Procédé de préparation du chlorhydrate du chlorure de thiamine. La présente invention est. relative à un procédé pour convertir le bromhydrate du bromure de thiamine en chloi#liy drate du chlorure de thiamine. Elle a pour but d e réa liser un tel procédé qui soit. économique et donne un produit- d'une pureté élevée.
Lors de la synthèse de la vitamine B1 (thiamine), on obtient en général le bromliy- d,-ate du bromure de thiamine. Comme le chlorhydrate du chlorure est la. forme préffé- rée de la. vitamine, ce bromhydrate doit. être converti en ce chlorhydrate. La méthode in dustrielle, utilisée principalement. à cet effet, consiste à traiter le bromhydrate avec du chlo rure d'argent- dans l'eau chaude. Bien que ce procédé soit efficace, il. est coûteux.
Les per tes en sel d'argent, au cours du traitement, augmentent. le prix de revient de la. vitamine. Une autre méthode, qui peut. être utilisée, est la conversion du bromhydrat.e en pic.rate et la transformation de celuii-ci en chlorhydrate. Ceci nécessite toutefois deux opérations Suc- eeSsives, avec des pertes inévitables.
On a. trouvé maintenant. que le bromhy- dra.te du bromure de thiamine peut. être con verti en chlorhydrate du chlorure de thiamine, avec un bon rendement, par chloration de ce bromhydrate en présence d'un composé capa ble de fixer le brome qui se dégage. La e-hlo- ration est. effectuée de préférence en solution aqueuse, par mise en contact. de la, solution du hromhydrate avec du chlore gazeux. Du brome se dégage au cours de la réaction.
Le dit composé, en fixant le brome dégagé, est bromé, et le composé bromé peut ensuite être aisément séparé du produit de la chloration, qui est le chlorhydrate du chlorure de thi amine.
Plusieurs composés différents peuvent ser vir pour fixer le brome. Des composés préférés sont les composés phénoliques tels que le phénol, les acides ou esters a- ou P-cétoniques comme l'acide acéto- acétique, les composés azotés hétérocycli- ques tels. que La pyridine, les hydrocar bures oléfiniques, les amines aromatiques telles que l'aniline, ainsi que les hydrocarbu res aromatiques qui peuvent être bromés, tels.
que le phénanthrène. D'autres substances organiques, par exemple des cétones, peuvent être utilisées, mais comme certaines cétones bromées sont. lacrymogènes, elles sont moins intéressantes. On se sert généralement d'une proportion du composé capable de fixer le brome au moins suffisante pour réagir avec la presque totalité du brome produit au cours de la. réaction.
Pour obtenir les meilleurs ré- sultats lorsque la. chloration est effectuée en milieu aqueux, il convient que ledit composé capable de fixer le brome soit tout au moins légèrement soluble dans l'eau, comme par exemple le phénol.
Suivant un mode de réalisation préféré, le bromhydrate du bromure .de thiamine est dissous dans l'eau, de manière à obtenir une concentration d'environ 1% au moins ou, de préférence, une concentration plus élevée. lin composé capable de fixer le brome, du type organique, est ajouté.
Le mélange peut être refroidi en dessous de la tempéra ture ambiante (entre environ 5 et 15 ) pour obtenir le meilleur résultat, bien que la tem> pérature puisse également atteindre 50 . On fait. ensuite barboter du chlore dans le mé lange, au moins en quantité stoécliiométrique. Le mélange est agité et peut être refroidi pen dant. toute la chloration. Divers dispositifs connus, pour obtenir une bonne absorption du chlore gazeux, peuvent être utilisés.
Quand la réaction est terminée (généralement en quelques heures) ledit composé bromé e-it extrait par un solvant. approprié, tel qn'nn livdroearbure Halogéné ou un autre solvant organique non miscible à l'eau. Le chloro forme et le tétrachlorure de carbone sont par ticulièrement avantageux. Il est également possible, mais non préférable, d'effectuer la.
réaction dans un système à deux phases, une phase aqueuse et une phase organique. Une <B>,</B> ag pitation vigoureuse n est. indiquée pendant l'introduction du chlore.
Parfois, le compoqé organique bromé n'a qu'une solubilité ré duite dans le mélange de réaction et, quand on n'utilise pas de solvant pour ce composé, le composé bromé peut être séparé simplement par filtration à la fin de la réaction, les petites quantités de ce produit, qui ne sont pas séparées de cette manière, pouvant être extraites ensuite.
Quand la chloration ainsi que l'extraction dudit composé bromé sont. terminées, la. phase aqueuse peut être clarifiée si nécessaire et elle peut être concentrée sous vide à une tem pérature modérément élevée, généralement. en dessous du point d'ébullition de l'eau, notam ment. à une température ne dépassant pas 90' environ.
Le concentrat peut ensuite être addi tionné d'un solvant organique miscible à. l'eau et dans -lequel le chlorhydrate du ehlorure de thiamine est faiblement soluble, par exemple l'acétone, le dioxane ou, de préférence, l'étha- nol. Le mélange est agité- pendant quelques heures à une température réduite et on ob tient le chlorhydrate du chlorure de thiamine, cristallisé, d'une pureté élevée et. avec un bon rendement.
Le produit cristallisé peut être filtré et lavé avec une quantité supplénien.taire dii même solvant froid et. miscible à l'eau qui a servi à la cristallisation. Le produit est. fina lement séché, de préférence sous vide, à une température modérément élevée. Quand on procède ainsi, on obtient. (les rendements pou vant. atteindre 971/o en ehlorlivdrate dit. eliiorure de thiamine très pur.
Les exemples ci-dessous illustrent l'inven- tion.
Exemple <I>1:</I> On dissout 160 g de lironilivdi#ate du bro mure de thiamine (0,37 inols), ayant Lui point de fusion de 220-222 , et<B>35,3)</B> 0g de phénol Z). S. P. (0,375 inols avec 50 % en exeès) clans 1875 ml d'eau.
La solution est. refroidie à 1.0 et, pendant. qu'on agite le mélange, on fait barboter du chlore dans celui-ci. ,Après 43 minutes, .)Y g de chlore<B>(0,76</B> mots), ce qui est un peu plus que la quantité théori quement nécessaire, sont. absorbés. On ajoute 500 ml de chloroforme et. on a;-ite soigneuse- ment. On laisse la phase organique et la phase aqueuse se séparer et. on enlève la couche de chloroforme contenant. le phénol bromé.
Il est, à noter qu'a mesure que le phénol bromé sa sépare au cours de la. réaction, il paraît en traîner des impuretés fortement colorées avec lui. La. phase aqueuse est extraite avec trois nouvelles portions de 500 ml de chloroforme et. elle est. eoncentrée sous vide à. 55-85 . Quand un volume de 180 ml est atteint, la concentration est, interrompue et on ajoute 3 litres d'éthanol absolu. La masse de cris taux ainsi formés est laissée au repos pendant la nuit dans un réfrigérateur.
Le produit est alors filtré, lavé avec de l'éthanol absolu froid et séché à 70-75 sous vide pendant 4 à 4- heures. On obtient avec un rendement de <B>87,1</B> o/o du chlorhydrate du chlorure de thi amine, fondant à 242-243 (corrigé). .r1 l'analyse, on trouve Cl = 20,96 %;
calculé pour C1-Hr70N.iSC1 - HCl: Cl = 21,02 %. <I>Exemple II:
</I> On ajoute 8,5 g de bromhydrate du bro- imtre de thiamine (0,02 mois), qui fond _i17-2' =(1 , et 5,2g (0,04 mois) d'ester acét:o- acétique à 4#:> ml d'eau.
Le mélange est re- l'roidi @ 5-10 . Oil.fait barboter clu chlore gazeux dans le mélange jusqu'à ce que le poids du vase de réaction ait augmenté de 1,-1 - (0,02 mois de (\1). Cette addition de- matide environ 30 minutes. Le inélan,e est ;
igité rapidement pendant la chloration. Quand la réaction est terminée, le sous- lwoditit, formé pal. L'ester bromé, est extrait < leur fois avec des portions de a0 ml de chloroforme. La phase aqueuse restante est évaporée sous vide jusqu'à. un volume approximatif de 11 ml.
On ajoute ;dors '_'00 ml d'éthanol absolu et le mélan'-e est laissé au repos à une température réduite pendant plusieurs heures. Le ehlorliy draie du elilornre <B>(le</B> thiamine cristallisé est filtré et séelié. II pèse 5 g (rendement. de 74-,6 1/o) et il foui1 à. '_'-l;">-247 . <I>Exemple III:
</I> On ajoute 8,5 1- de bromhydrate du bro mure de thiamine (0,02 mois) et 1,6 ml de p@-ridine (0,02 mois) à. 85 ml d'eau. Le mé- lan-e est. agité et refroidi, après quoi on y tait barboter du chlore. L'addition de chlore est interrompue quand le poids du mélange a augmenté de 1,5 g (0,021_ mois).
Un préci pité de couleur foncée, qui paraît être du per- hromure de pyridine, est séparé par filtration et le filtrat est extrait. avec quatre portions (le 50 ml de chloroforme. La phase aque>_L5e est. concentrée sous vide jusqu'à. un volume de 10 ml. On ajoute alors 200 ml d'éthanol absolu et la suspension de cristaux est. laissée ,tu repos pendant. la. nuit dans un réfrigéra teur.
Le chlorhydrate du chlorure de thiamine obtenu est filtré et séché, comme décrit. plus haut.. Il pèse 3,6 g (rendement de 53,7 /o) et fond à 242 8-243 8. Si l'on concentre la liqueur mère, le rendement peut. être aug menté jusqu'à 58,2 /o.
Process for the preparation of thiamine chloride hydrochloride. The present invention is. relating to a process for converting thiamine bromide hydrobromide to thiamine chloride hydrochloride. Its aim is to achieve such a process which is. economical and produces a product of high purity.
During the synthesis of vitamin B1 (thiamine), the bromliy-d, -ate of thiamine bromide is generally obtained. As the hydrochloride of the chloride is. preferred form of. vitamin, this hydrobromide must. be converted to this hydrochloride. The industrial method, mainly used. for this purpose is to treat the hydrobromide with silver chloride in hot water. Although this process is effective, it. is expensive.
The losses of silver salt during processing increase. the cost price of the. vitamin. Another method, which can. to be used, is the conversion of hydrobromide to pic.rate and the conversion thereof to hydrochloride. However, this requires two successful operations, with inevitable losses.
We have. found now. that thiamine bromide bromide can. be converted into thiamine chloride hydrochloride, with a good yield, by chlorination of this hydrobromide in the presence of a compound capable of fixing the bromine which is released. The e-hlo- ration is. preferably carried out in aqueous solution, by bringing into contact. solution of the hydrochloride with chlorine gas. Bromine is given off during the reaction.
The said compound, by fixing the liberated bromine, is brominated, and the brominated compound can then be easily separated from the product of the chlorination, which is the hydrochloride of thi amine chloride.
Several different compounds can be used to fix bromine. Preferred compounds are phenolic compounds such as phenol, α- or β-ketonic acids or esters such as acetoacetic acid, heterocyclic nitrogen compounds such. as pyridine, olefinic hydrocarbons, aromatic amines such as aniline, as well as aromatic hydrocarbons which can be brominated, such.
than phenanthrene. Other organic substances, for example ketones, can be used, but such as some brominated ketones are. tear gas, they are less interesting. At least sufficient proportion of the compound capable of binding bromine is used to react with substantially all of the bromine produced during the process. reaction.
To obtain the best results when the. chlorination is carried out in aqueous medium, it is appropriate that said compound capable of fixing bromine is at least slightly soluble in water, such as for example phenol.
According to a preferred embodiment, the hydrobromide of thiamine bromide is dissolved in water, so as to obtain a concentration of about 1% at least or, preferably, a higher concentration. flax compound capable of fixing bromine, of the organic type, is added.
The mixture can be cooled below room temperature (between about 5 and 15) for the best result, although the temperature can also reach 50. We do. then bubbled chlorine through the mixture, at least in a stoecliometric amount. The mixture is stirred and can be cooled during this time. all the chlorination. Various known devices, in order to obtain good absorption of the gaseous chlorine, can be used.
When the reaction is complete (generally within a few hours) said brominated compound e-it extracted with a solvent. suitable, such as Halogenated livdroearbure or other water-immiscible organic solvent. Chloroform and carbon tetrachloride are particularly advantageous. It is also possible, but not preferable, to perform the.
reaction in a two-phase system, an aqueous phase and an organic phase. A vigorous <B>, </B> agitation n is. indicated during the introduction of chlorine.
Sometimes the brominated organic compound has only reduced solubility in the reaction mixture and, when a solvent is not used for this compound, the brominated compound can be separated simply by filtration at the end of the reaction. small amounts of this product, which are not separated in this way, can then be extracted.
When the chlorination as well as the extraction of said brominated compound are. completed, the. The aqueous phase can be clarified if necessary and it can be concentrated in vacuo at moderately high temperature, generally. below the boiling point of water, in particular. at a temperature not exceeding approximately 90 '.
The concentrate can then be added with an organic solvent miscible with. water and in which the hydrochloride of thiamine chloride is sparingly soluble, for example acetone, dioxane or, preferably, ethanol. The mixture is stirred for a few hours at reduced temperature to obtain thiamine chloride hydrochloride, crystallized, of high purity and. with a good yield.
The crystallized product can be filtered and washed with an additional quantity of the same cold and solvent. miscible with water used for crystallization. The product is. finally dried, preferably in vacuo, at a moderately elevated temperature. When we do this, we get. (the yields can reach 971% of very pure thiamine eliioride so-called hydrochloride.
The examples below illustrate the invention.
Example <I> 1: </I> 160 g of lironilivdi # ate of thiamine brine (0.37 inols), having its melting point of 220-222, and <B> 35.3) are dissolved </ B> 0g of phenol Z). S. P. (0.375 inols with 50% excess) in 1875 ml of water.
The solution is. cooled to 1.0 and, during. when the mixture is stirred, chlorine is bubbled through it. , After 43 minutes,.) Y g of <B> (0.76 </B> words) chlorine, which is a little more than the theoretically necessary amount, are. absorbed. 500 ml of chloroform are added and. we have; -ite carefully. The organic phase and the aqueous phase are allowed to separate and. removing the layer of chloroform containing. brominated phenol.
It should be noted that as the brominated phenol separates over the. reaction, it seems to drag strongly colored impurities with it. The aqueous phase is extracted with three further 500 ml portions of chloroform and. she is. concentrated under vacuum at. 55-85. When a volume of 180 ml is reached, the concentration is stopped and 3 liters of absolute ethanol are added. The mass of rate cries thus formed is left to stand overnight in a refrigerator.
The product is then filtered, washed with cold absolute ethanol and dried at 70-75 under vacuum for 4 to 4 hours. Thi amine chloride hydrochloride is obtained in a yield of <B> 87.1 </B> o / o, mp 242-243 (corrected). r1 analysis, we find Cl = 20.96%;
calculated for C1-Hr70N.iSC1 - HCl: Cl = 21.02%. <I> Example II:
</I> Add 8.5 g of thiamine hydrobrometer (0.02 months), which melts _i17-2 '= (1, and 5.2g (0.04 months) of acet ester: o- acetic at 4 #:> ml of water.
The mixture is cooled to 5-10. Oil. Bubbled chlorine gas through the mixture until the weight of the reaction vessel has increased by 1, -1 - (0.02 months of (\ 1). This addition dies about 30 minutes. inelan, e is;
igity rapidly during chlorination. When the reaction is complete, the sub- lwoditit, formed pal. The brominated ester is extracted both with 10 ml portions of chloroform. The remaining aqueous phase is evaporated in vacuo to. an approximate volume of 11 ml.
Add 00 ml of absolute ethanol and the mixture is left to stand at reduced temperature for several hours. The elilornre hydrochloride (crystallized thiamine </B> is filtered and dried. It weighs 5 g (yield 74-. 6 1 / o) and it comes to. '_'- 1; "> -247. <I> Example III:
</I> 8.5 1- of thiamine bromide hydrobromide (0.02 months) and 1.6 ml of p @ -ridine (0.02 months) are added to. 85 ml of water. The melan-e is. stirred and cooled, after which it was bubbled with chlorine. The addition of chlorine is discontinued when the weight of the mixture has increased by 1.5 g (0.021 months).
A dark colored precipitate, which appears to be pyridine perhromide, is filtered off and the filtrate is extracted. with four portions (the 50 ml of chloroform. The aqueous phase> _L5e is concentrated in vacuo to a volume of 10 ml. 200 ml of absolute ethanol are then added and the crystal suspension is left to stand. overnight in a refrigerator.
The thiamine chloride hydrochloride obtained is filtered off and dried, as described. higher .. It weighs 3.6 g (yield 53.7 / o) and melts at 242 8-243 8. If the mother liquor is concentrated, the yield can. be increased to 58.2 / o.