BE864361A

BE864361A - Solvats de la pleuromutiline et procede de purification de la pleuromutiline par l'intermediaire de tels solvats

Info

Publication number: BE864361A
Application number: BE185520A
Authority: BE
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1978-02-27
Filing date: 1978-02-27
Publication date: 1978-08-28

Description


  Solvats de la pleuromutiline et procédé de purification de la

  
pleur.omutiline par l'intermédiaire de tels solvats. 

  
La présente invention a pour objet des solvats de la pleuromutiline et un procédé de purification de la pleuromutiline par l'intermédiaire de tels solvats.

  
L'invention concerne plus particulièrement les solvats de la pleuromutiline avec des hydrocarbures halogénés.

  
Les hydrocarbures halogénés appropriés sont ceux dérivés des hydrocarbures aliphatiques, en particulier des alcanes ou des alcènes, de préférence des alcanes, et dont les atomes d'hydrogène fixés sur les atomes de carbone ont été remplacés, en totalité ou en partie, par des atomes d'halogène. Par atome d'halogène, il faut entendre le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore. Ces hydrocarbures aliphatiques contiennent avantageusement au moins 2 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone. Les hydrocarbures halogénés, en particulier les alcanes halogènes contenant de 2 à 6 atomes de carbone, plus particulièrement 2 ou 3 atomes de carbone, peuvent contenir par exemple 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes d'halogène.

   Lorsque les hydrocarbures halogénés comportent plus d'un atome d'halogène, les atomes d'halogène présents sont de préférence identiques.

  
Comme exemples d'hydrocarbures halogénés appropriés, on peu &#65533;iter le 1,1,1-trichloroéthane, le 1,1-dichloroéthane,

  
 <EMI ID=1.1> 

  
chloropropane, le 2-monochloropropane, le 1,2-dichloropropane, le 1,3-dichloropropane, le 2,2-dichloropropane et le 1,2,3trichloropropane, de préférence le 1,1,1-trichloroéthane.

  
Les solvats de l'invention peuvent être préparés par réaction de la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogène.

  
On peut par exemple mélanger la pleuromutiline, en particulier un concentré de pleuromutiline à l'état brut, avec un volume d'hydrocarbure halogène correspondant de 5 à 100 fois au poids de la pleuromutiline, en particulier de 10 à 50 fois au poids de la pleuromutiline. On maintient ensuite le mélange à une température comprise entre 25 et 150[deg.], de préférence à une température inférieure de 15 à 30[deg.] à la température d'ébullition du mélange, jusqu'à la dissolution de la pleuromutiline. On laisse refroidir ce mélange, on le maintient ensuite à +5[deg.] ou

  
à une température inférieure et le solvat de pleuromutiline ainsi obtenu cristallise.

  
Selon une autre variante de ce procédé, on obtient

  
le solvat de pleuromutiline en mélangeant la pleuromutiline, en particulier un concentré de pleuromutiline à l'état brut, avec un volume d'hydrocarbure halogéné correspondant de 5 à 15 fois au poids de la pleuromutiline, en particulier à environ 10 fois le poids de pleuromutiline. On maintient ce mélange à une température comprise entre -10 et 25[deg.], de préférence à +5[deg.] pendant une période, par exemple de 12 à 48 heures, de sorte que la pleuromutiline passe en solution puis cristallise sous forme

  
de solvat.

  
Les solvats de pleuromutiline ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut par exemple laver ces solvats avec de petites quantités de l'hydrocarbure halogéné avec lequel ils ont été formés,

  
puis les sécher, par exemple à une température comprise entre
20 et 30[deg.].

  
Les solvats de l'invention peuvent être transformés en pleuromutiline par chauffage, par exemple à une température compr ;e entre 40 et 100[deg.], de préférence à une température inférieure au point de fusion du solvat.

  
De ce fait, les solvats de pleuromutiline peuvent être utilisés pour purifier la pleuromutiline, en particulier la pleuromutiline brute obtenue par fermentation; on transforme d'abord la pleuromutiline brute en solvat en procédant comme décrit ci-dessus, on isole le solvat puis on le transforme a nouveau en pleuromutiline.

  
L'invention comprend également un procédé de purification de la pleuromutiline brute, caractérisé en ce qu'on fait réagir la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogéné, on isole le solvat de pleuromutiline qui s'est formé et on transforme

  
ce solvat en pleuromutiline.

  
La pleuromutiline est un antibiotique connue elle  <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
brevet.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1>  

  
insolubles par filtration. Après refroidissement, on maintient la solution pendant 24 heures à +2[deg.]; le solvat de pleuromutiline cristallise. On filtre le produit cristallisé, on le lave avec 50 ml de 1,1,1-trichloroéthane froid et on le sèche à la température ambiante. On obtient ainsi 25,8 g de solvat; il fond à 72-73[deg.]; a 20 = 24,5[deg.] ( c = 5 dans le chloroforme). Le solvat ainsi obtenu a une teneur en pleuromutiline de 70,8%,

  
ce qui correspond à un rendement de 92,7%.

  
Après avoir chauffé 24,5 g de ce solvat pendant 24 heures à 60[deg.], on obtient 18,3 g de pleuromutiline (94,5%); elle

  
 <EMI ID=10.1> 

Exemple 2

  
Par chauffage à 55[deg.], on dissout 20 g de pleuromutiline
(91,0%) dans 300 ml de 1,1,1-trichloroêthane. Après avoir filtré la solution, on la laisse refroidir lentement et on la

  
 <EMI ID=11.1> 

  
solvat ayant une teneur en pleuromutiline de 72,8%; il fond

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Après avoir chauffé 20 g de ce solvat pendant 24 heures à 62[deg.], on obtient 14,8 g de pleuromutiline (98,0%). Elle

  
 <EMI ID=13.1> 

  
En procédant comme décrit ci-dessus, on peut préparer les solvats spécifiés dans le tableau suivant.

TABLEAU

  

 <EMI ID=14.1> 
 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
A partir des solvats des exemples 3 à 12, on peut obtenir la pleuromutiline en procédant comme décrit aux exemples 1 et 2. 

REVENDICATIONS

  
1.- Un solvat de la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogène.

Claims

2.- Un solvat selon la revendication 1, caractérisé

en ce que l'hydrocarbure halogène est un alcane ou un alcêne halogène.

3.- Un solvat selon la revendication 2, caractérisé

en ce que l'hydrocarbure halogène est un alcane halogène contenant de 2 à 6 atomes de carbone.

4.- Un solvat selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogène comporte 1,-2, 3, 4 ou 5 atomes d'halogène.

5.- Un solvat selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogène est un hydrocarbure chloré.

6.- Un solvat de la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogène, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogène <EMI ID=16.1>

<EMI ID=17.1>

chloropropane, le 2-monochloropropane, le 1,2-dichloropropane� le 1,3-dichloropropane, le 2,2-dichloropropane et le 1,2,3�

<EMI ID=18.1>

7.- Un solvat de la pleuromutiline avec le 1,1,1-

<EMI ID=19.1>

8.- Un procédé de préparation d'un solvat spécifia à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la. pleuromutiline avec un hydrocarbure halogène.

9.- Un procédé selon la revendication 8, caractérisa en ce qu'on mélange la pleuromutiline avec un volume d'hydrocarbure halogène correspondant de 5 à 100 fois au poids de la pleuromutiline, on maintient le mélange à une température com-

<EMI ID=20.1>

line et on laisse refroidir le mélange de sorte que le solvat cristallise.

10.- Un procédé selon la revendication 8, caractérisa en ce qu'on mélange la pleuromutiline avec un volume d'hydrocarbure halogène correspondant de 5 à 15 fois au poids de la pleuromutiline et on maintient le mélange à une température comprise entre -10 et 25[deg.] pendant 12 à 48 heures, de manière

à dissoudre la pleuromutiline et à obtenir la cristallisation du solvat.

11.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que l'hydrocarbure halogéné utilisé est tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 2 à 7.

12.- Un procédé de purification de la pleuromutiline brute, caractérisé en ce qu'on fait réagir la pleuromutiline avec un hydrocarbure halogéné, on isole le solvat de pleuromutiline obtenu et on le transforme en pleuromutiline.

13.- Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la réaction de la pleuromutiline avec l'hydrocarbure halogène est effectuée selon le procédé spécifié à l'une quelconque des revendications 8 à 11.

14.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 13, caractérisé en ce que pour convertir le solvat en pleuromutiline, on chauffe le solvat à une température

<EMI ID=21.1>

15.- La pleuromutiline, caractérisée en ce qu'elle a été purifiée selon le procédé spécifié à l'une quelconque des revendications 12 à 14.

16.- Un procédé de préparation de la 14-désoxy-14[2-(diéthylamino-éthyl-thio)-acétoxy]-mutiline, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acides, caractérisé en ce que

a) on purifie la pleuromutiline brute en la faisant réagir avec un hydrocarbure halogéné, en isolant le solvat de pleuromutiline qui s'est formé et en convertissant ce solvat en pleuromutiline, b) on fait réagir ensuite la pleuromutiline ainsi purifiée avec le chlorure de p-toluènesulfonyle, et c) on fait réagir la 14-désoxy-14-tosyloxyacétoxy-mutiline <EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1>

17.- Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'étape de purification a) est effectuée selon le procédé spécifié à l'une quelconque des revendications 12 à 14.

18.- La 14-désoxy-14-[2-(diéthylamino-éthylthio)-

<EMI ID=24.1>

tion d'acides, caractérisée en ce qu'elle a été obtenue selon le procédé spécifié à l'une quelconque des revendications 16 et 17.

19.- Produits et procédés en substance.comme ci- dessus décrit avec référence aux exemples cités.