Procédé pour la préparation de l'acide
4-hydroxyphénylacé'tique La présente invention concerne un procédé pour pré-
<EMI ID=1.1>
intermédiaire pour la préparation de produite pharmaceutiques et de produits chimiques pour l'agriculture.
. On a proposé comma procédé avantageux sur le plan <EMI ID=2.1>
et l'un des modes de mise en oeuvre préférés du procédé est la réduction catalytique de l'acide 4-hydroxymandélique, en particulier son sel de sodium, par un catalyseur au palladium, en milieu aqueux, en présence d'une grande quantité d'acide chlorhydrique. Ce procédé comporte cependant les problèmes suivants : (1) le rendement en
<EMI ID=3.1>
grande quantité d'acide chlorhydrique, le produit désiré est contaminé par une grande quantité d'un sel neutralisé et la purification est difficile et comporte des risques de corrosion de l'appareillage. Pour ces raisons, de nouvelles améliorations sont souhaitées dans
la mise en oeuvre et la qualité du produit dans la production industrielle.
L'invention a donc pour objet un procédé amélioré
<EMI ID=4.1>
L'invention a encore pour objet un procédé pour préparer l'acide 4-hydroxyphénylacétique de haute qualité avec des rendements élevés.
Ces objets et d'autres objets de l'invention appa-
<EMI ID=5.1>
Selon l'invention, on propose un procédé pour préparer l'acide 4-hydroxyphénylacétique qui consiste à réduire l'acide 4-hydroxymandélique dans un milieu de réaction constitué par un acide carboxylique aliphatique inférieur, ou par un acide carboxylique ali-
<EMI ID=6.1>
On propose également un procédé pour préparer l'acide 4-hydroxyphénylacétique qui consiste à faire réagir l'acide glyoxylique avec le phénol en présence d'un alcali à une température
<EMI ID=7.1>
mandélique cristallisé, la réduction a lieu de manière très régulière et produit un acide 4-hydroxyphénylacétique de haute qualité avec
<EMI ID=8.1>
par rapport à l'acide 4-hydroxymandélique.
La demanderesse a étudié un procédé de synthèse de l'acide 4-hydroxymandélique cristallisé et trouvé que, lorsque l'on fait réagir le phénol et l'acide glyoxylique en présence d'un
<EMI ID=9.1>
on extrait le mélange de réaction résultant par un solvant et on distille le solvant, on peut facilement obtenir l'acide 4-hydroxymandélique sous forme cristallisée en une courte durée avec des :en' déments élevés.
Le mode de mise en oeuvre préféré du procédé de
<EMI ID=10.1>
mandélique à partir du phénol et de l'acide glyoxylique et (2) une étape pour préparer l'acide 4-hydroxyphénylacétique par réduction de
<EMI ID=11.1>
étapes sont expliquées ci-dessous.
La préparation de l'acide 4-hydroxymandélique selon l'invention est caractérisée en ce que (1) on effectue la réaction du phénol et de l'acide glyoxylique dans une zone de température
<EMI ID=12.1>
préférence de 40 à 65[deg.]C, et (2) on soumet le mélange de réaction ainsi obtenu à l'extraction par un solvant et, ensuite, on distille le solvant pour obtenir des cristaux. La réaction de l'acide glyoxylique à température élevée était considérée jusqu'à présent comme indésirable, parce que l'acide glyoxylique se transformait en acide oxalique et acide glycolique par une réactionde de Cannizzaro, et ces réactions étaient généralement effectuées dans une zone de température relativement basse telle que la température ambiante. Dans la présente invention, l'acide 4-hydroxymandélique est obtenu de manière inattendue en une courte durée de réaction, avec des
<EMI ID=13.1>
la pratique habituelle. La température de réaction de 40 à 70[deg.]C est un facteur important dans la réaction du phénol et de l'acide glyoxylique. Lorsque la température de réaction est trop élevée, c'est-à-dire à plus de 70[deg.]C, on obtient une formation importante d'acide 2-hydroxymandélique, par exemple, comme sous-produit, et le produit désiré est contaminé, ce qui abaisse sa qualité, Pour éviter cette formation. de sous-produit, on doit augmenter la quantité de milieu aqueux.
Ceci non plus n'est pas pratique du point de vue de l'efficacité
de l'extraction du produit désiré du mélange de réaction et de l'efficacité de l'appareillage.
L'acide glyoxylique du commerce est sous forme d'une
<EMI ID=14.1>
mais on peut aussi utiliser l'acide glyoxylique sous diverses formes telles qu'une solution aqueuse diluée ou concentrée et un acide glyoxylique hydraté solide.
La réaction du phénol et de l'acide glyoxylique est habituellement effectuée dans un milieu aqueux, en présence d'un alcali, tel qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium. Les hydroxydes de sodium et de potassium sont particulièrement préférés comme alcalis. L'eau est
le milieu le plus pratique, mais on peut également utiliser un mélange d'eau. et d'un solvant organique miscible avec l'eau.
La proportion acide glyoxylique-phénol-alcali est choisie dans la gamme de 1:0,8-10:1-5, de préférence de
1:1,2 à 3,5:1,2 à 4. Le milieu aqueux est utilisé avantageusement
en quantité de pas plus de 80 fois la quantité d'scide glyoxyliqae. L'eau présente dans la solution aqueuse d'acide glyoxylique et l'eau présente dans la solution aqueuse d'alcali sont également prises
en compte dans la quantité du milieu aqueux. L'utilisation du milieu en quantité supérieure à la quantité ci-dessus n'est pas pratique du point de vue de l'efficacité d'extraction et de l'efficacité
de l'appareillage.
Il suffit, pour effectuer la réaction, de mélanger l'acide glyoxylique, le phénol et un alcali, dans un milieu aqueux et de chauffer le mélange. On peut charger ces matières de n'importe quelle manière et on adopte ordinairement un mode opératoire dans lequel on disperse d'abord le phénol dans le milieu et, après addition d'une solution aqueuse d'un alcali au milieu, on ajoute la quantité prescrite d'acide glyoxylique sous forme de sa solution aqueuse ou d'une solution aqueuse d'un sel de métal alcalin. La température de réaction est l'un des facteurs importants dans cette étape, comme mentionné précédemment et il est: nécessaire d'ajuster
<EMI ID=15.1>
l'acide glyoxyliqne à cette température élevée, on peut obtenir l'acide 4-hydroxymandélique en un temps très court, avec des rendements élevés. Lorsque la température de réaction est inférieure à
40[deg.]C, la vitesse de réaction est très faible. Donc, pour obtenir
le produit désiré avec un rendement pratique, la réaction prend plusieurs, jours et n'est pas pratique pour une production industrielle.
<EMI ID=16.1>
la qualité de l'acide 4-hydroxymandélique obtenu est fortement abaissée. La durée de réaction varie un peu selon la température. En
<EMI ID=17.1>
la réaction en atmosphère de gaz inerte tel qu'azote ou argon.
Lorsque la réaction est terminée, on acidifie le mélange de réaction et on élimine le phénol n'ayant pas réagi par extraction avec un solvant organique convenable, tel que benzène, toluène ou chloroforme. Le facteur important secondaire dans cette
<EMI ID=18.1>
phase aqueuse obtenue avec un solvant pour récupérer les cristaux d'acide 4-hydroxymandélique de la phase aqueuse. Les cristaux ne peuvent sensiblement pas être obtenus par une méthode de séparation autre que l'extraction, par exemple par la méthode de refroidissement
<EMI ID=19.1>
Egalement dans le cas d'une méthode de concentration, la décomposition du produit désiré peut se produire et, dans le cas d'une méthode de relargage, le produit désiré est contaminé par un sel de neutralisation.
L'acide 4-hydroxymandélique est donc obtenu sous forme d'un sel de métal alcalin et il doit être transformé en acide libre par acidification de la phase aqueuse. Un sel de métal alcalin de l'acide 4-hydroxymandélique ne peut pas être séparé de la phase aqueuse par extraction au solvant. Pour effectuer efficacement l'opération d'extraction, la phase aqueuse peut être préalablement concentrée. Dans ce cas, la concentration est pH 2-8,5, de préférence à pH 3-8, à une température au plus égale à 80[deg.]C, de préférence
<EMI ID=20.1>
mandélique ne soit pas altérée. Il est suffisant de concentrer jusqu'à une concentration d'acide 4-hydroxymandélique de 107. en poids. Comme solvant d'extraction, on utilise des solvants organiques
<EMI ID=21.1>
ou des cétones aliphatiques telles que la méthylisobutylcétone. On préfère un ester d'alkyle inférieur de l'acide acétique; tel que l'acétate d'éthyle et une cétone aliphatique, telle que la méthylisobutylcétone.
Un solvant tel que le benzène ou le chloroforme a un mauvais effet d'extraction et n'est pas utilisable pratiquement. L'acide 4-hydroxymandélique est séparé de la phase aqueuse par extraction par un solvant et le solvant est éliminé de l'extrait pour précipiter l'acide 4-hydroxymandélique sous forme de cristaux. Les cristaux d'acide 4-hydroxymandélique obtenus peuvent encore être purifiés par des moyens convenables tels que traitement par le charbon actif ou recristallisation.
Les cristaux d'acide 4-hydroxymandélique ainsi obtenus sont blancs ou jaune clair et la pureté est très élevée.
Le point de fusion est d'environ 100-105*0. Le rendement en cris-
<EMI ID=22.1> et l'étape de préparation de l'acide 4-hydroxymandélique est donc
<EMI ID=23.1>
On décrit ci-dessous l'étape de préparation de l'acide 4-hydroxyphénylacétique par réduction de l'acide 4-hydroxymandélique.
On peut effectuer la réduction de n'importe quelle manière connue,par exemple, par réduction catalytique et réduction par un réactif chimique. La réduction catàlytique est intéressante du point de vue industriel.
Il est essentiel d'effectue la réduction catalytique dans un milieu de réaction constitué d'un acide carboxylique aliphatique inférieur, tel qu'acide acétique, acide propionique ou acide butyrique, ou un acide carboxylique aliphatique inférieur contenant de l'eau. L'acide acétique est particulièrement préféré comme acide
carboxylique aliphatique. Lorsque l'on utilise un milieu de réaction autre que l'acide carboxylique, par exemple l'eau. seule, une grande quantité d'un acide inorganique est nécessaire et l'acide 4-hydroxyphénylacétique obtenu est coloré et de mauvaise qualité. L'addition d'eau à l'acide carboxylique empêche fortement l'acide 4-hydroxymandélique de se transformer en un produit huileux visqueux de poids moléculaire élevé et il est donc possible d'augmenter le rendement
<EMI ID=24.1> présence d'une quantité d'eau convenable est très avantageuse pour, l'invention. La quantité de l'acide carboxylique aliphatique ou de l'acide carboxylique aliphatique contenant de l'eau est d'au moins trois fois le poids de l'acide 4-hydroxymandélique et, de préférence d'environ 4 à 12 fois, plus particulièrement de 6 à 10 fois le poids d'acide 4-hydroxymandélique.
Dans la réduction catalytique, on peut utiliser un catalyseur au palladium, au nickel ou au platine. Ces catalyseurs peuvent être déposés sur un support convenable tel quc charbon activé, aluminium ou silice.
La réaction peut être effectuée sous pression atmosphérique ou sous pression, et l'on souhaite effectue la réaction
<EMI ID=25.1>
augmenter la vitesse et le rendement de la réaction. Bien que la
<EMI ID=26.1>
particulièrement souhaitable d'utiliser l'acide en quantité de 0,05 à 1,0 mole, de préférence 0,1 à 0,5 mole par mole d'acide 4-hydroxymaadélique. L'utilisation d'acide sulfurique est la plus souhaitée parmi les acide inorganiques. L'acide sulfurique produit un effet spécifique dans cette étape de préparation de l'acide 4-hydroxypbénylacétique et il est nécessaire de régler exactement sa quantité. L'utilisation d'une quantité de l'acide eulfurique comprise dans
une gamme très étroite, c'est-à-dire de 0,1 à 0,5 mole par mole d'acide 4-hydroxymandélique, a pour résultat que l'on obtient l'acide
<EMI ID=27.1>
est particulier à la réduction catalytique de l'acide 4-hydroxymandélique. Par exemple, dans le cas de la réduction de l'acide
<EMI ID=28.1>
n'est pas si critique que selon l'invention. On considère que l'acide sulfurique est lié organiquement de manière compliquée au type
de substituant nucléaire dans l'acide mandélique, au type de solvant, et analogues.
Comme on l'a mentionné ci-dessus, les facteurs
<EMI ID=29.1>
(1) un acide carboxylique aliphatique inférieur comme solvant,
(2) la teneur en eau dans le solvant, (3) le type et la quantité d'acide inorganique, et (4) la température de réaction. Le mode de mise en oeuvre le plus souhaitable est la réduction catalytique par un catalyseur au palladium, caractérisée en ce que (1) on utilise comme milieu de réaction l'acide acétique contenant de l'eau, en
<EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1>
d'acide 4-bydroxymandélique, et (4) on maintient la température
<EMI ID=32.1>
l'utilisation d'eau seule comme milieu de réaction et l'utilisation d'acide chlorhydrique comme acide inorganique du point de vue du rendement et de la coloration du produit désiré et de la
<EMI ID=33.1>
quantité d'acide chlorhydrique.
Lorsque la réduction est terminée, on élimine le catalyseur de manière habituelle et on obtient l'acide 4-hydroxyphénylacétique sous forme de cristaux en neutralisant: l'acide inorganique
et en chassant le solvant du mélange de réaction par distillation,
ou en ajoutant de l'eau au mélange de réaction et en extrayant par
un solvant et en éliminant le solvant de l'extrait. Les cristaux peuvent encore être purifiés selon les besoins.
Selon l'invention, on peut obtenir l'acide 4-hydroxyphénylacétique avec un rendement d'au moins 60 moles 9. par rapport
<EMI ID=34.1>
4-hydroxymandélique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, tous les pourcentages s'entendent en poids sans indication contraire.
EXEMPLE 1
Après avoir remplacé l'air par de l'azote, on charge un ballon tricol de 1 litre muni d'un agitateur et d'un thermomètre
<EMI ID=35.1>
dans un courant d'azote. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange à température ambiante et on acidifie par 120 g d'acide chlorhydrique concentré, puis on extrait par quatre portions de 200 ml de benzène pour éliminer le phénol n'ayant pas réagi.
On extrait ensuite la couche aqueuse obtenue par
250 ml d'acétate d'éthyle. On répète cinq fois ce procédé d'extraction.
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
le point de fusion est de 100-105'C.
<EMI ID=38.1>
On neutralise le filtrat par une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium, par rapport à l'acide sulfurique chargé, et on chasse le solvant par distillation pour obtenir 69,3 g de cristaux d'acide
<EMI ID=39.1>
EXEMPLE 2
On effectue, de la même manière qu'a l'exemple 1,
<EMI ID=40.1>
tate d'éthyle pour séparer le phénol n'ayant pas réagi.
Après avoir fortement acidifié la couche aqueuse ainsi obtenue, par addition de 65 g d'acide chlorhydrique concentré, on effectue l'extraction de la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=41.1>
jaune clair d'acide 4-hydroxymandélique monohydraté. Le rendement par rapport à l'acide glyoxylique est de 73 moles �.
Dans un mélange de 390 g d'acide acétique contenant
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
On répète le mode opératoire de l'exemple 1, sauf
<EMI ID=45.1>
tion du phénol et de l'acide glyoxylique à la température indiquée dans le tableau ci-dessous. Les résultats obtenus sont indiqués
<EMI ID=46.1>
glyoxylique.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
exemples comparatifs, la réaction du phénol et de l'acide glyoxy-
<EMI ID=49.1>
plus d'un jour et n'est pas pratique industriellement.
<EMI ID=50.1>
on extrait la couche aqueuse par la méthylisobutylcétone (exemple 6), l'éther diéthylique (exemple 7) ou l'acétate de n-butyle (exemple 8). les rendement en acide 4-hydroxymandélique monohydraté sont de
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
Lorsque l'on utilise le benzène et le chloroforme comme solvant d'extraction, on trouve simplement une trace d'acide 4-hydroxymandélique.
EXEMPLE COMPARATIF 3
Dans un mélange de 480 g d'eau et 33,4 g (0,324 mole) d'acide sulfurique concentré, on dissout 50,0 g (0,269 mole) d'acide 4-hydroxymandélique monohydraté et on ajoute 3,7 g de charbon palla-
<EMI ID=53.1>
trique d'hydrogène de : 4 kg/cm <2> en agitant.
Lorsque la réaction est terminée, on refroidit
le mélange et on filtre le catalyseur. On neutralise le filtrat par un alcali et on chasse le solvant par distillation à siccité pour obtenir 135,5 g de produit. Ce produit est un mélange de 13,4%
<EMI ID=54.1>
faible.
<EMI ID=55.1>
On effectue la réduction catalytique de la même manière qu'à l'exemple 1, sauf qu'on utilise l'acide sulfurique
<EMI ID=56.1>
(exemple 11), respectivement.
<EMI ID=57.1>
On effectue la réduction catalytique de la même manière qu'à l'exemple 1, sauf qu'on utilise de l'acide acétique
<EMI ID=58.1>
sont de 94 moles � (exemple 12), 70 moles % (exemple 13) et 68 moles. %
(exemple 14), respectivement.
EXEMPLES 15 et 16
On effectue la réduction catalytique de la même manière qu'à l'exemple 1, sauf qu'on utilise l'acide acétique contenant de l'eau en quantité de 3 fois (exemple 15) ou 8,8 fois
(exemple 16) le poids d'acide 4-hydroxymandélique, respectivement. Les rendement en acide 4-hydroxyphénylacétique sont de 78 moles %
(exemple 15) et 95 moles % (exemple 16), respectivement.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.
REVENDICATIONS
1 - Procédé pour la préparation de l'acide 4-hydroxyphénylacétique, caractérisé en ce que l'on réduit l'acide 4-hydroxymandélique dans un milieu de réaction consistant en un acide carboocyliqce aliphatique inférieur ou un acide carboxylique inférieur conte-
<EMI ID=59.1>
tant.
Process for the preparation of acid
The present invention relates to a process for pre-
<EMI ID = 1.1>
intermediate for the preparation of pharmaceutical products and agricultural chemicals.
. It has been proposed as an advantageous process in terms of <EMI ID = 2.1>
and one of the preferred embodiments of the process is the catalytic reduction of 4-hydroxymandelic acid, in particular its sodium salt, with a palladium catalyst, in an aqueous medium, in the presence of a large amount of 'hydrochloric acid. However, this process has the following problems: (1) the yield of
<EMI ID = 3.1>
large amount of hydrochloric acid, the desired product is contaminated with a large amount of a neutralized salt and purification is difficult and involves risks of corrosion of the apparatus. For these reasons, further improvements are desired in
the implementation and the quality of the product in industrial production.
The subject of the invention is therefore an improved process
<EMI ID = 4.1>
The invention also relates to a process for preparing high-quality 4-hydroxyphenylacetic acid with high yields.
These and other objects of the invention appear
<EMI ID = 5.1>
According to the invention, there is provided a process for preparing 4-hydroxyphenylacetic acid which consists in reducing 4-hydroxymandelic acid in a reaction medium consisting of a lower aliphatic carboxylic acid, or by an aliphatic carboxylic acid.
<EMI ID = 6.1>
There is also provided a process for preparing 4-hydroxyphenylacetic acid which comprises reacting glyoxylic acid with phenol in the presence of an alkali at a temperature
<EMI ID = 7.1>
mandelic crystallized, the reduction takes place very regularly and produces a high quality 4-hydroxyphenylacetic acid with
<EMI ID = 8.1>
compared to 4-hydroxymandelic acid.
The Applicant has studied a process for the synthesis of crystallized 4-hydroxymandelic acid and has found that when phenol and glyoxylic acid are reacted in the presence of a
<EMI ID = 9.1>
the resulting reaction mixture is extracted with a solvent and the solvent is distilled, 4-hydroxymandelic acid can easily be obtained in crystallized form in a short time with high dementions.
The preferred embodiment of the
<EMI ID = 10.1>
mandelic from phenol and glyoxylic acid and (2) a step to prepare 4-hydroxyphenylacetic acid by reduction of
<EMI ID = 11.1>
steps are explained below.
The preparation of 4-hydroxymandelic acid according to the invention is characterized in that (1) the reaction of phenol and glyoxylic acid is carried out in a temperature zone
<EMI ID = 12.1>
preferably 40 to 65 [deg.] C, and (2) subjecting the reaction mixture thus obtained to extraction with a solvent and then distilling the solvent to obtain crystals. The reaction of glyoxylic acid at elevated temperatures has hitherto been considered undesirable, because glyoxylic acid is transformed into oxalic acid and glycolic acid by a Cannizzaro reaction, and these reactions were generally carried out in a temperature zone relatively low such as room temperature. In the present invention, 4-hydroxymandelic acid is unexpectedly obtained in a short reaction time, with
<EMI ID = 13.1>
usual practice. The reaction temperature of 40 to 70 [deg.] C is an important factor in the reaction of phenol and glyoxylic acid. When the reaction temperature is too high, that is to say above 70 [deg.] C, a significant formation of 2-hydroxymandelic acid is obtained, for example, as a by-product, and the desired product is contaminated, which lowers its quality, To avoid this formation. of by-product, the quantity of aqueous medium must be increased.
This, too, is not practical from the point of view of efficiency
the extraction of the desired product from the reaction mixture and the efficiency of the apparatus.
Commercial glyoxylic acid is in the form of a
<EMI ID = 14.1>
but glyoxylic acid can also be used in various forms such as a dilute or concentrated aqueous solution and a solid hydrated glyoxylic acid.
The reaction of phenol and glyoxylic acid is usually carried out in an aqueous medium, in the presence of an alkali, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate. Sodium and potassium hydroxides are particularly preferred as alkalis. Water is
the most practical medium, but you can also use a mixture of water. and an organic solvent miscible with water.
The proportion of glyoxylic acid-phenol-alkali is chosen from the range of 1: 0.8-10: 1-5, preferably from
1: 1.2 to 3.5: 1.2 to 4. The aqueous medium is advantageously used
in an amount of not more than 80 times the amount of glyoxyliqae. The water present in the aqueous solution of glyoxylic acid and the water present in the aqueous solution of alkali are also taken
taken into account in the quantity of the aqueous medium. The use of the medium in an amount greater than the above amount is not practical from the point of view of extraction efficiency and effectiveness
of the apparatus.
To carry out the reaction, it suffices to mix glyoxylic acid, phenol and an alkali, in an aqueous medium and to heat the mixture. These materials can be charged in any manner and a procedure is usually adopted in which the phenol is first dispersed in the medium and, after addition of an aqueous solution of an alkali to the medium, the amount is added prescribed glyoxylic acid in the form of its aqueous solution or an aqueous solution of an alkali metal salt. The reaction temperature is one of the important factors in this step, as mentioned before and it is: necessary to adjust
<EMI ID = 15.1>
glyoxylic acid at this high temperature, 4-hydroxymandelic acid can be obtained in a very short time, with high yields. When the reaction temperature is below
40 [deg.] C, the reaction rate is very slow. So to get
the desired product with a practical yield, the reaction takes several, days and is not practical for industrial production.
<EMI ID = 16.1>
the quality of the 4-hydroxymandelic acid obtained is greatly lowered. The reaction time varies a little depending on the temperature. In
<EMI ID = 17.1>
the reaction in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
When the reaction is complete, the reaction mixture is acidified and the unreacted phenol is removed by extraction with a suitable organic solvent, such as benzene, toluene or chloroform. The important secondary factor in this
<EMI ID = 18.1>
aqueous phase obtained with a solvent to recover the 4-hydroxymandelic acid crystals from the aqueous phase. The crystals cannot substantially be obtained by a separation method other than extraction, for example by the cooling method
<EMI ID = 19.1>
Also in the case of a concentration method, the decomposition of the desired product can occur and, in the case of a salting-out method, the desired product is contaminated with a neutralization salt.
4-hydroxymandelic acid is therefore obtained in the form of an alkali metal salt and it must be converted into free acid by acidification of the aqueous phase. An alkali metal salt of 4-hydroxymandelic acid cannot be separated from the aqueous phase by solvent extraction. To effectively carry out the extraction operation, the aqueous phase can be concentrated beforehand. In this case, the concentration is pH 2-8.5, preferably at pH 3-8, at a temperature at most equal to 80 [deg.] C, preferably
<EMI ID = 20.1>
is not altered. It is sufficient to concentrate up to a concentration of 4-hydroxymandelic acid of 107. by weight. As the extraction solvent, organic solvents are used
<EMI ID = 21.1>
or aliphatic ketones such as methyl isobutyl ketone. Preferred is a lower alkyl ester of acetic acid; such as ethyl acetate and an aliphatic ketone, such as methyl isobutyl ketone.
A solvent such as benzene or chloroform has a poor extraction effect and cannot be used practically. The 4-hydroxymandelic acid is separated from the aqueous phase by extraction with a solvent and the solvent is removed from the extract to precipitate the 4-hydroxymandelic acid in the form of crystals. The 4-hydroxymandelic acid crystals obtained can also be purified by suitable means such as treatment with activated carbon or recrystallization.
The 4-hydroxymandelic acid crystals thus obtained are white or light yellow and the purity is very high.
The melting point is about 100-105 * 0. Crisis yield
<EMI ID = 22.1> and the step of preparing 4-hydroxymandelic acid is therefore
<EMI ID = 23.1>
The step of preparing 4-hydroxyphenylacetic acid by reduction of 4-hydroxymandelic acid is described below.
The reduction can be carried out in any known manner, for example, by catalytic reduction and reduction by a chemical reagent. Catalytic reduction is interesting from an industrial point of view.
It is essential to carry out catalytic reduction in a reaction medium consisting of a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid, propionic acid or butyric acid, or a lower aliphatic carboxylic acid containing water. Acetic acid is particularly preferred as an acid
aliphatic carboxylic. When using a reaction medium other than the carboxylic acid, for example water. only a large amount of an inorganic acid is required and the 4-hydroxyphenylacetic acid obtained is colored and of poor quality. The addition of water to the carboxylic acid strongly prevents 4-hydroxymandelic acid from turning into a viscous oily product of high molecular weight and it is therefore possible to increase the yield.
<EMI ID = 24.1> presence of a suitable quantity of water is very advantageous for the invention. The amount of the aliphatic carboxylic acid or of the aliphatic carboxylic acid containing water is at least three times the weight of the 4-hydroxymandelic acid and, preferably approximately 4 to 12 times, more particularly from 6 to 10 times the weight of 4-hydroxymandelic acid.
In the catalytic reduction, a palladium, nickel or platinum catalyst can be used. These catalysts can be deposited on a suitable support such as activated carbon, aluminum or silica.
The reaction can be carried out at atmospheric pressure or under pressure, and it is desired to carry out the reaction
<EMI ID = 25.1>
increase the speed and yield of the reaction. Although the
<EMI ID = 26.1>
It is particularly desirable to use the acid in an amount of 0.05 to 1.0 mole, preferably 0.1 to 0.5 mole per mole of 4-hydroxymaadelic acid. The use of sulfuric acid is most desired among the inorganic acids. Sulfuric acid produces a specific effect in this step of preparing 4-hydroxypbenylacetic acid and it is necessary to regulate its quantity exactly. The use of an amount of eulfuric acid included in
a very narrow range, i.e. 0.1 to 0.5 mole per mole of 4-hydroxymandelic acid, results in the acid being obtained
<EMI ID = 27.1>
is specific to the catalytic reduction of 4-hydroxymandelic acid. For example, in the case of acid reduction
<EMI ID = 28.1>
is not so critical as according to the invention. Sulfuric acid is considered to be organically linked in a complicated way to the type
of nuclear substituent in mandelic acid, type of solvent, and the like.
As mentioned above, the factors
<EMI ID = 29.1>
(1) a lower aliphatic carboxylic acid as solvent,
(2) the water content in the solvent, (3) the type and amount of inorganic acid, and (4) the reaction temperature. The most desirable embodiment is catalytic reduction with a palladium catalyst, characterized in that (1) acetic acid containing water is used as the reaction medium.
<EMI ID = 30.1> <EMI ID = 31.1>
4-bydroxymandelic acid, and (4) the temperature is maintained
<EMI ID = 32.1>
the use of water alone as reaction medium and the use of hydrochloric acid as inorganic acid from the point of view of the yield and the coloration of the desired product and the
<EMI ID = 33.1>
amount of hydrochloric acid.
When the reduction is complete, the catalyst is removed in the usual way and 4-hydroxyphenylacetic acid is obtained in the form of crystals by neutralizing: the inorganic acid
and removing the solvent from the reaction mixture by distillation,
or by adding water to the reaction mixture and extracting by
a solvent and removing the solvent from the extract. The crystals can be further purified as needed.
According to the invention, 4-hydroxyphenylacetic acid can be obtained with a yield of at least 60 moles 9 relative to
<EMI ID = 34.1>
4-hydroxymandelic.
The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope. In these examples, all the percentages are by weight without indication to the contrary.
EXAMPLE 1
After replacing the air with nitrogen, a 1 liter three-necked flask fitted with an agitator and a thermometer is loaded
<EMI ID = 35.1>
in a stream of nitrogen. When the reaction is complete, the mixture is cooled to room temperature and acidified with 120 g of concentrated hydrochloric acid, then extracted with four 200 ml portions of benzene to remove the unreacted phenol.
The aqueous layer obtained is then extracted by
250 ml of ethyl acetate. This extraction process is repeated five times.
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
the melting point is 100-105 ° C.
<EMI ID = 38.1>
The filtrate is neutralized with an equivalent quantity of sodium hydroxide, relative to the charged sulfuric acid, and the solvent is distilled off to obtain 69.3 g of acid crystals
<EMI ID = 39.1>
EXAMPLE 2
We carry out, in the same way as in Example 1,
<EMI ID = 40.1>
ethyl tate to separate the unreacted phenol.
After having strongly acidified the aqueous layer thus obtained, by adding 65 g of concentrated hydrochloric acid, the aqueous layer is extracted with ethyl acetate,
<EMI ID = 41.1>
light yellow 4-hydroxymandelic acid monohydrate. The yield with respect to glyoxylic acid is 73 moles..
In a mixture of 390 g of acetic acid containing
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
The procedure of Example 1 is repeated, except
<EMI ID = 45.1>
tion of phenol and glyoxylic acid at the temperature indicated in the table below. The results obtained are indicated
<EMI ID = 46.1>
glyoxylic.
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
comparative examples, the reaction of phenol and glyoxy acid
<EMI ID = 49.1>
more than a day and is not practical industrially.
<EMI ID = 50.1>
the aqueous layer is extracted with methyl isobutyl ketone (example 6), diethyl ether (example 7) or n-butyl acetate (example 8). the yields of 4-hydroxymandelic acid monohydrate are
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
When benzene and chloroform are used as the extraction solvent, there is simply a trace of 4-hydroxymandelic acid.
COMPARATIVE EXAMPLE 3
In a mixture of 480 g of water and 33.4 g (0.324 mole) of concentrated sulfuric acid, 50.0 g (0.269 mole) of 4-hydroxymandelic acid monohydrate is dissolved and 3.7 g of carbon are added palla-
<EMI ID = 53.1>
hydrogen stick of: 4 kg / cm <2> with stirring.
When the reaction is complete, it is cooled
the mixture and the catalyst is filtered. The filtrate is neutralized with an alkali and the solvent is distilled off to dryness to obtain 135.5 g of product. This product is a mixture of 13.4%
<EMI ID = 54.1>
low.
<EMI ID = 55.1>
The catalytic reduction is carried out in the same manner as in Example 1, except that sulfuric acid is used.
<EMI ID = 56.1>
(example 11), respectively.
<EMI ID = 57.1>
The catalytic reduction is carried out in the same manner as in Example 1, except that acetic acid is used
<EMI ID = 58.1>
are 94 moles � (Example 12), 70 mole% (Example 13) and 68 moles. %
(example 14), respectively.
EXAMPLES 15 and 16
The catalytic reduction is carried out in the same manner as in Example 1, except that acetic acid containing water is used in an amount of 3 times (Example 15) or 8.8 times
(Example 16) the weight of 4-hydroxymandelic acid, respectively. The yields of 4-hydroxyphenylacetic acid are 78 mole%
(Example 15) and 95 mole% (Example 16), respectively.
It is understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described above by way of illustration and that the person skilled in the art can make various modifications and various changes without however departing from the scope and the spirit of the invention.
CLAIMS
1 - Process for the preparation of 4-hydroxyphenylacetic acid, characterized in that the 4-hydroxymandelic acid is reduced in a reaction medium consisting of a lower aliphatic carboocylic acid or a lower carboxylic acid
<EMI ID = 59.1>
so much.