la saponification, on dilue le mélange, on l'ex trait par de l'éther et on acidifie l'extrait.
pour obtenir, à l'état de solide jaune, 7,4 g du polyène alpha-gamma dicarboxylé (diacide). On fait cristalliser le diacide dans l'alcool dilué et dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétone pour obtenir un solide jaune pâle fondant à 186-189 C et ayant un coefficient d'extinction
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(333 m@u.) - 810. La décarboxylation du diacide en vue, d'obtenir le monoacide est réalisée en chauf fant un mélange de 3,4 g du diacide et de 12 em3 de quinoléine, pendant 40 minutes, à 150-l.60 C. On refroidit le mélange, on l'aci difie et on l'extrait par de l'éther.
L'extrait. éthéré lui-même est, extrait par une solution aqueuse à 4% d'hydroxyde de sodium et on acidifie l'extrait basique pour obtenir un so lide vitreux, fragile, brun rougeâtre. On re- cristallise ce solide vitreux dans l'alcool pour obtenir des cristaux prismatiques brun rou geâtre du monoacide fondant à 169-170 5 C et ayant un coefficient. d'extinction (352 m/4) = 1280.
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A une solution de 0,5 g de monoacide, préparé comme décrit ci-dessus dans 50 em3 d'éther anhydre, on ajoute 4 cm3 d'une solu tion éthérée normale d'aluminohydrure de lithium. La solution est chauffée à reflux doucement pendant 3 minutes et on détruit l'excès d'aluminohy drure de lithium par addi tion d'acide chlorhydrique dilué à la solution. Après lavages successifs de la solution éthé rée par de l'acide chlorhydrique à 51/o, une solution demi-normale d'hydroxyde de potas sium et de l'eau, on sèche la solution éthérée, on la filtre et on élimine l'éther par évapo ration.
L'huile jaune résiduelle constituée par la vitamine A pèse 0,47 g et son coefficient d'extinction est
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(326 m/c) =1125. L'essai colorimétrique au trichlorure d'antimoine in dique une activité de 1930000 unités de vita mine A par gramme, ce qui est confirmé par l'essai biologique. , Exemple A une solution de 1,7 g de bêta-méthyl- glutaconate d'éthyle dans 15 cm3 d'éther anhydre contenant 0,5 em3 d'alcool éthylique, on ajoute 0,23 g de sodium métallique.
On agite le mélange pendant 1 heure et on ajoute une solution de 2,75 g de bêta-ionylidène-acét- aldéhyde (pureté de 80 %) dissous dans 10 cm' d'éther. On agite le mélange pendant 20 mi nutes, on y ajoute 1 cm3 d'acide acétique cristallisable et on le verse dans de l'eau. On sépare la couche éthérée qu'on lave par une solution N/2 d'hydroxyde de potassium et qu'on acidifie. On extrait le mélange acidifié par de l'éther, on lave l'extrait par de l'eau, on le sèche et on évapore l'éther. On saponifie le résidu par une solution 2 N d'hydroxyde de potassium et on recueille 1,35 g de diacide.
Le diacide, après précipitation dans une solu tion d'éther éthylique par addition d'éther de pétrole, est. un solide jaune de coefficient d'extinction
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(333 m/s.) - 863 et fondant à 186-189 C (mesuré dans l'appareil Fisher Johns).
Pour décarboxyler, on chauffe à reflux, pendant 90 minutes, une solution de 2,0 g du diacide ainsi obtenu dans 10 cm3 de pyridine contenant 0,1 g de poudre de cuivre. On re froidit la solution, on la dilue par 50 cm-3 d'éther et on la lave successivement par de l'acide chlorhydrique à<B>50/û,</B> de l'eau et une solution demi-normale d'hydroxyde de potas sium. On sépare l'extrait alcalin, on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait. le monoacide par de l'éther. On lave l'extrait. éthéré, on le sèche et on élimine l'éther par évaporation pour obtenir le résidu dont le coefficient d'extinction est, après cristallisa tion:
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(353 mu) = 1300.
Ce produit est le monoacide vitaminique A. On mélange 10 g de concentrat de monoacide vitaminique A, 48 em3 de cétone méthy léthylique, 6,7 cm3 de bromure d'éthyle, 2,4 g de carbonate de po tassium et 0,03 g d'iodure de sodium. On chauffe à. reflux le mélange pendant 4 heures à. 70-75 C. On élimine la cétone éthylméthy- lique du mélange par évaporation et on dé compose le carbonate par addition d'acide chlorhydrique dilué.
On extrait l'ester éthy lique du monoacide par de l'éther isopropyli- que et on le recueille par évaporation de l'éther.
On dissout 10 g de l'ester éthylique du monoacide dans 38 cm3 d'éther éthylique an hydre et on ajoute lentement à la solution 1,2 g d'aluminohydrure de lithium dissous dans 65 em3 d'éther anhydre. Dans le délai de 5 minutes à partir du début de l'addition de l'hydrure métallique, on dilue le mélange par de l'eau pour détruire l'hydrure métallique en excès. On lave ensuite le produit de réaction successivement par de l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse à 41/o, de bicarbo nate de sodium et de l'eau. Le concentrat de vitamine A obtenu a une activité de<B>1650000</B> unités de vitamine A par gramme.
Si on le désire, on peut traiter l'alpha- monoacide obtenu en décarboxylant le produit de condensation alpha, gamma-dicarboxylé pour convertir une partie de l'acide cis-vita- minique A en acide trans-vitaminique A.
On peut par exemple effectuer l'isomérisation de la manière suivante: On dissout dans 50 cm3 de benzène, contenant 0,3 mg d'iode, 0,25 g du monoacide de décarboxylation obtenu comme décrit dans l'exemple 2, On expose la solution au soleil pendant 3 heures, à la température ambiante, puis on la filtre à travers une co lonne d'hyposulfite de sodium finement pulvé risé pour éliminer l'iode. On élimine le sol vant du filtrat par évaporation et on obtient un résidu dont les coefficients d'extinction sont (240 my) = 248 et
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(350 m/c) = 1510,
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ce qui correspond à 26,41/o de l'iso mère -trans de l'acide vitaminique A.
On peut aussi réaliser l'isomérisation cis- trans sur le produit. final (vitamine A). Par exemple, on dissout dans 2 cm3 de benzène contenant 0,2 mg d'iode une solution de 0,5 g de vitamine A renfermant, une forte propor tion de l'isomère cis dans de l'huile de coton raffinée. On laisse le mélange reposer pen dant 2 heures à la température ambiante, on élimine l'iode par de l'hyposulfite de sodium et le solvant par évaporation. L'essai chimique montre que le rapport de l'alcool trans-vita- minique A à l'alcool cis-vitaminique A est 82/18.
Process for the preparation of a mixture of cis and tram isomers of vitamin A. The invention relates to a novel advantageous synthesis of polyene carotenoids with vitamin A activity.
The substances with vitamin A activity all have the same polyene carotenoid functional group and correspond to the formula
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where R signifies an acid radical (-COOH), ester, ether or alcohol (-CH20H). Due to the complex character of this conjugated polyene system, the synthesis of these earotenoid polyenes, and in particular of vitamin A, is a difficult operation.
The synthesis is made more difficult still by the instability of these substances which is manifested by a tendency to decomposition and to undesirable side reactions.
The present patent relates to a new process for the preparation of a mixture of the cis and tram isomers of vitamin A. Vitamin A is an alcohol where, in the preceding formula, R signifies a group -Cl20H. It exists in two isomeric forms, cis and trams. Natural vitamin A is. a mixture of these isomers. By the synthetic methods, the mixture of cis and tram forms is generally also obtained, but it is possible. carry out the synthesis so as to obtain one of the geometric isomers in a preponderant amount or in pure form, and this by partial or complete isomerization of the final product or of an intermediate product.
The process according to the invention is characterized in that the fl-ionylidene-acetaldehyde is condensed with an ester of fl-methyl-glutaconic acid in the presence of a basic condensation catalyst, in that one saponifies the condensation product to form an α, γ-dicarboxylated polyene, in that the latter is de-carboxylated to obtain the corresponding α-monocarboxylated polyene,
and in that this monocarboxylated polyene is converted into vitamin A alcohol, by a reaction including at least a reduction. By this process, a mixture of the cis and tram isomers of vitamin A is always obtained.
This new process has the advantage that the yield of vitamin A is good, since there is. little risk of undesirable decomposition during synthesis, and little risk of the appearance of side reactions. The number of unstable intermediates is reduced. Furthermore, the starting bodies for this process are relatively readily available or accessible, so the process which is the subject of the present. patent provides a new industrial source for vitamin A.
Beta-iony lidene-acetaldehyde, of the formula
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can be prepared from beta-ionone. For example, beta-ionone can be converted to an ester of beta-ionylidene-acetic acid,
then reducing this ester to beta-ionylidene-ethanol and finally oxidizing the latter to beta-ionylidene-acetaldehyde. The conversion of beta-ionone into said ester of beta-ionylidene-acetic acid is preferably carried out by reaction of an alkyl halo-acetate with beta-ionone in the presence of a Iteformatsliy catalyst, hydrolysis of the product obtained and dehydration.
The reduction of the ester thus obtained to beta-ionylidene-et.hanol is preferably carried out using a metal hydride soluble in ether which does not affect the double bonds. The oxidation of chi beta-ionylidene-ethanol to beta-ionylidene-acetaldehy takes place. preferably at. using manganese peroxide or another known method.
We condense it. beta-ionylidene-aeetaldehyde with an ester of beta-methyl-glutaconic acid of the formula
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so as to obtain, after complete saponification of the esterified condensation product, a polyene carboxylated in the alpha and gamma positions, corresponding to a diacid of vitamin A of formula
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After saponification, the carboxyl group fixed in the gamma position is removed by decarboxylation to obtain the alpha-monocarboxylated compound (monoacid)
which is vitamin A acid. The monacid obtained by decarboxylation of the diacid is generally constituted mainly by the isomer eis of vitamin A acid. It should be noted that the natural esters of vitamin A and alcohol corresponding (vitamin A) obtained by saponification consist, for the most part, of the trans a.isomer together with a smaller proportion of the cis isomer. Both isomers have the biological activity of vitamin A.
The monoacid of vitamin A exhibits the biological activity of vitamin A.
The monoacid obtained by decarboxylation is then converted to vitamin A. Alcohol is obtained by reduction of the carboxyl group of the monoacid, and in a preferred embodiment, the monoacid is esterified before reduction.
It is sometimes desirable to obtain the trans isomer of vitamin A in the major proportion. The partial isomerization of the cis isomer to the trans isomer is easily carried out by subjecting this conversion, modifying the relative proportion of isomers, to the monoacid originating from the decarboxylation, or to. vitamin A itself, or finally to. an ester of vitamin A when esterified before reduction. Partial isomerization can be achieved by heating to. reflux in an organic solvent, but it is preferred to do so in the presence of an isomerization catalyst, such as an acid, iodine, an acid salt or the like.
The final product, however, always remains a mixture of the cis and trans isomers.
The basic condensation catalyst 1 "favors the condensation and, generally, at least partially saponifies the condensation product to Lin product u,;, - dicai-boxyl (diacid). The saponification of the condensation product is then continued to effect a conversion. as complete as possible in di-acid.
For the condensation, one can use any mono- or any diester of beta-methyl-glutaconic acid which is a dicarboxylic acid: the ester groups are subsequently removed by saponification of the condensation product and no longer play any part. role in synthesis. The ester groups can be aliphatic or aromatic and preferably a beta-methyl-glutaconiq-Lie acid diester is used. In the case of a diester of this acid, the ester groups can be different or identical.
Conveniently, the ester groups are the same and consist of alkyl groups: they are, for example, esters of methyl, ethyl, propyl, butyl and other similar acyl alcohols. The aryl and aralkyl A esters, such as the phenyl or benzyl esters, are also particularly suitable.
Advantageously, the condensation is carried out in the presence of a condensation catalyst, consisting of a strong base. Typical basic condensation catalysts suitable for the process according to the invention include alkali hydroxides, alkoxides, ammonium hydroxide, substituted ammonium hydroxides, alkali metals, alkali metal hydrides, metal amides. alkalis and other catalyzers (the known basic conderisa.ton.
Examples of suitable basic condensation catalysts that may be mentioned are sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, sodium. metal, sodium hydride, potassium hydride, sodium amide, potassium amide, lithium amide and other similar basic substances.
One conveniently realizes the. condensation of beta-ionylidene-acetaldehyde and beta-methyl-gli, utaconate in a solvent. Preferred solvents are alcohols, ethers, benzene, toluene and other similar known solvents. When the basic catalyst is one of the alkali metals or an alkali metal hydride or amide, ether or benzene is used as solvent.
Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc. are preferably used in the case where the basic catalyst is a hydroxide, an alkoxide or a quaternary ammonium hydroxide.
So that the. almost all of the condensation product can be obtained in the form of a diacid, the reaction product is subjected to saponification, for example by treating again with sodium hydroxide, potassium hydroxide or another basic substance, after condensation.
The α, γ-dicarboxylated polyene is then subjected to a partial decarboxylation, that is to say to a decarboxylation of the carboxyl group in the gamma position, to obtain the vitamin A acid. The decarboxylation can be carried out by heating the diacid, for example at a temperature above 100 C.
However, when it is desired to recover the alpha-monocarboxylated polyene, the decarboxylation is carried out, preferably by heating the diacid in the presence of an organic base, preferably a tertiary amine, and a finely divided metal compound such as a. metal, a metal salt or a lic metal oxide. Suitable organic bases are py ridine, quinoline, triethylamine and diethylaniline, although any of the known organic bases can be used.
Suitable metal catalysts are copper powder, 1a. powder of copper and bronze, oxide of copper, chromite of copper, acetate of copper, sulphate of copper, oxide of copper and analogous salts of copper. Particularly advantageous yields of monoacid are obtained if a copper salt soluble in the organic base is used.
Preferably, the de-carboxylation is carried out at a temperature between 90 and 175 C, although the decarboxylation can be carried out at temperatures below 90 C, for example down to temperatures as low as 60 C or even. less, or at. temperatures above 175 ° C, for example at temperatures up to 200 ° C or more, depending on the duration of the reaction. The duration of the decarboxylation depends on the temperature used and ranges from about 15 minutes to 3 hours.
To prepare the monoacid (alpha-monocarboxylated polyene), the use of an organic base and a metal catalyst gives optimum yields of the monoacid. Excessively vigorous conditions must be avoided which would cause complete decarboxylation of the diacid. The monoacid is then separated from the diacid and the diacid is switched on again, and the same treatment is again subjected to it.
According to another mode, the de-carboxylation is carried out under controlled conditions, the reaction being continued until the quantity of carbon dioxide evolved indicates a product whose average composition corresponds to that of the monoacid. The amount of carbon dioxide released is measured by pressure build-up, titration or other analytical methods.
The monoacid obtained (vitaminic acid can then be reduced directly to vitamin A by treatment with a metal hydride soluble in ether, such as aluminum hydride, lithium aluminum hydride or lithium borohydride. Advantageously, however, the vitamin A acid is converted into a corresponding ester Conventional esterification methods can be used It is desirable, however, that esterification occurs without displacement of the double bonds of the compound.
It has been found that esterification can be carried out without significant isomerization of the double bonds taking place, if the monoacid in ethyl ethyl ketone is treated with an alkyl halide in the presence of an alkali carbonate, and, advantageously, in the presence of an alkali metal halide. Under these conditions, the diacid with which the monoacid is mixed is not esterified and can be easily separated from the monoacid, for example by chromatography, extraction with solvents, fractional crystallization or other similar separation method.
The reduction of the ester of vitamin A acid to alcohol (vitamin A) is easily carried out by treating the ester with a metal hydride soluble in ether, as already described.
A few embodiments of the process which is the subject of the present patent are described below.
<I> Example 1: </I> 5 g of ethyl beta-methyl-glutaconate, 5 g of beta-ionylidene-acetaldehy and 2.5 g of potassium hydroxide dissolved in 100 cm3 of alcohol are mixed methyl. The mixture is left to stand for 2 days at room temperature. The alcohol is then removed by distillation under reduced pressure, the residue is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether.
The ethereal extract is then washed with water and extracted successively with a fraction of 50 em3 and two fractions of 25 em3 of 81% sodium hydroxide. The extracts are combined, which are acidified with hydrochloric acid and the condensation product is separated therefrom. In order to obtain the condensation product almost completely unchanged. of diacid, it is saponified by heating at reflux for. 45 minutes with 5.6 g of potassium hydroxide in 16 cm3 of water and 20 cm3 of ethyl alcohol. After saponification, the mixture is diluted, treated with ether and the extract is acidified.
to obtain, in the form of a yellow solid, 7.4 g of dicarboxylated alpha-gamma polyene (diacid). The diacid is crystallized in dilute alcohol and in a mixture of petroleum ether and acetone to obtain a pale yellow solid melting at 186-189 C and having an extinction coefficient.
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(333 m @ u.) - 810. The decarboxylation of the diacid in order to obtain the monoacid is carried out by heating a mixture of 3.4 g of the diacid and 12 em3 of quinoline, for 40 minutes, at 150- 1.60 C. The mixture was cooled, acidified and extracted with ether.
The extract. Ethereal itself is extracted with a 4% aqueous solution of sodium hydroxide and the basic extract is acidified to obtain a glassy, brittle, reddish-brown solid. This glassy solid is recrystallized from alcohol to obtain reddish brown prismatic crystals of the monoacid melting at 169-170 5 C and having a coefficient. extinction (352 m / 4) = 1280.
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To a solution of 0.5 g of monoacid, prepared as described above in 50 em3 of anhydrous ether, is added 4 cm3 of a normal ethereal solution of lithium aluminum hydride. The solution is gently refluxed for 3 minutes and the excess lithium aluminum hydroxide is destroyed by adding dilute hydrochloric acid to the solution. After successive washing of the ethereal solution with 51% hydrochloric acid, a semi-normal solution of potassium hydroxide and water, the ethereal solution is dried, filtered and the water is removed. ether by evaporation.
The residual yellow oil consisting of vitamin A weighs 0.47 g and its extinction coefficient is
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(326 m / c) = 1125. The antimony trichloride colorimetric test indicates an activity of 1,930,000 Vitamin A units per gram, which is confirmed by the bioassay. Example To a solution of 1.7 g of ethyl beta-methylglutaconate in 15 cm3 of anhydrous ether containing 0.5 em3 of ethyl alcohol, 0.23 g of metallic sodium is added.
The mixture is stirred for 1 hour and a solution of 2.75 g of beta-ionylidene-acet-aldehyde (80% purity) dissolved in 10 cm 3 of ether is added. The mixture is stirred for 20 minutes, 1 cm 3 of crystallizable acetic acid is added thereto and poured into water. The ethereal layer is separated, washed with an N / 2 solution of potassium hydroxide and acidified. The acidified mixture is extracted with ether, the extract is washed with water, dried and the ether evaporated. The residue is saponified with a 2N solution of potassium hydroxide and 1.35 g of diacid is collected.
The diacid, after precipitation in an ethyl ether solution by adding petroleum ether, is. a yellow solid of extinction coefficient
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(333 m / s.) - 863 and melting at 186-189 C (measured in the Fisher Johns apparatus).
In order to decarboxylate, a solution of 2.0 g of the diacid thus obtained in 10 cm 3 of pyridine containing 0.1 g of copper powder is heated under reflux for 90 minutes. The solution is cooled, diluted with 50 cm-3 of ether and washed successively with hydrochloric acid at <B> 50 / û, </B> water and a semi-normal solution. of potassium hydroxide. The alkaline extract is separated, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted. the monoacid with ether. The extract is washed. ethereal, dried and the ether removed by evaporation to obtain the residue whose extinction coefficient is, after crystallization:
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(353 mu) = 1300.
This product is vitamin monoacid A. 10 g of vitamin A monoacid concentrate, 48 em3 of methyl ethyl ketone, 6.7 cm3 of ethyl bromide, 2.4 g of potassium carbonate and 0.03 g are mixed. sodium iodide. We heat at. reflux the mixture for 4 hours at. 70-75 C. The ethyl methyl ketone is removed from the mixture by evaporation and the carbonate is decomposed by the addition of dilute hydrochloric acid.
The ethyl ester of the monoacid is extracted with isopropyl ether and collected by evaporation of the ether.
10 g of the ethyl ester of the monoacid are dissolved in 38 cm3 of anhydrous ethyl ether and 1.2 g of lithium aluminum hydride dissolved in 65 em3 of anhydrous ether are slowly added to the solution. Within 5 minutes from the start of the addition of the metal hydride, the mixture is diluted with water to destroy the excess metal hydride. The reaction product is then washed successively with dilute hydrochloric acid, a 41% aqueous solution of sodium bicarbonate and water. The vitamin A concentrate obtained has an activity of <B> 1650000 </B> units of vitamin A per gram.
If desired, the resulting alpha-monoacid can be treated by decarboxylating the alpha, gamma-dicarboxylated condensation product to convert part of the cis-vitamin A acid to trans-vitamin A acid.
The isomerization can, for example, be carried out as follows: 0.25 g of the decarboxylation monoacid obtained as described in Example 2 is dissolved in 50 cm3 of benzene, containing 0.3 mg of iodine, solution in the sun for 3 hours at room temperature, then filtered through a column of finely pulverized sodium hyposulfite to remove iodine. The sol preceding the filtrate is removed by evaporation and a residue is obtained whose extinction coefficients are (240 my) = 248 and
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(350 m / c) = 1510,
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which corresponds to 26.41 / o of the trans iso mother of vitaminic acid A.
The cis-trans isomerization can also be carried out on the product. final (vitamin A). For example, a solution of 0.5 g of vitamin A containing a high proportion of the cis isomer in refined cottonseed oil is dissolved in 2 cm3 of benzene containing 0.2 mg of iodine. The mixture is left to stand for 2 hours at room temperature, the iodine is removed with sodium hyposulphite and the solvent by evaporation. The chemical test shows that the ratio of trans-vitamin alcohol A to cis-vitamin alcohol A is 82/18.