BE898234A

BE898234A - Nouveau spirodécane, sels de celui-ci et leur préparation.

Info

Publication number: BE898234A
Application number: BE0/211883A
Authority: BE
Inventors: A Orjales Venero; R Mosquera Pestana
Original assignee: Espanola Prod Quimicos
Priority date: 1982-11-23
Filing date: 1983-11-16
Publication date: 1984-03-16
Also published as: ES8401072A1; IT8323819A1; ES517622A0; GB2130586B; FR2536400A1; US4584372A; IT8323819A0; CH656620A5; PT77702A; JPS59205386A; JPH041756B2; GB8331068D0; IT1194471B; FR2536400B1; PT77702B; GB2130586A; DE3342325A1

Abstract

La beta-(1,2,3,6-tétrahydro-1,3-diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétyl)-8-(2-phényléthyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]décan-2-one, et sels acceptables en pharmacie, en particulier le chlorhydrate, l'oxalate et le thénoate.

Description


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   MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de 
BREVET D'INVENTION formée par FABRICA ESPANOLA DE PRODUCTOS QUIMICOS Y FARMACEUTICOS, S. A. 



    (FAES)   pour : "Nouveau spirodécane, sels de celui-ci et leur préparation" Priorité d'une demande de brevet en Espagne déposée le 23 novembre 1982, sous le NO 517.622. 



  Inventeurs : Aurelio ORJALES VENERO
Ramon MOSQUERA PESTANA 

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 "Nouveau spirodécane, sels de celui-ci et leur prépara-   tion".   



   La présente invention est relative à un nouveau spirodécane, aux sels de celui-ci et à leur préparation. 



   L'invention concerne plus particulièrement la   3- (l,   2,3,   6-tétrahydro-l,   3-diméthyl-2,6-dioxopurine-7-   acétyl)-8- (2-phényléthyl)-l-oxa-3, 8-diazaspiro/4. 57    décan-2-one et les sels acceptables en pharmacie de ce nouveau composé, en particulier le chlorhydrate, l'oxalate et le thénoate. 



   De façon plus précise, l'invention concerne également la préparation d'un nouveau dérivé de la   8- (2-phényléthyl)-l-oxa-3, 8-diazaspiro 4. 5/ décan-    2-one, par réaction de ce composé ou d'un sel approprié de celui-ci avec des dérivés réactifs de l'acide 1,2, 3,   6-tétrahydro-l,   3-diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétique, dans les conditions détaillées ci-après. 



   Comme dérivés réactifs de l'acide, on peut employer ses halogénures, de préférence le chlorure et le bromure, qui conduisent à de bons rendements et se préparent par des procédés connus, décrits dans la littérature scientifique, par réaction de l'acide avec les halogénures correspondants de phosphore ou de thionyle. On utilise également pour réaliser la réaction, l'anhydride d'acide qui peut être préparé"in 

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 situ", bien que la rentabilité du procédé puisse exiger que l'acide soit récupéré ; cet acide se forme comme sousproduit, à raison d'une mole d'acide par mole d'anhydride 1, 2,3,   6-tétrahydro-l,   3-diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétique, ce qui s'avère un tant soit peu laborieux. 



   Comme milieu de réaction, on se sert d'un solvant organique ou d'un mélange de deux solvants organiques ou plus qui sont inertes vis-à-vis des réactifs employés et qui sont choisis parmi les amines tertiaires, de préférence la pyridine, les trialkylamines et la N-méthylmorpholine, les hydrocarbures aromatiques, de préférence le benzène, le toluène et le xylène, les éthers cycliques, de préférence le tétrahydrofuranne et les dioxanes, les hydrocarbures halogénés, de préférence le chloroforme, le dichlorométhane, le trichloroéthane et le dichloroéthane, et les N, N-dialkylamides, de préférence le N, N-diméthylformamide et le N,   N-diméthylacétamide.   



  L'humidité devra être évitée au maximum, car elle aurait une incidence négative sur la réaction et ce fait oblige à sécher les solvants où on constaterait la présence d'eau, en diminuant sa teneur par des moyens physiques et/ou chimiques. 



   D'autre part, il faudra contrôler convenablement la température à laquelle la réaction se développe ; cette température ne devra dépasser en aucun cas   150 C,   car sinon la réaction se développerait de façon différente de celle voulue et la qualité du produit ne serait pas aussi bonne que celle obtenue lorsqu'on opère entre 50 et   130 C.   



   Le produit de réaction peut être isolé sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel pharmaceuti- 

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 quement acceptable, par exemple les sels d'acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, et d'acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide 7-théophylline acétique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide maléique et l'acide   thénoique.   



   La   3- (l,   2,3,   6-tétrahydro-l,   3-diméthyl-2, 6- 
 EMI4.1 
 dioxopurine-7-acétyl-8- 8-diazaspiro / et ses sels pharmaceutiquement acceptables auxquels se réfère la présente invention présentent une activité broncho-dilatatrice, tant"in vitro"qu'"in vivo", ainsi qu'une activité anti-inflammatoire, ce qui les rend potentiellement utiles pour leur emploi comme médicaments. 



   Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et ne doivent pas être interprétés comme limitatifs de la présente invention, car de nomvreuses variantes sont possibles, sans pour autant sortir du cadre de l'invention. 



  EXEMPLE 1
Dans un réacteur de 250 litres, pourvu d'un chauffage, d'un réfrigérant à reflux, d'une agitation et d'un système de distillation avec vidange, on introduit 12 kg d'acide 1, 2,3,   6-tétrahydro-l,   3-diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétique et 100 litres de chlorure de thionyle. Le mélange est soumis à reflux pendant une heure, puis on distille sous pression réduite l'excès de chlorure de thionyle. On ajoute au résidu, 100 litres de benzène sec, on chauffe presque à la température d'ébullition et la solution est transvasée dans une cuve émaillée, en la faisant passer au préalable à travers un filtre clarifiant à chemise de chauffage. Après avoir laissé 

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 reposer pendant 24 heures, on obtient des cristaux qui sont séparés par filtration et séchés.

   Le poids du produit sec est de 4,7 kg et son point de fusion de 150-   154  C.    



   Dans le même réacteur que celui utilisé précédemment, une fois propre et sec, on introduit 150 litres d'un mélange de pyridine et de benzène secs et à ce mélange on ajoute les 4,7 kg du chlorure d'acide et 4,5 kg de   8- (2-phényléthyl)-l-oxa-3, 8-diazaspiro/4. 5 ?   décan-2-one, en agitant énergiquement et en chauffant à ébullition. Lorsque tout le chlorure d'acide a réagi, on distille la plus grande partie du solvant et le résidu est versé sur du méthanol froid en agitant. Le solide qui précipite est séparé par filtration, lavé à l'eau, égoutté et tout de suite cristallisé dans de l'acétone. Les cristaux formés se séparent par filtration et sont   sé-   chés à l'étuve.

   On obtient ainsi la   3- (l,   2,3, 6-tétrahydro-l, 3-diméthyl-2,   6-dioxopurine-7-acétyl) -8- (2-phé-   
 EMI5.1 
 nyléthyl)-l-oxa-3, contenant 4% d'eau et présentant un point de fusion de 96 C. 



  EXEMPLE 2
Dans un réacteur de 200 litres, pourvu d'une agitation, d'un réfrigérant à reflux et d'un bain d'huile, on introduit 150 litres de xylène anhydre et on 
 EMI5.2 
 ajoute ensuite 25 kg de 8- 8diazaspiro/4. 7 ajoute en plusieurs portions 25 kg du chlorure d'acide 1, 2,3, 6-tétrahydro-   l,   3-diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétique, préparé selon le procédé de C. Fulvio et col. (Ann. Chim. (Rome), 45, 983 (1955) ). Le mélange de réaction est chauffé pendant 30 heures et on laisse alors refroidir lentement ; il se 

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 forme alors des cristaux de chlorhydrate de 3- (1, 2,3, 6-   tétrahydro-l,   3-diméthyl-2, 6-dioxopurine-7-acétyl)-8- (2-phényléthyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro/4,5/décan-2-one, qui sont séparés par filtration, lavés à l'acétone et séchés à l'étuve.

   Le produit fond à   293-2950C,   et ses spectres IR et RMN, ainsi que son analyse élémentaire, sont conformes à sa structure chimique.

Claims

REVENDICATIONS 1. La 3- (l, 2,3, 6-tétrahydro-l, 3-diméthyl-2,6- EMI7.1 dioxopurine-7-acétyl)-8- piro /décan-2-one, et ses sels acceptables en pharma- cie, en particulier le chlorhydrate, l'oxalate et le thénoate.
2. Procédé de préparation du nouveau spirodécane, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant, un dérivé réactif de l'acide 1, 2,3, 6,-tétrahydro- l, 3-diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétique avec la 8- (2- phényléthyl)-l-oxa-3, 8-diazaspiro/4. 5/décan-2-one ou un sel de celle-ci.
3. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le sel du composé réactif 8- (2-phényléthyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro/4.5/décan-2-one qui est utilisé dans la préparation est son chlorhydrate.
4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide 1, 2,3, 6- tétrahydro-l, 3-diméthyl-2,6-dioxopurine-7-acétique qui est utilisé dans la préparation est l'anhydride ou un halogénure, de préférence le chlorure.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant dans lequel se fait la réaction est un hydrocarbure aliphatique ou aromatique de 6 à 12 atomes de carbone, un hydrocarbure halogéné inférieur, un dialkylamide, un trialkylamide ou une amine aromatique, ou des mélanges binaires.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant dans lequel se développe la réaction est l'hexane, le benzène, le tétrachlorométhane, <Desc/Clms Page number 8> le N, N-diméthylformamide, la triéthylamine ou des mélanges binaires.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre 10 C et 130 C.
8. Nouveau spirodécane, ses sels et leur préparation, comme décrit ci-dessus, notamment dans les Exemples donnés.