BE843889A

BE843889A - Procede de carbamoylation pour preparer des carbamates phenoliques n-disubstitues, et reactifs pour mettre en oeuvre un tel procede

Info

Publication number: BE843889A
Application number: BE168723A
Authority: BE
Inventors: H J Fex; S K Kristensson; A R Stamvik
Priority date: 1975-07-07
Filing date: 1976-07-07
Publication date: 1977-01-07
Also published as: ZA764051B; ATA494276A; JPS5934177B2; JPS56123961A; AT360038B

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
en oeuvre un tel procédé". 

  
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pour la préparation d'esters du type carbamate phénolique N-disubetitué, et elle concerne également des composés nouveaux utilisables au cours de la mise en oeuvre d'un tel procédé. Des esters du type carbamate phénolique sont utilisables à diverses fins, par exemple comme produits pharmaceutiques (tels.que des agents anti-tumeurs), comme biocides (tels que des pesticides), et comme produits intermédiaires en vue de la préparation de tels composés intéressants.

  
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et plus spécialement ceux qui dérivent de phénols dotés d'une activité oestrogène, sont utilisables comme agents anti-tumeurs ou comme

  
 <EMI ID=4.1> 

  
téressants (voir, par exemple, le brevet GB n[deg.] 1 016 959 et Zimel, Neoplasma 12 (1965) : 3, 297). 

  
Les meilleures méthodes connues et utilisées pour la préparation de carbamates phénoliques N-disubstitués sont les suivantes :

  
1) réaction, avec un phénol, d'un chlorure de carbamoyle Ndisubstitué ;

  
2) réaction, avec une amine secondaire, d'un chloroformiate de

  
phénol.

  
Ces réactions sont normalement effectuées dans de la pyridine ou dans un solvant organique inerte et en présence d'une aminé convenable jouant le rôle d'un accepteur de chlorure d'hydrogène.

  
Les méthodes existantes ne sont pas satisfaisantes pour plusieurs raisons. En premier lieu, l'utilisation de pyridine ou d'autres amines au cours de la réaction nécessite la mise en oeuvre d'une récupération et/ou pose des problèmes de gêne ou de pollution de l'environnement. En deuxième lieu, la méthode (1) n'est pas généralement applicable et échoue quand on veut la mettre en oeuvre avec certains chlorures de carbamoyle. En troisième lieu, la méthode

  
(2) n'est pas directement applicable, dans de nombreux cas, sans qu' il faille recourir à la mise en place de groupes ou radicaux protecteurs quand le phénol comporte des groupes ou radicaux capables de réagir au cours de la préparation du chloroformiate (par exemple, des radicaux hydroxyle alcooliques).

  
Un premier but de la présente invention est donc de réaliser un procédé de carbamoylation perfectionné pour la préparation de carbamates phénoliques N-disubstitués. Un autre but de l'invention est aussi de réaliser un procédé de carbamoylation perfectionné uti- <EMI ID=5.1> 

  
ques N-disubstitués et qui soit capable de fournir les produits désirés à un haut degré de pureté et avec des rendements satisfaisants. Encore un autre but de l'invention est de fournir de nouveaux composés et de nouvelles solutions utilisables comme substances intermédiaires lors de la mise en oeuvre du procédé perfectionné en question. D'autres buts, particularités et avantages de la présente invention apparaîtront clairement aux spécialistes au cours de la description détaillée suivante.

  
Une méthode connue pour la catalyse de certaines réactions organiques est la méthode dénommée "catalyse avec transfert de phases" ou "extraction de paires d'ions". Pour des descriptions détaillées de cette méthode, on peut utilement consulter, par exemple, les pu-

  
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 <EMI ID=7.1> 

  
Dans une telle méthode, la réaction d'un composé organique (facultativement dissous dans un solvant organique) avec un composé organique ou minéral ionisé est catalysée par la présence d'un catalyseur de transfert de phases, c'est-à-dire un composé d'ammonium quaternaire, ou un éther de Crown (un polyéther macrocyclique doté de propriétés complexantes à l'égard de métaux). La fonction du catalyseur est de rendre le composé ionisé, qui normalement est insoluble dans des solvants organiques, soluble sous forme d'une paire d'ions avec l'ion ammonium quaternaire (ou le complexe du type éther de Crown avec un cation métal alcalin) dans la phase organique, en favorisant ainsi ou même en provoquant la réaction désirée avec le composé organique.

   Normalement, la réaction s'effectue dans un système solvant à deux phases constitué par de l'eau et un solvant du type hydrocarbure halogéné.

  
La méthode telle qu'elle est connue sert principalement à réaliser une alcoylation d'anions minéraux ou d'anions provenant de composés organiques à caractère acide. La méthode n'est ni connue, ni supposée capable de réaliser une acylation, y compris une carbamoylation, de composés organiques, étant donné que de l'eau ou un alcali aqueux doit nécessairement être présent pour mettre en oeuvre cette méthode. Une hydrolyse est donc une réaction secondaire ou parasite à laquelle les spécialistes estiment être en droit de s'attendre car la méthode et les agents acylants sont sensibles à une hydrolyse. Les chlorures d'acyle sont effectivement bien connus pour leur caractère fortement hygroscopique et pour leur instabilité même dans des conditions normales d'humidité, de sorte qu'ils sont toujours conservés uniquement dans des récipients hermétiquement clos.

  
En dépit de telles indications contraires, on a découvert qu'il est possible d'effectuer une carbamoylation de phénols en utilisant

  
 <EMI ID=8.1> 

  
res de carbamoyle tertiaire, au cours d'une réaction catalysée avec transfert de phases, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin aqueux et d'un catalyseur de transfert de phases, pour former des esters du type carbamate phénolique N-disubstitué. On a aussi découvert que, en utilisant au moins un équivalent de catalyseur (sur la base du composé phénolique),- il est possible aussi d'effectuer cette réaction en deux stades, le premier stade étant une réaction du composé phénolique, de l'hydroxyde de métal alcalin aqueux, du catalyseur de transfert de phases et du solvant non miscible avec l'eau, suivie d'une séparation de la phase organique ainsi obtenue et qui contient la paire d'ions, et le second stade étant une réaction de la paire d'ions avec un chlorure de carbamoyle N-disubstitué dans la phase organique pour aboutir à la formation de l'ester désiré.

   La phase organique contenant la paire d'ions peut être utilisée telle quelle pour mettre en oeuvre le second stade, ou bien la paire d'ions peut être isolée puis utilisée pour effectuer ledit second stade. Quand on isole la paire d'ions, on peut utiliser, au cours de la mise en oeuvre du second stade, si on le désire, d'autres solvants que ceux dont on s'est servi au cours du premier sta- . de.

  
On accorde généralement la préférence au procédé en un seul et unique stade, mais le procédé en deux phases est fréquemment avantageux dans des cas où le chlorure d'acyle dont on se sert est caractérisé par le plus haut degré d'instabilité. Bien que, dans le cas du mode opératoire en deux stades, le solvant organique contenant

  
la paire d'ions (que l'on met en contact avec le chlorure d'acyle) soit séparé à partir de la phase aqueuse, la solution est complètement saturée d'eau.

  
Le mode opératoire selon la présente invention aboutit directement, d'une manière très remarquable et entièrement imprévisible, aux esters du type carbamate désirés, que l'on obtient avec de hauts rendements et à de hauts degrés de pureté, sans hydrolyse notable ni autre détérioration des chlorures d'acide instables.

  
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hydroxy phénolique de stéroldes pour former des esters du type carbamate de stéroïde, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir en phase liquide un composé stéroide phénolique, un chlorure de carbamoyle tertiaire, un hydroxyde de métal alcalin aqueux, et un catalyseur de transfert de phases qui est choisi parmi le groupe constitué par un éther de Crown

  
 <EMI ID=11.1> 

  
parmi le groupe constitué par un cation ammonium quaternaire et un cation phosphonium quaternaire, cependant que X- est un cation minéral.

  
Exprimé différemment, un tel procédé couvre la préparation de composés représentables par la formule générale suivante :

  
 <EMI ID=12.1> 

  
par réaction d'un composé phénolique convenablement substitué A(OH) , d'un chlorure de carbamoyle N-disubstitué, d'un hydroxyde de métal

  
 <EMI ID=13.1> 

  
selon le schéma de réactions suivant :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
dans un solvant organique, contenant une paire d'ions constituée par un cation ammonium ou phosphonium quaternaire ou un complexe de cation métal alcalin avec un éther de Crown et un anion d'un phénol qui comporte au maximum quarante atomes de carbone, et un chlorure de carbamoyle tertiaire ; une solution, dans un solvant organique, con-&#65533; tenant une paire d'ions constituée par un cation ammonium ou phosphe nium quaternaire ou un complexe de cation de métal alcalin .avec un

  
 <EMI ID=16.1> 

  
diphényl-substitué ou éthène-diphényl-substitué'; une telle solution pouvant, facultativement, contenir aussi un chlorure de carbamoyle tertiaire ; et, à.titre de nouveaux composés intermédiaires,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
rieur)-ammonium et des dérivés 17alpha-éthynylés de ces substances.

  
Exprimée d'une manière correspondant à la notation par la formule générale (I) ci-dessus, les paires d'ions, soit isolées en tant que telles, soit en solution, sont représentables par la formule générale (II) suivante 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
D'autres buts explicitement indiques, ou susceptibles d'apparat_ tre à l'esprit d'un spécialiste compétent en ces matières, se trou-veront au cours de la description détaillée.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
des de réalisation préférés sont spécifiés ci-après. Dans la formule (I) ci-dessus, R est un groupe ester du type carbamate tertiaire représentable par la formule suivante : 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
qui est attaché à un atome de carbone d'un système cyclique aromati-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
sont des substituants identiques ou différents qui sont choisis parmi le groupe constitué par des radicaux alcoyle, comportant de préférence au maximum six atomes de carbone ; alcényle, comportant de préférence au maximum six atomes de carbone ; cycloalcoyle, comportant de préférence au maximum six atomes de carbone ; phénylalcoyle, comportant de préférence au maximum neuf atomes de carbone ; et

  
 <EMI ID=22.1> 

  
un système cyclique, comportant de préférence au maximum six atomes de carbone et qui, outre des atomes de carbone, peut comporter au moins un autre hétéroatome.choisi parmi le groupe constitué par des atomes d'oxygène, de soufre, et d'azote ; tous les susdits groupes

  
 <EMI ID=23.1> 

  
plusieurs radicaux ou groupes choisis parmi alcoyle inférieur,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
choisi parmi le groupe constitué par un et deux.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
composé contenant un ou plusieurs systèmes mono- ou poly-cycliques, comportant de préférence au maximum quarante atomes de carbone, y compris des substituants qui comportent toujours au moins un cycle aromatique (lequel peut être un cycle hétéroaromatique) auquel le radical R (tel que défini ci-dessus) de la formule (I) ci-dessus se

  
 <EMI ID=27.1> 

  
peut contenir au maximum quatre hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par des atomes d'oxygène, de soufre et d'azote ; la partie non aromatique dudit radical A peut contenir une ou plusieurs doubles ou triples liaisons ; lesdits substituants de A étant choisis parmi le groupe constitué par des radicaux ou groupes alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur,  <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
peut aussi être phényle.

  
 <EMI ID=30.1> 

  
choisi parmi un cation ammonium quaternaire comportant de préférence au maximum 40 atomes de carbone, les substituants étant de préférence des radicaux hydrocarburo, et un complexe cation métal alcalin éther de Crown ("éther de Crown" étant la dénomination maintenant universellement acceptée dans la Nomenclature normalisée pour désigner un polyéther macrocyclique contenant des radicaux éther séparés par de 1 à 3 atomes de carbone, inclusivement, et quelquefois quelques-uns des atomes d'oxygène des maillons ou motifs éther sont remplacés par des maillons -NH- ou -S- ; de plus amples renseignements sur ce type de composés peuvent se trouver par exemple dans B. Dietrich - Chemie in unserer Zeit &#65533; (1973):4, 120 et dans D. Bernabei - Kontakte 1973:2, 27), le complexe d'éther de Crown comportant lui aussi, de préférence, au maximum 40 atomes de carbone.

   Les complexes d'éther de Crown sont préparés d'une manière classique (des modes opératoires sont décrits dans les références ci-dessus) qui se trouve en outre illustrée dans les exemples ci-après.

  
Comme exemples de cations du type ammonium quaternaire adéquats, on peut notamment citer : tétraalcoyl-ammonium, alcoyl-trialcoylammonium, aralcoyl-trialcoyl-ammonium, et plus particulièrement 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
ammonium, cétyl-triméthyl-ammonium, dodécylbenzyl-triéthyl-ammonium.

  
 <EMI ID=32.1> 

  
arsonium et phosphonium quaternaires tétrasubstitués, les substituants étant de préférence des radicaux hydrocarburo ; de tels cations adéquats sont, par exemple : tétraalcoyl-phosphonium, alcoyl-trialcoyl-phosphonium, aralcoyl-trialcoyl-phosphonium, et plus particulièrement : tétrabutylphosphonium, benzyl-triphényl-phosphenium, et hexadécyl-tributyl-phosphonium.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
suivants : tétrabutyl-ammonium, benzyl-triméthyl-ammonium, benzyltriéthyl-ammonium, dibenzo-18-Crown-6 et tétrabutyl-phosphonium.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1>  

  
pr p .*

  
s'entendre comme désignant un halogène choisi parmi le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome. D'autre part, la qualification "inférieur" doit s'entendre comme signifiant que le radical en question comporte de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement.

  
Solvant réactionnel.- Conformément à la présente invention, on conduit la réaction dans une phase liquide. Cette phase liquide peut être établie soit au moyen d'un solvant organique adéquat, n'

  
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acyle comme solvant. Quand on se sert d'un solvant organique au cours du mode opératoire en un seul stade ou au cours du premier stade d'un mode opératoire en deux stades, il peut s'agir de n'importe quel solvant organique convenable qui est soit non miscible avec l'eau, soit doté d'une miscibilité limitée avec l'eau et qui ne réagisse ni avec les réactifs, ni avec les produits de la réaction dans les conditions où s'effectue cette réaction, aussi longtemps que la paire d'ions, qui constitue un facteur critique du point de vue de la présente invention, soit soluble dans ledit solvant utilisé.

  
Des solvants.adéquats pour le mode opératoire en un seul stade, et pour le premier stade du mode opératoire en deux stades, sont des hydrocarbures aliphatiques et aromatiques halogénés, des hydrocarbures aromatiques, des éthers, des esters, des cétones, et des alcools. Il est considéré comme préférable d'utiliser des éthers, des esters, des cétones, des alcools de la série aliphatique.

  
Parmi les hydrocarbures aromatiques, éthers, esters et cétones, on peut mentionner, comme solvants représentatifs, les suivants :
benzène, toluène, ortho-, méta- et para-xylène, éther di-isopropylique, éther diéthylique, acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, méthyl-isobutyl-cétone, et analogues.

  
On accorde plus spécialement la préférence à des hydrocarbures aliphatiques halogénés, et surtout à des hydrocarbures aliphatiques chlorés. Parmi de tels hydrocarbures aliphatiques chlorés, on peut citer, comme solvants représentatifs, des chloroalcanes, et plus spécialement le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, des chloroalcènes, et plus spécialement le cis-1,2-dichloroéthylène, et analogues.

  
Catalyseur.- Les catalyseurs se trouvent définis par ailleurs au cours de la présente description. Dans le cas du procédé en deux atedes, susmentionné, on peut utiliser une proportion au moins  <EMI ID=37.1> 

  
servant de matière première sont généralement utilisés en proportions approximativement .équivalentes. Habituellement, on assure une réaction complète en mettant en oeuvre un léger excès du chlorure de carbamoyle.

  
Parmi les composés compris dans la portée des formules générales (I) et (II) données ci-dessus, on accorde la préférence à ceux

  
 <EMI ID=38.1> 

  
des radicaux alcoyle, comportant de préférence au maximum six atomes

  
 <EMI ID=39.1> 

  
radical A est le radical d'un composé contenant au moins un système mono- ou poly-cyclique, qui peut être un système tétracyclique comportant un noyau benzénique ou un système constitué par deux noyaux benzéniques reliés l'un à l'autre par un pont, qui peut contenir des atomes de carbone et au maximum deux hétéroatomes choisis parmi azote, soufre, et oxygène ; dans lesquels les substituants du radical A sont choisis parmi alcoyle inférieur, alcényle inférieur,

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Des composés plus spécialement préférés sont ceux dans lesquels A est le radical d'un composé possédant une activité oestrogène.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
particulièrement préférés.

  
Des composés tétracycliques, dans lesquels A est le radical d'un oestra-1,2,5,(10)-triène, sont particulièrement préférés.

  
Les composés énumérés dans les exemples suivants, et qui se trouvent compris dans la portée de la formule générale (I) ci-dessus, sont d'un intérêt tout particulier en vue des buts envisagés.

  
Les exemples ci-après, bien entendu non limitatifs, sont principalement destinés à illustrer les modalités de mise en oeuvre de la présente invention.

  
Exemple 1.- A une solution de 1150 g d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium dans 20 litres d'eau, on ajoute 7,3 litres d'une solution 5M d'hydroxyde de sodium et 9 kg d'oestradiol-17bêta.

  
y  <EMI ID=42.1> 

  
dans 80 litres de chloroforme. On poursuit la vigoureuse agitation pendant encore environ deux heures, ou jusqu'à ce que l'oestradiol soit complètement dissous et jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit constituer par deux phases limpides et transparentes. 

  
On sépare et on rejette la phase minérale et on lave soigneusement la phase chloroformique avec un mélange de 1000 ml d'acide sulfurique 5M et 15 litres d'eau. On lave ensuite la phase chloroformique avec 20 litres d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, puis on l'évapore jusqu'à obtention d'une huile épaisse. On dissout cette huile dans 150 litres de méthanol, puis on laisse reposer la solution à une température d'environ 0[deg.]C pendant une nuit. On sépare par filtration la substance cristallisée qui s'est formée, puis  on la lave avec 3 x 10 litres de méthanol froid. On sèche le produit sous vide à une température d'environ 45[deg.]C à poids constant.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
bamate qui se fritte à environ 65-70[deg.]C, se solidifie et fond à 124-
125[deg.]C et est trouvé pur par chromatographie en couche mince (CCM).

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Exemple 2.- On met 13,5 g d'oestrone en suspension dans 50 ml de solution aqueuse 2M d'hydroxyde de sodium, et on ajoute 1,75 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. On agite vigoureusement le mélange pendant cinq minutes et on ajoute une solution de 11 g 

  
de chlorure de N,N-bis(2-chloroéthyl)carbamoyle dans 200 ml de chloroforme. On agite le mélange résultant pendant quatre heures à la température ambiante ordinaire.

  
On sépare et on rejette la phase minérale et on lave la phase organique avec 150 ml d'acide sulfurique 2M, puis avec 300 ml d'aau. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on l'évapore jusqu'à un volume de 100 ml que l'on fait passer au travers d'une colonne remplie d'alumine (longueur 50 cm, diamètre 50 mm). On élue la colonne avec du chloroforme, puis on évapore l'éluat à sec.

  
Le produit est de l'oestrone-3-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate qui, après recristallisation à partir de 1200 ml de méthanol, a un P.F. de 145-6[deg.]C et est trouvé pur par CCM. On en obtient 19,5 g
(rendement 89 %). 

  
En opérant sensiblement de la même manière, on obtient les composés suivants à partir des matières premières correspondantes. 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
et de chlorure de N,N-bis(2-chloroéthyl)carbamoyle. oestradiol-17bêta-3-N-bis(2-chloropropyl)carbamate, P.F. 114-116[deg.]C.

  
 <EMI ID=46.1> 

  
P.F. 79-87[deg.]C.

  
17alpha-éthynyloestradiol-3-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.P.

  
i40-141[deg.]C.

  
 <EMI ID=47.1> 

  
156[deg.]C.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
P.P. 107-109[deg.]C.

  
diéthylstilboestrol-0-éther méthylique-0'-[N-bis(2-chloroéthyl)car-

  
bamate], P.F. 96,5-98[deg.]C.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
P.P. 80-82[deg.]C.

  
diéthylstilboestrol-bis[N-bis(2-chloroéthyl)carbamate], P.P. 140-

  
143[deg.]C.

  
 <EMI ID=51.1> 

  
117[deg.]C.

  
2-naphtyl-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.F. 65-67[deg.]C. 1-naphtyl-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.F. 80-82[deg.]C.

  
 <EMI ID=52.1>  

  
 <EMI ID=53.1> 

  
2-méthoxycarbonylphényl-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.F. 83[deg.]C. 2,4,6-trichlorophényl-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.F. 71-72[deg.]C.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
2,2-bis(4-N-bis(2-chloroéthyl)carbamoylphényl]butane, P.F. 119-

  
120[deg.]C.

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Exemple 3.- Pour illustrer la réutilisation du catalyseur de transfert de phases, la phase acide sulfurique aqueux, obtenue au cours des opérations d'élaboration du produit en ayant recours au mode opératoire décrit dans l'exemple 2, est neutralisée avec une quantité suffisante d'une solution aqueuse 10 M d'hydroxyde de sodium. La solution obtenue, contenant le catalyseur de transfert de phases, est ajoutée à une suspension de 13,5 g d'oestrone dans 50 ml de solution aqueuse 2M d'hydroxyde de sodium. On traite le mélange résultant en opérant de la manière décrite dans l'exemple 2, et l'on obtient ainsi de l'oestrone-3-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate

  
 <EMI ID=56.1> 

  
Exemple 4.- En opérant sensiblement de la même manière que dans l'exemple 2, mais en utilisant du bromure de tétrabutylammonium comme catalyseur de transfert de phases, on obtient 18,5 g

  
 <EMI ID=57.1> 

  
Exemple 5.- En opérant sensiblement de la même manière que dans l'exemple 2, mais en utilisant du chlorure de benzyl-triméthylammonium comme catalyseur de transfert de phases, on obtient 19,1 g d'oestrone-3-bis(2-chloroéthyl)carbamate (rendement 85 &#65533;).

  
Exemple 6.- On met 6,81 g d'oestradiol-17bêta en suspension

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
chloroéthyl)carbamoyle dans 100 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant, quatre heures à la température ambiante ordinaire, puis on sépare la phase chloroformique et on la lave avec de l'acide sulfurique. 1M et avec de l'eau. On évapore le chloroforme à partir de ladite solution, sous vide, et l'on obtient ainsi une huile résiduelle que l'on fait recristalliser à partir de méthanol, ce qui donne 10,3 g (rendement 93,5 %) d'oestradiol-17bêta-3-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, composé qui se fritte à environ 65-70[deg.]C, se solidifie, puis fond à 124-125[deg.]C.

  
Exemple 7.- En opérant sensiblement de la même manière que celle décrite dans l'exemple 6, mais en utilisant, comme catalyseur de transfert de phases, un produit vendu dans le commerce sous la marque déposée "Kryptofix 222", on obtient finalement 18,3 g (rendement
83 %) d ' oestrone-3-N-bis ( 2-chloroéthyl) carbamate .

  
Exemple 8.- A une solution de 35 g d'hydrogéno-sulfate de tétrabutyl-ammonium dans 100 ml d'une solution aqueuse 2M d'hydroxyde de sodium, on ajoute 27,2 g d'oestradiol-17bêta. On agite le mélange pendant 15 minutes, puis on l'extrait avec 2 x 100 ml de  chloroforme. On recueille la phase chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium, puis on la filtre. Au filtrat, on ajoute une solution de 13,5 g de chlorure de N,N-diéthylcarbamoyle dans 100 ml de chloroforme, puis on fait bouillir la solution pendant quatre heures. On lave ensuite cette solution avec 300 ml d'eau, puis avec
300 ml d'acide sulfurique 2M, et enfin avec 300 ml d'eau. On évapore ensuite la solution à sec, on redissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, et on chromatographie sur alumine. On élue la colonne avec du chloroforme, et on évapore l'éluat à sec.

  
On obtient ainsi 19,3 g (rendement 55 %) d'un produit qui est de l'oestradiol-17bêta-3-N-diéthyl-carbamate et qui, après recristal-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
trouvé pur par CCM.

  
En opérant sensiblement de la même manière, on obtient les produits suivants à partir des matières premières correspondantes.

J 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
oestrone-3-N-diéthyl-carbamate, P.F. 180[deg.]C.

  
5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl-N-diéthyl-carbamate, P.F. 62-63[deg.]C. 2-naphtyl-N-di-n-amyl-carbamate, P.E. /5 mm de Hg 220-225[deg.]C.

  
 <EMI ID=63.1> 

  
m-diméthylaminophényl-N-benzyl-N-méthyl-carbamate, P.B./20 mm de Hg

  
270-275[deg.]C.

  
m-diméthylaminophényl-N-méthyl-N-phényl-carbàmate, P.F. 82-84[deg.]C.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
3-tert.-butylphényl-1-pipéridinecarboxylate, P.F. 66-67[deg.]C. 3-tert .-butylphényl-1 -(4-méthylpipérazine ) carboxylate , P.F. 74-76[deg.]C. 4-butoxycarbonylphényl-1-pipéridinecarboxylate, P.E./5 mm de Hg

  
212-214[deg.]C.

  
3-(N-tétraméthylènecarbamoyloxy)pyridine, P.F. 64-66[deg.]C. 2,6-diméthyl-4-pyridyl-N-diméthyl-carbamate, P.F. 73-74[deg.]C.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
3-tert.-butylphényl-N-bis(n-hexyl)carbamate, P.E./0,1 mm de Hg

  
160-162[deg.]C.

  
Exemple 9.- On met 10,88 g d'oestradiol en suspension dans 20 ml d'une solution 5M d'hydroxyde de sodium, et on ajoute 1,4 g de chlorure de dodécylbenzyl-triéthyl-ammonium. On dissout 8,97 g de chlorure de N,N-bis(2-chloroéthyl)carbamoyle dans 150 ml de chloroforme et on ajoute la solution chloroformique, ainsi obtenue, au mélange préparé ci-dessus, cette addition s'effectuant à, la température ambiante ordinaire. On agite le mélange à cette même température pendant quatre heures. On sépare et on re cueille la phase chloroformique, et on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1M et avec de l'eau. On évapore la solution sous vide et on fait recristalliser le résidu à partir de méthanol, ce qui donne

  
 <EMI ID=66.1> 

  
carbamate, qui se fritte à environ 65-70[deg.]C, se solidie, puis fond

  
 <EMI ID=67.1> 

  
Exemple 10.- Afin d'illustrer l'isolement de la paire d'ions,

  
 <EMI ID=68.1> 

  
génosulfate de tétrabutylammonium et on ajoute 44 ml d'une solution 1M d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange pendant dix minutes après l'addition de 150 ml.de chloroforme. On opère à l'abri

  
de l'air grâce à l'établissement d'une atmosphère protectrice d'azote gazeux. On sépare et on recueille la phase chloroformique, on   <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
possède pas de point de fusion défini, mais il se décompose à environ 190[deg.]C. La structure en est confirmée par résonance magnétique

  
 <EMI ID=72.1> 

  
déplacement chimique (structure du maximum, nombre d'hydrogènes) :
0,65 - 2,4 (m, 44H) avec 0,69 (s, 3H), 0,96 (t, 12H), 2,45 - 2,9
(m, 2H), 2,95-3,4 (m, 8H), 3,60 (t, 1H), 6,45-6,65 (m, 2H),

  
 <EMI ID=73.1> 

  
En opérant sensiblement de la même manière, on obtient du

  
 <EMI ID=74.1> 

  
butylammonium à partir de 17alpha-éthynyl-oestradiol et d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. La structure du susdit produit est confirmée par RMN, les données de RMN étant les suivantes :

  
0,7 - 2,9 (m, 46H) avec 0,78 (s, 3H), 0,92 (t, 12H), 2,9 - 3,5
(m, 9H), avec 3,22 (s, 1H), 6,3 - 6,55 (m, 2H), 6,91 (d, 1H). Solvant : dg-DMSO.

  
Les abréviations adoptées ci-dessus pour la structure des maximums sont les suivantes, à propos des données de RHN : s signifie un singulet, d signifie un doublet, t signifie un triplet, et m signifie un multiplet.

  
Exemple 11.- Pour illustrer la préparation de la paire d'ions en solution, on mélange intimement 272 mg de bêta-oestradiol avec
340 mg d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, et on ajoute 3 ml d'une solution 2M d'hydroxyde de sodium . Au mélange, on ajoute 5 ml de deutéro-chloroforme (ce solvant étant utilisé afin de pouvoir confirmer la structure par RMN en se servant directement de la solution obtenue), et on agite efficacement le mélange pendant dix minutes. On utilise une atmosphère protectrice d'azote gazeux, à l'exclusion d'air. On filtre la phase chloroformique au travers d'un tampon de coton afin d'éliminer l'eau, puis on soumet la solution, ainsi obtenue, à une analyse par RMN. Il se confirme ainsi que le

  
 <EMI ID=75.1> 

  
de tétrabutylammonium dont les données de structure (déterminées par RMN) sont les suivantes : 

  
déplacement chimique (structure des maximums, nombre d'hydrogènes) : 0,7 - 2,5 ( m, 44H) avec 0,76 (s, 3H), 0,95 (t, 12H), 2,70
(m, 2H), 3,0 - 3,4 (m, 8H), 3,75 (t, 1H), 6,55 - 6,75 (m, 2H), 7,0

  
 <EMI ID=76.1>   <EMI ID=77.1> 

  
0,75- 2,5 (m, 47H) avec 0,82 (s, 3H), 0,93 (t, 12H), 2,03 (s, 3H) ;  2,66 (m, 2H), 3,0 -3,45 (m, 8H), 4,65 (t, 1H), 6,45 - 6,7 (m, 2H),

  
 <EMI ID=78.1> 

  
On obtient aussi et on confirme la structure par RMN sensiblement de la même manière, à partir d'oestradiol-1?bêta et d'un-catalyseur de transfert de phases correspondant spécifié pour chaque cas, les composés suivants : 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
partir d'hydrogénosulfate de tétrahexylammonium, oestra-1,3,5(10)-trièn-17bêta-ol-3-olate de tétrapropylammonium à

  
partir d'hydrogénosulfate de tétrapropylammonium, oestra-1,3,5(10)-trièn-17bêta-ol-3-olate de tétrabutylphosphonium à

  
partir de chlorure de tétrabutylphosphonium,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
ammonium à partir de chlorure de dodécylbenzyl-triéthyl-ammonium,

  
 <EMI ID=81.1>   <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
En opérant sensiblement de la même manière, on obtient le même composé avec un rendement similaire et un degré de pureté comparable en utilisant les solvants réactionnels suivants : méthyl-isobu-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
d'isopropyle.

  
Il convient encore d'insister sur le fait que tout spécialiste, après avoir pris connaissance de la description et des exemples cidessus, pourra facilement imaginer et utiliser de nombreuses autres variantes et modifications, et ce sans s'écarter pour autant de l'esprit ni de la portée de la présente invention. 

  
/  <EMI ID=86.1>  cédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir, en phase liquide, un composé phénolique, un chlorure de car-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
lyseur de transfert de phases qui est soit un éther de Crown, soit

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
est un anion minéral.

Claims

2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en un seul stade en utilisant une proportion catalytique du catalyseur de transfert de phases.

3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue.la réaction en deux stades; et en ce que le premier stade consiste essentiellement à faire réagir le composé phénolique, l'hydroxyde de métal alcalin aqueux, le catalyseur de transfert de phases en une proportion représentant au moins l'équivalent du composé phénolique, dans un solvant organique non miscible avec l'eau et non

doté de réactivité, puis à séparer la phase organique obtenue, contenant la paire d'ions résultante qui s'y trouve dissoute, et en ce que le second stade consiste essentiellement à faire réagir la paire d'ions avec le chlorure de carbamoyle afin de former l'ester du type carbamate désiré.

4. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'onutilise le catalyseur de transfert de phases en une proportion comprise entre un et dix pour cent du poids équivalent calculé sur la base du composé phénolique.

5. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on

/-organique

effectue la réaction dans un solvant/non miscible avec l'eau et non ioté de réactivité.

6. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on utilise la phase organique, contenant la paire d'ions obtenue dans

le premier stade, directement dans le second stade sans isolement.

7. Procédé selon la revendication 3 ou 5 caractérisé en ce que L'on utilise, comme solvant organique, un hydrocarbure aliphatique chloré.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on effectue la réaction approximativement à

La température ambiante ordinaire. <EMI ID=90.1>

caractérisé en ce que le cation est un cation ammonium quaternaire.

<EMI ID=91.1>

caractérisé en ce que le chlorure de carbamoyle est un chlorure de

<EMI ID=92.1>

<EMI ID=93.1>

<EMI ID=94.1>

triène, éthane diphényl-substitué, ou éthène diphényl-substitué.

12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le composé phénolique est l'une des substances suivantes : oestrone,

<EMI ID=95.1>

17-épi-oestriol, I6alpha-hydroxyoestrone, 16-céto-oestradiol, 17alpha-éthynyloestradiol, diéthylstilboestrol, diènoestrol, ou hexoestrol, ou un ester ou un éther de l'une quelconque des substances susspécifiées.

13. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que les radicaux organiques du cation ammonium quaternaire sont choisis parmi des radicaux alcoyle et benzyle.

14. Procédé selon la revendication 9, 10 ou 11 caractérisé en

<EMI ID=96.1>

diol-3-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate.

15. Procédé selon la revendication 13 ou 14 caractérisé en ce que le cation est tétrabutyl-ammonium ou benzyl-triméthyl-ammonium.

16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que le cation est un cation phosphonium quaternaire dont les radicaux organiques sont choisis parmi des radicaux alcoyle et benzyle.

17. Procédé selon l'une quelconque des revendications précéden-

<EMI ID=97.1>

18. Solution dans un solvant organique caractérisée en ce qu' elle contient une paire d'ions constituée par un cation ammonium ou phosphonium quaternaire ou un complexe métal alcalin-éther de Crown

<EMI ID=98.1>

diphényl-substitué, ou éthène diphényl-substitué.

19. Solution dans un solvant organique selon la revendication 18 caractérisée en ce que ledit solvant est un hydrocarbure aliphatique chloré.

20. Solution dans un solvant organique selon la revendication <EMI ID=99.1>

l'oestradiol-17bêta, de l'oestradiol-17alpha, de l'oestriol, du 16-épioestriol, du 17-épioestriol, de la 16alpha-hydroxy-oestrone,, du 16-cétooestradiol, du 17alpha-éthynyloestradiol, du diéthylstilboestrol, du diènoestrol, de l'hexoestrol, d'un ester ou d'un éther de l'une quelconque des substances énumérées ci-dessus.

21. Solution dans un solvant organique selon l'une quelconque des revendications 18 à 20 caractérisée en ce que le cation est un cation ammonium quaternaire dont les radicaux organiques sont choisis parmi des radicaux alcoyle et benzyle.

22. Solution dans un solvant organique selon la revendication 21 caractérisée en ce que le cation est tétrabutyl-ammonium ou benzyl-triméthyl-ammonium.

23. Solution dans un solvant organique selon la revendication 18 caractérisée en ce que le cation est un cation phosphonium quaternaire dont les radicaux organiques sont choisis parmi des radicaux alcoyle et benzyle.

24. Solution dans un solvant organique selon la revendication 20 caractérisée en ce que la paire d'ions est de l'oestra-1,3,5(10)-

<EMI ID=100.1>

25. Solution dans un solvant organique selon l'une quelconque des revendications 18 à 24 caractérisée en ce qu'elle contient en outre un chlorure de carbamoyle tertiaire.

26. Solution dans un solvant organique selon la revendication 25 caractérisée en ce que le chlorure de carbamoyle tertiaire est

<EMI ID=101.1>

31. Solution dans un solvant organique contenant une paire d'ions, constituée par un cation ammonium ou phosphonium quaternaire ou par un complexe de métal alcalin d'un éther de Crown et un anion d'un phénol comportant au maximum quarante atomes de carbone, et un chlorure de carbamoyle tertiaire.

32. Solution dans- un solvant organique selon la revendication

<EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1>

33. Solution dans un solvant organique selon la-revendication 32 caractérisée en ce que la solution est établie en utilisant, comme solvant, un hydrocarbure aliphatique chloré.

34. Solution dans un solvant organique selon la revendication 32 caractérisée en ce que le cation est un cation

ammonium quaternaire dont les radicaux organiques sont choisis parmi des radicaux alcoyle et benzyle.

35. Solution dans un solvant organique selon la revendication 34 caractérisée en ce que le cation est un cation tétrabutyl-ammonium ou benzyl-triméthyl-ammonium.

36., Solution dans un solvant organique selon la revendication 32 caractérisée en ce que le cation est un cation phosphonium quaternaire dont les radicaux organiques sont choisis parmi des radicaux alcoyle et benzyle.