CH656620A5

CH656620A5 - Spirodecanderivat der theophyllin-7-essigsaeure, seine herstellung und pharmazeutische zubereitungen.

Info

Publication number: CH656620A5
Application number: CH6264/83A
Authority: CH
Inventors: Venero Aurelio Orjales; Pestana Ramon Mosquera
Original assignee: Espanola Prod Quimicos
Priority date: 1982-11-23
Filing date: 1983-11-22
Publication date: 1986-07-15
Also published as: PT77702B; IT1194471B; IT8323819A0; ES8401072A1; JPS59205386A; ES517622A0; JPH041756B2; GB2130586B; FR2536400B1; US4584372A; BE898234A; GB2130586A; DE3342325A1; IT8323819A1; GB8331068D0; FR2536400A1; PT77702A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die neue Verbindung 3-[2-(l,2,3,6-Tetrahydro-l,3-dimethyl- 2,6-dioxopu-rin-7-yl)-acetyl] -8- (2-phenyläthyl) -l-oxa-3,8-diazaspiro[4,5] 60 decan-2-on der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die neue Verbindung enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Das3-[2-(l,2,3,6-Tetrahydro-l,3-dimethyl-2,6-dioxopu- 65 rin-7-yl) -acetyl] -8- (2-phenyläthyl) -l-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decan-2-on und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, auf welche sich die Erfindung bezieht, weisen sowohl

«in vitro» als auch «in vivo» eine bronchienerweiternde Tätigkeit sowie eine antiphlogistische Wirkung auf, wodurch sie in besonders geeigneter Weise als Pharmaka verwendet werden können.

Das Herstellungsverfahren besteht darin, dass man die 2-(l,2,3,6-Tetrahydro-l ,3- dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl) -es-sigsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit 8-(2-Phenyläthyl) -l-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] -de-can-2-on oder einem Salz desselben in einem inerten Lösungsmittel oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Reaktion mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in das entsprechende Salz überführt.

Als reaktionsfähige Derivate der Säure können ihre Halogenide, vorzugsweise das Chlorid und das Bromid, eingesetzt werden, welche zu guten Ausbeuten führen und durch Reaktion der Säure mit den entsprechenden Phosphor- oder Thio-nylhalogeniden nach bekannten, in der wissenschaftlichen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zur Durchführung der Reaktion kann auch das Säureanhydrid verwendet werden, das «in situ» hergestellt werden kann, wobei es jedoch auf Grund der Ausbeute des Verfahrens erforderlich sein kann, die Säure zurückzugewinnen, welche in einer Menge von einem Mol Säure pro Mol 2-(l,2,3,6-Tetra-hydro-1,3- dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl) -essigsäureanhy-drid als Nebenprodukt gebildet wird, was wiederum auch etwas mühselig ist.

Als Reaktionsmedium findet insbesondere ein organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus zwei organischen Lösungsmitteln Anwendung, welche den eingesetzten Reagenzen gegenüber inert sind und unter den tertiären Aminen, vorzugsweise Pyridin, Trialkylaminen und N-Methyl-morpholin, den aromatischen Kohlenwasserstoffen, bevorzugt Benzol, Toluol und Xylol, den zyklischen Äthern, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Dioxan, den halogenierten Kohlenwasserstoffen, bevorzugt Chloroform, Dichlorme-than, Trichloräthan und Dichloräthan sowie den N,N-Dial-kylamiden, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid gewählt werden können. Feuchtigkeit ist im allgemeinen weitgehendst zu vermeiden, da sie die Reaktion nachteilig beeinflussen würde. Dieser Umstand zwingt dazu, die Lösungsmittel, bei welchen die Anwesenheit von Wasser festgestellt wird, zu trocknen und deren Wassergehalt durch physikalische und/oder chemische Massnahmen zu verringern.

Andererseits ist auch die Temperatur, bei welcher die Reaktion stattfindet, sorgfältig zu kontrollieren, denn diese sollte auf keinen Fall 150 ~C überschreiten, da die Reaktion sonst anders als in der gewünschten Weise verlaufen würde und die Produktqualität schlechter wäre als bei einem Verfahren zwischen 50 und 130 °C.

Das Reaktionsprodukt kann in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes isoliert werden. Als solches gelten insbesondere Salze mit Mineral-säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, und Salze mit orga

nischen Säuren, wie Essigsäure, 7-Theophyllin-essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Maleinsäure und Thenoinsäure.

Die nachstehenden Beispiele dürfen nur als beschreibende, jedoch nicht als die Erfindung einschränkende Erklärungen betrachtet werden, denn es sind zahlreiche Abänderungen möglich, ohne dass der Sinn und die Reichweite der Erfindung beeinträchtigt würden.

Beispiel I

In einen Reaktor von 250 Litern, der mit Heizung, Kühlung für den Rückfluss, Rührwerk und Vakuumdestillationssystem ausgestattet ist, werden 12 kg2-(l,2,3,6-Tetrahy-dro-1,3- dimethyl-2,6- dioxopurin-7-yl)- essigsäure und 100 Liter Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wird eine Stunde lang umgewälzt. Nach Ablauf dieser Zeit wird der Thionylchloridüberschuss bei reduziertem Druck destilliert. Dem Rest werden 100 Liter Trockenbenzol zugegeben, und die Lösung wird fast bis zur Siedetemperatur erhitzt und dann in einen Emaillekübel gefüllt, wobei sie durch einen Klärfilter mit Heizmantel geführt wird. Nach 24 Stunden Lagerung erhält man Kristalle, die abgefiltert und getrocknet werden. Das trockene Produkt hat ein Gewicht von 4,7 kg und sein Schmelzpunkt liegt bei 150-154 C.

Nach Reinigung und Trocknen des bereits zuvor benutzten Reaktors werden in denselben 150 Liter einer Mischung aus trockenem Pyridin und Benzol eingefüllt und danach die 4,7 kg Säurechlorid und 4,5 kg 8-(2-Phenyläthyl) -l-oxa-3,8-diazaspiro- [4,5]decan-2-on zugegeben, kräftig durchgerührt und bis zum Sieden erhitzt. Sobald das gesamte Säurechlorid

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reagiert hat, wird der grösste Teil des Lösungsmittels abdestilliert und der Rest unter Rühren auf kaltes Methanol gegossen. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtrieren abgeschieden, mit Wasser gewaschen, abgetropft, und anschliessend 5 aus Aceton kristallisiert. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgeschieden und im Ofen getrocknet. Auf diese Weise wird 3-[2-(l,2,3,6-Tetrahydro-l,3- dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl) acetyl] -8- (2-phenyläthyl) -l-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5] decan-2-on erhalten, das 4% Wasser enthält und ei-10 nen Schmelzpunkt von 96 °C aufweist.

Beispiel 2

In einen Reaktor von 200 Litern, ausgestattet mit Rührwerk, Kühlmittel für den Rückfluss und Ölbad, werden 150 i5 Liter wasserfreies Xylol gefüllt und anschliessend 25 kg 8-(2-Phenyläthyl) -l-oxy-3,8-diazaspiro [4,5] decan-2-on hinzugegeben. Nach und nach werden 25 kg 2-(l,2,3,6-Tetrahydro-1,3- dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl) -essigsäurechlorid zugemischt, welches nach dem Verfahren von C. Fulvio und Koll. 20 [Ann. Chim. (Roma), 45,983 (1955)] hergestellt wird. Die Reaktionsmischung wird 30 Stunden lang erhitzt. Danach lässt man sie langsam abkühlen, wobei Kristalle des Chlorhydrats des 3-[2- (l,2,3,6-Tetrahydro-l,3- dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl) -acetyl] -8- (2-phenyläthyl) -1-oxa-diazaspiro [4,5] de-25 can-2-ons erhalten werden, die durch Filtrierung abgeschieden, mit Aceton gewaschen und im Ofen getrocknet werden. Das Produkt schmilzt bei 293-295 °C, und seine IR- und RMN-Spektren sowie die Elementaranalyse stimmen mit seiner chemischen Struktur überein.

C

Claims

656 620 2

PATENTANSPRÜCHE purin-7-yl)- acetyl] -8- (2-phenyläthyl) -1 -oxa-3,8-diazaspiro

1. Das 3-[2-(l,2,3,6-Tetrahydro-l,3- dimethyl-2,6-dioxo- [4,5]decan-2-on der Formel:

h3C>

/x

Q CHg—"CO—N

CH^

^T—CH2—CH2

und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form ihres Hydro- is chlorids, Oxalats oder Thenoats.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die 2-(l,2,3,6-Tetrahydro- l,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl)-es- 20 sigsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit 8-(2-Phenyläthyl) -l-oxa-3,8-diazaspiro[4,5] de-can-2-on oder einem Salz desselben in einem inerten Lösungsmittel oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Reaktion 25 mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in das entsprechende Salz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

dass man die erhaltene Verbindung in das Hydrochlorid,

Oxalat oder Thenoat überführt. 30
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

dass es sich bei dem reaktionsfähigen Derivat der 2-(l,2,3,6-Tetrahydro-1,3- dimethyl-2,6-dioxopurin-7- yl)-essigsäure um das Anhydrid oder um ein Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, handelt. 35
6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Lösungsmittel ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein niederer halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Dial-kylamid, ein Trialkylamid oder ein aromatisches Amin, oder 40 deren binäre Mischungen ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

dass das inerte Lösungsmittel Hexan, Benzol, Tetrachlormethan, N,N-Dimethylformamid, Triäthylamin oder deren binäre Mischungen ist. 45
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 10 und 130 °C durchgeführt wird.
9. Pharmazeutische Zubereitung, welche als Wirkstoff die Verbindung der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder so ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, in welcher die Verbindung als Hydrochlorid, Oxalat oder Thenoat vorliegt.

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