Solvats de la pleuromutiline et procédé de purification de la
pleur.omutiline par l'intermédiaire de tels solvats.
La présente invention a pour objet des solvats de la pleuromutiline et un procédé de purification de la pleuromutiline par l'intermédiaire de tels solvats.
L'invention concerne plus particulièrement les solvats de la pleuromutiline avec des hydrocarbures halogénés.
Les hydrocarbures halogénés appropriés sont ceux dérivés des hydrocarbures aliphatiques, en particulier des alcanes ou des alcènes, de préférence des alcanes, et dont les atomes d'hydrogène fixés sur les atomes de carbone ont été remplacés, en totalité ou en partie, par des atomes d'halogène. Par atome d'halogène, il faut entendre le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore. Ces hydrocarbures aliphatiques contiennent avantageusement au moins 2 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone. Les hydrocarbures halogénés, en particulier les alcanes halogènes contenant de 2 à 6 atomes de carbone, plus particulièrement 2 ou 3 atomes de carbone, peuvent contenir par exemple 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes d'halogène.
Lorsque les hydrocarbures halogénés comportent plus d'un atome d'halogène, les atomes d'halogène présents sont de préférence identiques.
Comme exemples d'hydrocarbures halogénés appropriés, on peu �iter le 1,1,1-trichloroéthane, le 1,1-dichloroéthane,
<EMI ID=1.1>
chloropropane, le 2-monochloropropane, le 1,2-dichloropropane, le 1,3-dichloropropane, le 2,2-dichloropropane et le 1,2,3trichloropropane, de préférence le 1,1,1-trichloroéthane.
Les solvats de l'invention peuvent être préparés par réaction de la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogène.
On peut par exemple mélanger la pleuromutiline, en particulier un concentré de pleuromutiline à l'état brut, avec un volume d'hydrocarbure halogène correspondant de 5 à 100 fois au poids de la pleuromutiline, en particulier de 10 à 50 fois au poids de la pleuromutiline. On maintient ensuite le mélange à une température comprise entre 25 et 150[deg.], de préférence à une température inférieure de 15 à 30[deg.] à la température d'ébullition du mélange, jusqu'à la dissolution de la pleuromutiline. On laisse refroidir ce mélange, on le maintient ensuite à +5[deg.] ou
à une température inférieure et le solvat de pleuromutiline ainsi obtenu cristallise.
Selon une autre variante de ce procédé, on obtient
le solvat de pleuromutiline en mélangeant la pleuromutiline, en particulier un concentré de pleuromutiline à l'état brut, avec un volume d'hydrocarbure halogéné correspondant de 5 à 15 fois au poids de la pleuromutiline, en particulier à environ 10 fois le poids de pleuromutiline. On maintient ce mélange à une température comprise entre -10 et 25[deg.], de préférence à +5[deg.] pendant une période, par exemple de 12 à 48 heures, de sorte que la pleuromutiline passe en solution puis cristallise sous forme
de solvat.
Les solvats de pleuromutiline ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut par exemple laver ces solvats avec de petites quantités de l'hydrocarbure halogéné avec lequel ils ont été formés,
puis les sécher, par exemple à une température comprise entre
20 et 30[deg.].
Les solvats de l'invention peuvent être transformés en pleuromutiline par chauffage, par exemple à une température compr ;e entre 40 et 100[deg.], de préférence à une température inférieure au point de fusion du solvat.
De ce fait, les solvats de pleuromutiline peuvent être utilisés pour purifier la pleuromutiline, en particulier la pleuromutiline brute obtenue par fermentation; on transforme d'abord la pleuromutiline brute en solvat en procédant comme décrit ci-dessus, on isole le solvat puis on le transforme a nouveau en pleuromutiline.
L'invention comprend également un procédé de purification de la pleuromutiline brute, caractérisé en ce qu'on fait réagir la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogéné, on isole le solvat de pleuromutiline qui s'est formé et on transforme
ce solvat en pleuromutiline.
La pleuromutiline est un antibiotique connue elle <EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
brevet.
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
insolubles par filtration. Après refroidissement, on maintient la solution pendant 24 heures à +2[deg.]; le solvat de pleuromutiline cristallise. On filtre le produit cristallisé, on le lave avec 50 ml de 1,1,1-trichloroéthane froid et on le sèche à la température ambiante. On obtient ainsi 25,8 g de solvat; il fond à 72-73[deg.]; a 20 = 24,5[deg.] ( c = 5 dans le chloroforme). Le solvat ainsi obtenu a une teneur en pleuromutiline de 70,8%,
ce qui correspond à un rendement de 92,7%.
Après avoir chauffé 24,5 g de ce solvat pendant 24 heures à 60[deg.], on obtient 18,3 g de pleuromutiline (94,5%); elle
<EMI ID=10.1>
Exemple 2
Par chauffage à 55[deg.], on dissout 20 g de pleuromutiline
(91,0%) dans 300 ml de 1,1,1-trichloroêthane. Après avoir filtré la solution, on la laisse refroidir lentement et on la
<EMI ID=11.1>
solvat ayant une teneur en pleuromutiline de 72,8%; il fond
<EMI ID=12.1>
Après avoir chauffé 20 g de ce solvat pendant 24 heures à 62[deg.], on obtient 14,8 g de pleuromutiline (98,0%). Elle
<EMI ID=13.1>
En procédant comme décrit ci-dessus, on peut préparer les solvats spécifiés dans le tableau suivant.
TABLEAU
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
A partir des solvats des exemples 3 à 12, on peut obtenir la pleuromutiline en procédant comme décrit aux exemples 1 et 2.
REVENDICATIONS
1.- Un solvat de la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogène.
Pleuromutilin solvates and method for purifying
pleur.omutilin via such solvates.
The present invention relates to solvates of pleuromutilin and a process for the purification of pleuromutilin by means of such solvates.
The invention relates more particularly to solvates of pleuromutilin with halogenated hydrocarbons.
Suitable halogenated hydrocarbons are those derived from aliphatic hydrocarbons, in particular alkanes or alkenes, preferably alkanes, and of which the hydrogen atoms attached to the carbon atoms have been replaced, in whole or in part, by atoms halogen. By halogen atom is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine. These aliphatic hydrocarbons advantageously contain at least 2 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 or 3 carbon atoms. Halogenated hydrocarbons, in particular halogenated alkanes containing from 2 to 6 carbon atoms, more particularly 2 or 3 carbon atoms, may for example contain 1, 2, 3, 4 or 5 halogen atoms.
When the halogenated hydrocarbons contain more than one halogen atom, the halogen atoms present are preferably the same.
As examples of suitable halogenated hydrocarbons, 1,1,1-trichloroethane, 1,1-dichloroethane, may be iterated.
<EMI ID = 1.1>
chloropropane, 2-monochloropropane, 1,2-dichloropropane, 1,3-dichloropropane, 2,2-dichloropropane and 1,2,3trichloropropane, preferably 1,1,1-trichloroethane.
The solvates of the invention can be prepared by reacting pleuromutilin with a halogenated hydrocarbon.
For example, pleuromutilin, in particular a concentrate of pleuromutilin in the raw state, can be mixed with a volume of halogenated hydrocarbon corresponding to 5 to 100 times the weight of the pleuromutilin, in particular 10 to 50 times the weight of the pleuromutilin. The mixture is then maintained at a temperature between 25 and 150 [deg.], Preferably at a temperature 15 to 30 [deg.] Below the boiling point of the mixture, until the pleuromutilin has dissolved. This mixture is allowed to cool, then it is maintained at +5 [deg.] Or
at a lower temperature and the pleuromutilin solvate thus obtained crystallizes.
According to another variant of this process, one obtains
the pleuromutilin solvate by mixing the pleuromutilin, in particular a concentrate of raw pleuromutilin, with a volume of halogenated hydrocarbon corresponding to 5 to 15 times the weight of pleuromutilin, in particular about 10 times the weight of pleuromutilin . This mixture is maintained at a temperature between -10 and 25 [deg.], Preferably at +5 [deg.] For a period, for example 12 to 48 hours, so that the pleuromutilin goes into solution and then crystallizes under form
of solvate.
The pleuromutilin solvates thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods. These solvates can for example be washed with small amounts of the halogenated hydrocarbon with which they were formed,
then dry them, for example at a temperature between
20 and 30 [deg.].
The solvates of the invention can be converted into pleuromutilin by heating, for example at a temperature between 40 and 100 [deg.], Preferably at a temperature below the melting point of the solvate.
Therefore, pleuromutilin solvates can be used to purify pleuromutilin, in particular crude pleuromutilin obtained by fermentation; the crude pleuromutilin is first converted into a solvate by proceeding as described above, the solvate is isolated and then it is converted again into pleuromutilin.
The invention also includes a method for purifying crude pleuromutilin, characterized in that the pleuromutilin is reacted with a halogenated hydrocarbon, the pleuromutilin solvate which has formed is isolated and the pleuromutilin is transformed.
this solvate in pleuromutilin.
Pleuromutilin is a known antibiotic <EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
patent.
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
insoluble by filtration. After cooling, the solution is maintained for 24 hours at +2 [deg.]; the pleuromutilin solvate crystallizes. The crystallized product is filtered, washed with 50 ml of cold 1,1,1-trichloroethane and dried at room temperature. In this way 25.8 g of solvate is obtained; it melts at 72-73 [deg.]; a 20 = 24.5 [deg.] (c = 5 in chloroform). The solvate thus obtained has a pleuromutilin content of 70.8%,
which corresponds to a yield of 92.7%.
After heating 24.5 g of this solvate for 24 hours at 60 [deg.], 18.3 g of pleuromutilin (94.5%) are obtained; she
<EMI ID = 10.1>
Example 2
By heating to 55 [deg.], 20 g of pleuromutilin are dissolved
(91.0%) in 300 ml of 1,1,1-trichloroethane. After filtering the solution, it is allowed to cool slowly and then
<EMI ID = 11.1>
solvate having a pleuromutilin content of 72.8%; He melts
<EMI ID = 12.1>
After heating 20 g of this solvate for 24 hours at 62 [deg.], 14.8 g of pleuromutilin (98.0%) are obtained. She
<EMI ID = 13.1>
By proceeding as described above, the solvates specified in the following table can be prepared.
BOARD
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
From the solvates of Examples 3 to 12, pleuromutilin can be obtained by proceeding as described in Examples 1 and 2.
CLAIMS
1.- A solvate of pleuromutilin with a halogenated hydrocarbon.