<EMI ID=1.1>
en oeuvre un tel procédé".
<EMI ID=2.1>
pour la préparation d'esters du type carbamate phénolique N-disubetitué, et elle concerne également des composés nouveaux utilisables au cours de la mise en oeuvre d'un tel procédé. Des esters du type carbamate phénolique sont utilisables à diverses fins, par exemple comme produits pharmaceutiques (tels.que des agents anti-tumeurs), comme biocides (tels que des pesticides), et comme produits intermédiaires en vue de la préparation de tels composés intéressants.
<EMI ID=3.1>
et plus spécialement ceux qui dérivent de phénols dotés d'une activité oestrogène, sont utilisables comme agents anti-tumeurs ou comme
<EMI ID=4.1>
téressants (voir, par exemple, le brevet GB n[deg.] 1 016 959 et Zimel, Neoplasma 12 (1965) : 3, 297).
Les meilleures méthodes connues et utilisées pour la préparation de carbamates phénoliques N-disubstitués sont les suivantes :
1) réaction, avec un phénol, d'un chlorure de carbamoyle Ndisubstitué ;
2) réaction, avec une amine secondaire, d'un chloroformiate de
phénol.
Ces réactions sont normalement effectuées dans de la pyridine ou dans un solvant organique inerte et en présence d'une aminé convenable jouant le rôle d'un accepteur de chlorure d'hydrogène.
Les méthodes existantes ne sont pas satisfaisantes pour plusieurs raisons. En premier lieu, l'utilisation de pyridine ou d'autres amines au cours de la réaction nécessite la mise en oeuvre d'une récupération et/ou pose des problèmes de gêne ou de pollution de l'environnement. En deuxième lieu, la méthode (1) n'est pas généralement applicable et échoue quand on veut la mettre en oeuvre avec certains chlorures de carbamoyle. En troisième lieu, la méthode
(2) n'est pas directement applicable, dans de nombreux cas, sans qu' il faille recourir à la mise en place de groupes ou radicaux protecteurs quand le phénol comporte des groupes ou radicaux capables de réagir au cours de la préparation du chloroformiate (par exemple, des radicaux hydroxyle alcooliques).
Un premier but de la présente invention est donc de réaliser un procédé de carbamoylation perfectionné pour la préparation de carbamates phénoliques N-disubstitués. Un autre but de l'invention est aussi de réaliser un procédé de carbamoylation perfectionné uti- <EMI ID=5.1>
ques N-disubstitués et qui soit capable de fournir les produits désirés à un haut degré de pureté et avec des rendements satisfaisants. Encore un autre but de l'invention est de fournir de nouveaux composés et de nouvelles solutions utilisables comme substances intermédiaires lors de la mise en oeuvre du procédé perfectionné en question. D'autres buts, particularités et avantages de la présente invention apparaîtront clairement aux spécialistes au cours de la description détaillée suivante.
Une méthode connue pour la catalyse de certaines réactions organiques est la méthode dénommée "catalyse avec transfert de phases" ou "extraction de paires d'ions". Pour des descriptions détaillées de cette méthode, on peut utilement consulter, par exemple, les pu-
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
Dans une telle méthode, la réaction d'un composé organique (facultativement dissous dans un solvant organique) avec un composé organique ou minéral ionisé est catalysée par la présence d'un catalyseur de transfert de phases, c'est-à-dire un composé d'ammonium quaternaire, ou un éther de Crown (un polyéther macrocyclique doté de propriétés complexantes à l'égard de métaux). La fonction du catalyseur est de rendre le composé ionisé, qui normalement est insoluble dans des solvants organiques, soluble sous forme d'une paire d'ions avec l'ion ammonium quaternaire (ou le complexe du type éther de Crown avec un cation métal alcalin) dans la phase organique, en favorisant ainsi ou même en provoquant la réaction désirée avec le composé organique.
Normalement, la réaction s'effectue dans un système solvant à deux phases constitué par de l'eau et un solvant du type hydrocarbure halogéné.
La méthode telle qu'elle est connue sert principalement à réaliser une alcoylation d'anions minéraux ou d'anions provenant de composés organiques à caractère acide. La méthode n'est ni connue, ni supposée capable de réaliser une acylation, y compris une carbamoylation, de composés organiques, étant donné que de l'eau ou un alcali aqueux doit nécessairement être présent pour mettre en oeuvre cette méthode. Une hydrolyse est donc une réaction secondaire ou parasite à laquelle les spécialistes estiment être en droit de s'attendre car la méthode et les agents acylants sont sensibles à une hydrolyse. Les chlorures d'acyle sont effectivement bien connus pour leur caractère fortement hygroscopique et pour leur instabilité même dans des conditions normales d'humidité, de sorte qu'ils sont toujours conservés uniquement dans des récipients hermétiquement clos.
En dépit de telles indications contraires, on a découvert qu'il est possible d'effectuer une carbamoylation de phénols en utilisant
<EMI ID=8.1>
res de carbamoyle tertiaire, au cours d'une réaction catalysée avec transfert de phases, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin aqueux et d'un catalyseur de transfert de phases, pour former des esters du type carbamate phénolique N-disubstitué. On a aussi découvert que, en utilisant au moins un équivalent de catalyseur (sur la base du composé phénolique),- il est possible aussi d'effectuer cette réaction en deux stades, le premier stade étant une réaction du composé phénolique, de l'hydroxyde de métal alcalin aqueux, du catalyseur de transfert de phases et du solvant non miscible avec l'eau, suivie d'une séparation de la phase organique ainsi obtenue et qui contient la paire d'ions, et le second stade étant une réaction de la paire d'ions avec un chlorure de carbamoyle N-disubstitué dans la phase organique pour aboutir à la formation de l'ester désiré.
La phase organique contenant la paire d'ions peut être utilisée telle quelle pour mettre en oeuvre le second stade, ou bien la paire d'ions peut être isolée puis utilisée pour effectuer ledit second stade. Quand on isole la paire d'ions, on peut utiliser, au cours de la mise en oeuvre du second stade, si on le désire, d'autres solvants que ceux dont on s'est servi au cours du premier sta- . de.
On accorde généralement la préférence au procédé en un seul et unique stade, mais le procédé en deux phases est fréquemment avantageux dans des cas où le chlorure d'acyle dont on se sert est caractérisé par le plus haut degré d'instabilité. Bien que, dans le cas du mode opératoire en deux stades, le solvant organique contenant
la paire d'ions (que l'on met en contact avec le chlorure d'acyle) soit séparé à partir de la phase aqueuse, la solution est complètement saturée d'eau.
Le mode opératoire selon la présente invention aboutit directement, d'une manière très remarquable et entièrement imprévisible, aux esters du type carbamate désirés, que l'on obtient avec de hauts rendements et à de hauts degrés de pureté, sans hydrolyse notable ni autre détérioration des chlorures d'acide instables.
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
hydroxy phénolique de stéroldes pour former des esters du type carbamate de stéroïde, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir en phase liquide un composé stéroide phénolique, un chlorure de carbamoyle tertiaire, un hydroxyde de métal alcalin aqueux, et un catalyseur de transfert de phases qui est choisi parmi le groupe constitué par un éther de Crown
<EMI ID=11.1>
parmi le groupe constitué par un cation ammonium quaternaire et un cation phosphonium quaternaire, cependant que X- est un cation minéral.
Exprimé différemment, un tel procédé couvre la préparation de composés représentables par la formule générale suivante :
<EMI ID=12.1>
par réaction d'un composé phénolique convenablement substitué A(OH) , d'un chlorure de carbamoyle N-disubstitué, d'un hydroxyde de métal
<EMI ID=13.1>
selon le schéma de réactions suivant :
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
dans un solvant organique, contenant une paire d'ions constituée par un cation ammonium ou phosphonium quaternaire ou un complexe de cation métal alcalin avec un éther de Crown et un anion d'un phénol qui comporte au maximum quarante atomes de carbone, et un chlorure de carbamoyle tertiaire ; une solution, dans un solvant organique, con-� tenant une paire d'ions constituée par un cation ammonium ou phosphe nium quaternaire ou un complexe de cation de métal alcalin .avec un
<EMI ID=16.1>
diphényl-substitué ou éthène-diphényl-substitué'; une telle solution pouvant, facultativement, contenir aussi un chlorure de carbamoyle tertiaire ; et, à.titre de nouveaux composés intermédiaires,
<EMI ID=17.1>
rieur)-ammonium et des dérivés 17alpha-éthynylés de ces substances.
Exprimée d'une manière correspondant à la notation par la formule générale (I) ci-dessus, les paires d'ions, soit isolées en tant que telles, soit en solution, sont représentables par la formule générale (II) suivante
<EMI ID=18.1>
D'autres buts explicitement indiques, ou susceptibles d'apparat_ tre à l'esprit d'un spécialiste compétent en ces matières, se trou-veront au cours de la description détaillée.
<EMI ID=19.1>
des de réalisation préférés sont spécifiés ci-après. Dans la formule (I) ci-dessus, R est un groupe ester du type carbamate tertiaire représentable par la formule suivante :
<EMI ID=20.1>
qui est attaché à un atome de carbone d'un système cyclique aromati-
<EMI ID=21.1>
sont des substituants identiques ou différents qui sont choisis parmi le groupe constitué par des radicaux alcoyle, comportant de préférence au maximum six atomes de carbone ; alcényle, comportant de préférence au maximum six atomes de carbone ; cycloalcoyle, comportant de préférence au maximum six atomes de carbone ; phénylalcoyle, comportant de préférence au maximum neuf atomes de carbone ; et
<EMI ID=22.1>
un système cyclique, comportant de préférence au maximum six atomes de carbone et qui, outre des atomes de carbone, peut comporter au moins un autre hétéroatome.choisi parmi le groupe constitué par des atomes d'oxygène, de soufre, et d'azote ; tous les susdits groupes
<EMI ID=23.1>
plusieurs radicaux ou groupes choisis parmi alcoyle inférieur,
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
choisi parmi le groupe constitué par un et deux.
<EMI ID=26.1>
composé contenant un ou plusieurs systèmes mono- ou poly-cycliques, comportant de préférence au maximum quarante atomes de carbone, y compris des substituants qui comportent toujours au moins un cycle aromatique (lequel peut être un cycle hétéroaromatique) auquel le radical R (tel que défini ci-dessus) de la formule (I) ci-dessus se
<EMI ID=27.1>
peut contenir au maximum quatre hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par des atomes d'oxygène, de soufre et d'azote ; la partie non aromatique dudit radical A peut contenir une ou plusieurs doubles ou triples liaisons ; lesdits substituants de A étant choisis parmi le groupe constitué par des radicaux ou groupes alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, <EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
peut aussi être phényle.
<EMI ID=30.1>
choisi parmi un cation ammonium quaternaire comportant de préférence au maximum 40 atomes de carbone, les substituants étant de préférence des radicaux hydrocarburo, et un complexe cation métal alcalin éther de Crown ("éther de Crown" étant la dénomination maintenant universellement acceptée dans la Nomenclature normalisée pour désigner un polyéther macrocyclique contenant des radicaux éther séparés par de 1 à 3 atomes de carbone, inclusivement, et quelquefois quelques-uns des atomes d'oxygène des maillons ou motifs éther sont remplacés par des maillons -NH- ou -S- ; de plus amples renseignements sur ce type de composés peuvent se trouver par exemple dans B. Dietrich - Chemie in unserer Zeit � (1973):4, 120 et dans D. Bernabei - Kontakte 1973:2, 27), le complexe d'éther de Crown comportant lui aussi, de préférence, au maximum 40 atomes de carbone.
Les complexes d'éther de Crown sont préparés d'une manière classique (des modes opératoires sont décrits dans les références ci-dessus) qui se trouve en outre illustrée dans les exemples ci-après.
Comme exemples de cations du type ammonium quaternaire adéquats, on peut notamment citer : tétraalcoyl-ammonium, alcoyl-trialcoylammonium, aralcoyl-trialcoyl-ammonium, et plus particulièrement
<EMI ID=31.1>
ammonium, cétyl-triméthyl-ammonium, dodécylbenzyl-triéthyl-ammonium.
<EMI ID=32.1>
arsonium et phosphonium quaternaires tétrasubstitués, les substituants étant de préférence des radicaux hydrocarburo ; de tels cations adéquats sont, par exemple : tétraalcoyl-phosphonium, alcoyl-trialcoyl-phosphonium, aralcoyl-trialcoyl-phosphonium, et plus particulièrement : tétrabutylphosphonium, benzyl-triphényl-phosphenium, et hexadécyl-tributyl-phosphonium.
<EMI ID=33.1>
suivants : tétrabutyl-ammonium, benzyl-triméthyl-ammonium, benzyltriéthyl-ammonium, dibenzo-18-Crown-6 et tétrabutyl-phosphonium.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
pr p .*
s'entendre comme désignant un halogène choisi parmi le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome. D'autre part, la qualification "inférieur" doit s'entendre comme signifiant que le radical en question comporte de 1 à 4 atomes de carbone, inclusivement.
Solvant réactionnel.- Conformément à la présente invention, on conduit la réaction dans une phase liquide. Cette phase liquide peut être établie soit au moyen d'un solvant organique adéquat, n'
<EMI ID=36.1>
acyle comme solvant. Quand on se sert d'un solvant organique au cours du mode opératoire en un seul stade ou au cours du premier stade d'un mode opératoire en deux stades, il peut s'agir de n'importe quel solvant organique convenable qui est soit non miscible avec l'eau, soit doté d'une miscibilité limitée avec l'eau et qui ne réagisse ni avec les réactifs, ni avec les produits de la réaction dans les conditions où s'effectue cette réaction, aussi longtemps que la paire d'ions, qui constitue un facteur critique du point de vue de la présente invention, soit soluble dans ledit solvant utilisé.
Des solvants.adéquats pour le mode opératoire en un seul stade, et pour le premier stade du mode opératoire en deux stades, sont des hydrocarbures aliphatiques et aromatiques halogénés, des hydrocarbures aromatiques, des éthers, des esters, des cétones, et des alcools. Il est considéré comme préférable d'utiliser des éthers, des esters, des cétones, des alcools de la série aliphatique.
Parmi les hydrocarbures aromatiques, éthers, esters et cétones, on peut mentionner, comme solvants représentatifs, les suivants :
benzène, toluène, ortho-, méta- et para-xylène, éther di-isopropylique, éther diéthylique, acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle, méthyl-isobutyl-cétone, et analogues.
On accorde plus spécialement la préférence à des hydrocarbures aliphatiques halogénés, et surtout à des hydrocarbures aliphatiques chlorés. Parmi de tels hydrocarbures aliphatiques chlorés, on peut citer, comme solvants représentatifs, des chloroalcanes, et plus spécialement le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, des chloroalcènes, et plus spécialement le cis-1,2-dichloroéthylène, et analogues.
Catalyseur.- Les catalyseurs se trouvent définis par ailleurs au cours de la présente description. Dans le cas du procédé en deux atedes, susmentionné, on peut utiliser une proportion au moins <EMI ID=37.1>
servant de matière première sont généralement utilisés en proportions approximativement .équivalentes. Habituellement, on assure une réaction complète en mettant en oeuvre un léger excès du chlorure de carbamoyle.
Parmi les composés compris dans la portée des formules générales (I) et (II) données ci-dessus, on accorde la préférence à ceux
<EMI ID=38.1>
des radicaux alcoyle, comportant de préférence au maximum six atomes
<EMI ID=39.1>
radical A est le radical d'un composé contenant au moins un système mono- ou poly-cyclique, qui peut être un système tétracyclique comportant un noyau benzénique ou un système constitué par deux noyaux benzéniques reliés l'un à l'autre par un pont, qui peut contenir des atomes de carbone et au maximum deux hétéroatomes choisis parmi azote, soufre, et oxygène ; dans lesquels les substituants du radical A sont choisis parmi alcoyle inférieur, alcényle inférieur,
<EMI ID=40.1>
Des composés plus spécialement préférés sont ceux dans lesquels A est le radical d'un composé possédant une activité oestrogène.
<EMI ID=41.1>
particulièrement préférés.
Des composés tétracycliques, dans lesquels A est le radical d'un oestra-1,2,5,(10)-triène, sont particulièrement préférés.
Les composés énumérés dans les exemples suivants, et qui se trouvent compris dans la portée de la formule générale (I) ci-dessus, sont d'un intérêt tout particulier en vue des buts envisagés.
Les exemples ci-après, bien entendu non limitatifs, sont principalement destinés à illustrer les modalités de mise en oeuvre de la présente invention.
Exemple 1.- A une solution de 1150 g d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium dans 20 litres d'eau, on ajoute 7,3 litres d'une solution 5M d'hydroxyde de sodium et 9 kg d'oestradiol-17bêta.
y <EMI ID=42.1>
dans 80 litres de chloroforme. On poursuit la vigoureuse agitation pendant encore environ deux heures, ou jusqu'à ce que l'oestradiol soit complètement dissous et jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit constituer par deux phases limpides et transparentes.
On sépare et on rejette la phase minérale et on lave soigneusement la phase chloroformique avec un mélange de 1000 ml d'acide sulfurique 5M et 15 litres d'eau. On lave ensuite la phase chloroformique avec 20 litres d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, puis on l'évapore jusqu'à obtention d'une huile épaisse. On dissout cette huile dans 150 litres de méthanol, puis on laisse reposer la solution à une température d'environ 0[deg.]C pendant une nuit. On sépare par filtration la substance cristallisée qui s'est formée, puis on la lave avec 3 x 10 litres de méthanol froid. On sèche le produit sous vide à une température d'environ 45[deg.]C à poids constant.
<EMI ID=43.1>
bamate qui se fritte à environ 65-70[deg.]C, se solidifie et fond à 124-
125[deg.]C et est trouvé pur par chromatographie en couche mince (CCM).
<EMI ID=44.1>
Exemple 2.- On met 13,5 g d'oestrone en suspension dans 50 ml de solution aqueuse 2M d'hydroxyde de sodium, et on ajoute 1,75 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. On agite vigoureusement le mélange pendant cinq minutes et on ajoute une solution de 11 g
de chlorure de N,N-bis(2-chloroéthyl)carbamoyle dans 200 ml de chloroforme. On agite le mélange résultant pendant quatre heures à la température ambiante ordinaire.
On sépare et on rejette la phase minérale et on lave la phase organique avec 150 ml d'acide sulfurique 2M, puis avec 300 ml d'aau. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on l'évapore jusqu'à un volume de 100 ml que l'on fait passer au travers d'une colonne remplie d'alumine (longueur 50 cm, diamètre 50 mm). On élue la colonne avec du chloroforme, puis on évapore l'éluat à sec.
Le produit est de l'oestrone-3-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate qui, après recristallisation à partir de 1200 ml de méthanol, a un P.F. de 145-6[deg.]C et est trouvé pur par CCM. On en obtient 19,5 g
(rendement 89 %).
En opérant sensiblement de la même manière, on obtient les composés suivants à partir des matières premières correspondantes.
<EMI ID=45.1>
et de chlorure de N,N-bis(2-chloroéthyl)carbamoyle. oestradiol-17bêta-3-N-bis(2-chloropropyl)carbamate, P.F. 114-116[deg.]C.
<EMI ID=46.1>
P.F. 79-87[deg.]C.
17alpha-éthynyloestradiol-3-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.P.
i40-141[deg.]C.
<EMI ID=47.1>
156[deg.]C.
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
P.P. 107-109[deg.]C.
diéthylstilboestrol-0-éther méthylique-0'-[N-bis(2-chloroéthyl)car-
bamate], P.F. 96,5-98[deg.]C.
<EMI ID=50.1>
P.P. 80-82[deg.]C.
diéthylstilboestrol-bis[N-bis(2-chloroéthyl)carbamate], P.P. 140-
143[deg.]C.
<EMI ID=51.1>
117[deg.]C.
2-naphtyl-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.F. 65-67[deg.]C. 1-naphtyl-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.F. 80-82[deg.]C.
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
2-méthoxycarbonylphényl-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.F. 83[deg.]C. 2,4,6-trichlorophényl-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, P.F. 71-72[deg.]C.
<EMI ID=54.1>
2,2-bis(4-N-bis(2-chloroéthyl)carbamoylphényl]butane, P.F. 119-
120[deg.]C.
<EMI ID=55.1>
Exemple 3.- Pour illustrer la réutilisation du catalyseur de transfert de phases, la phase acide sulfurique aqueux, obtenue au cours des opérations d'élaboration du produit en ayant recours au mode opératoire décrit dans l'exemple 2, est neutralisée avec une quantité suffisante d'une solution aqueuse 10 M d'hydroxyde de sodium. La solution obtenue, contenant le catalyseur de transfert de phases, est ajoutée à une suspension de 13,5 g d'oestrone dans 50 ml de solution aqueuse 2M d'hydroxyde de sodium. On traite le mélange résultant en opérant de la manière décrite dans l'exemple 2, et l'on obtient ainsi de l'oestrone-3-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate
<EMI ID=56.1>
Exemple 4.- En opérant sensiblement de la même manière que dans l'exemple 2, mais en utilisant du bromure de tétrabutylammonium comme catalyseur de transfert de phases, on obtient 18,5 g
<EMI ID=57.1>
Exemple 5.- En opérant sensiblement de la même manière que dans l'exemple 2, mais en utilisant du chlorure de benzyl-triméthylammonium comme catalyseur de transfert de phases, on obtient 19,1 g d'oestrone-3-bis(2-chloroéthyl)carbamate (rendement 85 �).
Exemple 6.- On met 6,81 g d'oestradiol-17bêta en suspension
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
chloroéthyl)carbamoyle dans 100 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant, quatre heures à la température ambiante ordinaire, puis on sépare la phase chloroformique et on la lave avec de l'acide sulfurique. 1M et avec de l'eau. On évapore le chloroforme à partir de ladite solution, sous vide, et l'on obtient ainsi une huile résiduelle que l'on fait recristalliser à partir de méthanol, ce qui donne 10,3 g (rendement 93,5 %) d'oestradiol-17bêta-3-N-bis(2-chloroéthyl)carbamate, composé qui se fritte à environ 65-70[deg.]C, se solidifie, puis fond à 124-125[deg.]C.
Exemple 7.- En opérant sensiblement de la même manière que celle décrite dans l'exemple 6, mais en utilisant, comme catalyseur de transfert de phases, un produit vendu dans le commerce sous la marque déposée "Kryptofix 222", on obtient finalement 18,3 g (rendement
83 %) d ' oestrone-3-N-bis ( 2-chloroéthyl) carbamate .
Exemple 8.- A une solution de 35 g d'hydrogéno-sulfate de tétrabutyl-ammonium dans 100 ml d'une solution aqueuse 2M d'hydroxyde de sodium, on ajoute 27,2 g d'oestradiol-17bêta. On agite le mélange pendant 15 minutes, puis on l'extrait avec 2 x 100 ml de chloroforme. On recueille la phase chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium, puis on la filtre. Au filtrat, on ajoute une solution de 13,5 g de chlorure de N,N-diéthylcarbamoyle dans 100 ml de chloroforme, puis on fait bouillir la solution pendant quatre heures. On lave ensuite cette solution avec 300 ml d'eau, puis avec
300 ml d'acide sulfurique 2M, et enfin avec 300 ml d'eau. On évapore ensuite la solution à sec, on redissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, et on chromatographie sur alumine. On élue la colonne avec du chloroforme, et on évapore l'éluat à sec.
On obtient ainsi 19,3 g (rendement 55 %) d'un produit qui est de l'oestradiol-17bêta-3-N-diéthyl-carbamate et qui, après recristal-
<EMI ID=61.1>
trouvé pur par CCM.
En opérant sensiblement de la même manière, on obtient les produits suivants à partir des matières premières correspondantes.
J
<EMI ID=62.1>
oestrone-3-N-diéthyl-carbamate, P.F. 180[deg.]C.
5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl-N-diéthyl-carbamate, P.F. 62-63[deg.]C. 2-naphtyl-N-di-n-amyl-carbamate, P.E. /5 mm de Hg 220-225[deg.]C.
<EMI ID=63.1>
m-diméthylaminophényl-N-benzyl-N-méthyl-carbamate, P.B./20 mm de Hg
270-275[deg.]C.
m-diméthylaminophényl-N-méthyl-N-phényl-carbàmate, P.F. 82-84[deg.]C.
<EMI ID=64.1>
3-tert.-butylphényl-1-pipéridinecarboxylate, P.F. 66-67[deg.]C. 3-tert .-butylphényl-1 -(4-méthylpipérazine ) carboxylate , P.F. 74-76[deg.]C. 4-butoxycarbonylphényl-1-pipéridinecarboxylate, P.E./5 mm de Hg
212-214[deg.]C.
3-(N-tétraméthylènecarbamoyloxy)pyridine, P.F. 64-66[deg.]C. 2,6-diméthyl-4-pyridyl-N-diméthyl-carbamate, P.F. 73-74[deg.]C.
<EMI ID=65.1>
3-tert.-butylphényl-N-bis(n-hexyl)carbamate, P.E./0,1 mm de Hg
160-162[deg.]C.
Exemple 9.- On met 10,88 g d'oestradiol en suspension dans 20 ml d'une solution 5M d'hydroxyde de sodium, et on ajoute 1,4 g de chlorure de dodécylbenzyl-triéthyl-ammonium. On dissout 8,97 g de chlorure de N,N-bis(2-chloroéthyl)carbamoyle dans 150 ml de chloroforme et on ajoute la solution chloroformique, ainsi obtenue, au mélange préparé ci-dessus, cette addition s'effectuant à, la température ambiante ordinaire. On agite le mélange à cette même température pendant quatre heures. On sépare et on re cueille la phase chloroformique, et on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1M et avec de l'eau. On évapore la solution sous vide et on fait recristalliser le résidu à partir de méthanol, ce qui donne
<EMI ID=66.1>
carbamate, qui se fritte à environ 65-70[deg.]C, se solidie, puis fond
<EMI ID=67.1>
Exemple 10.- Afin d'illustrer l'isolement de la paire d'ions,
<EMI ID=68.1>
génosulfate de tétrabutylammonium et on ajoute 44 ml d'une solution 1M d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange pendant dix minutes après l'addition de 150 ml.de chloroforme. On opère à l'abri
de l'air grâce à l'établissement d'une atmosphère protectrice d'azote gazeux. On sépare et on recueille la phase chloroformique, on <EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
possède pas de point de fusion défini, mais il se décompose à environ 190[deg.]C. La structure en est confirmée par résonance magnétique
<EMI ID=72.1>
déplacement chimique (structure du maximum, nombre d'hydrogènes) :
0,65 - 2,4 (m, 44H) avec 0,69 (s, 3H), 0,96 (t, 12H), 2,45 - 2,9
(m, 2H), 2,95-3,4 (m, 8H), 3,60 (t, 1H), 6,45-6,65 (m, 2H),
<EMI ID=73.1>
En opérant sensiblement de la même manière, on obtient du
<EMI ID=74.1>
butylammonium à partir de 17alpha-éthynyl-oestradiol et d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. La structure du susdit produit est confirmée par RMN, les données de RMN étant les suivantes :
0,7 - 2,9 (m, 46H) avec 0,78 (s, 3H), 0,92 (t, 12H), 2,9 - 3,5
(m, 9H), avec 3,22 (s, 1H), 6,3 - 6,55 (m, 2H), 6,91 (d, 1H). Solvant : dg-DMSO.
Les abréviations adoptées ci-dessus pour la structure des maximums sont les suivantes, à propos des données de RHN : s signifie un singulet, d signifie un doublet, t signifie un triplet, et m signifie un multiplet.
Exemple 11.- Pour illustrer la préparation de la paire d'ions en solution, on mélange intimement 272 mg de bêta-oestradiol avec
340 mg d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, et on ajoute 3 ml d'une solution 2M d'hydroxyde de sodium . Au mélange, on ajoute 5 ml de deutéro-chloroforme (ce solvant étant utilisé afin de pouvoir confirmer la structure par RMN en se servant directement de la solution obtenue), et on agite efficacement le mélange pendant dix minutes. On utilise une atmosphère protectrice d'azote gazeux, à l'exclusion d'air. On filtre la phase chloroformique au travers d'un tampon de coton afin d'éliminer l'eau, puis on soumet la solution, ainsi obtenue, à une analyse par RMN. Il se confirme ainsi que le
<EMI ID=75.1>
de tétrabutylammonium dont les données de structure (déterminées par RMN) sont les suivantes :
déplacement chimique (structure des maximums, nombre d'hydrogènes) : 0,7 - 2,5 ( m, 44H) avec 0,76 (s, 3H), 0,95 (t, 12H), 2,70
(m, 2H), 3,0 - 3,4 (m, 8H), 3,75 (t, 1H), 6,55 - 6,75 (m, 2H), 7,0
<EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>
0,75- 2,5 (m, 47H) avec 0,82 (s, 3H), 0,93 (t, 12H), 2,03 (s, 3H) ; 2,66 (m, 2H), 3,0 -3,45 (m, 8H), 4,65 (t, 1H), 6,45 - 6,7 (m, 2H),
<EMI ID=78.1>
On obtient aussi et on confirme la structure par RMN sensiblement de la même manière, à partir d'oestradiol-1?bêta et d'un-catalyseur de transfert de phases correspondant spécifié pour chaque cas, les composés suivants :
<EMI ID=79.1>
partir d'hydrogénosulfate de tétrahexylammonium, oestra-1,3,5(10)-trièn-17bêta-ol-3-olate de tétrapropylammonium à
partir d'hydrogénosulfate de tétrapropylammonium, oestra-1,3,5(10)-trièn-17bêta-ol-3-olate de tétrabutylphosphonium à
partir de chlorure de tétrabutylphosphonium,
<EMI ID=80.1>
ammonium à partir de chlorure de dodécylbenzyl-triéthyl-ammonium,
<EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
En opérant sensiblement de la même manière, on obtient le même composé avec un rendement similaire et un degré de pureté comparable en utilisant les solvants réactionnels suivants : méthyl-isobu-
<EMI ID=85.1>
d'isopropyle.
Il convient encore d'insister sur le fait que tout spécialiste, après avoir pris connaissance de la description et des exemples cidessus, pourra facilement imaginer et utiliser de nombreuses autres variantes et modifications, et ce sans s'écarter pour autant de l'esprit ni de la portée de la présente invention.
/ <EMI ID=86.1> cédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à faire réagir, en phase liquide, un composé phénolique, un chlorure de car-
<EMI ID=87.1>
lyseur de transfert de phases qui est soit un éther de Crown, soit
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
est un anion minéral.
<EMI ID = 1.1>
implementing such a method ".
<EMI ID = 2.1>
for the preparation of esters of the N-disubetituted phenolic carbamate type, and it also relates to novel compounds which can be used during the implementation of such a process. Phenolic carbamate esters are useful for various purposes, for example as pharmaceuticals (such as anti-tumor agents), as biocides (such as pesticides), and as intermediates for the preparation of such valuable compounds. .
<EMI ID = 3.1>
and more especially those which are derived from phenols endowed with estrogenic activity, can be used as anti-tumor agents or as
<EMI ID = 4.1>
of interest (see, for example, GB Patent No. [deg.] 1,016,959 and Zimel, Neoplasma 12 (1965): 3,297).
The best known and used methods for the preparation of N-disubstituted phenolic carbamates are as follows:
1) reaction, with a phenol, of an N-disubstituted carbamoyl chloride;
2) reaction, with a secondary amine, of a chloroformate of
phenol.
These reactions are normally carried out in pyridine or in an inert organic solvent and in the presence of a suitable amine acting as a hydrogen chloride acceptor.
The existing methods are not satisfactory for several reasons. First, the use of pyridine or other amines during the reaction requires the implementation of recovery and / or poses problems of inconvenience or pollution of the environment. Secondly, method (1) is not generally applicable and fails when it is desired to be carried out with certain carbamoyl chlorides. Third, the method
(2) is not directly applicable, in many cases, without resorting to the establishment of protective groups or radicals when the phenol contains groups or radicals capable of reacting during the preparation of the chloroformate ( for example, alcoholic hydroxyl radicals).
A first object of the present invention is therefore to carry out an improved carbamoylation process for the preparation of N-disubstituted phenolic carbamates. Another object of the invention is also to carry out an improved carbamoylation process using <EMI ID = 5.1>
which are N-disubstituted and which is capable of providing the desired products at a high degree of purity and in satisfactory yields. Yet another object of the invention is to provide new compounds and new solutions which can be used as intermediates during the implementation of the improved process in question. Other objects, features and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art from the following detailed description.
A known method for the catalysis of certain organic reactions is the method referred to as "phase transfer catalysis" or "ion pair extraction". For detailed descriptions of this method, it is useful to consult, for example, the pu-
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
In such a method, the reaction of an organic compound (optionally dissolved in an organic solvent) with an ionized organic or inorganic compound is catalyzed by the presence of a phase transfer catalyst, i.e. a compound quaternary ammonium, or a Crown ether (a macrocyclic polyether with complexing properties towards metals). The function of the catalyst is to make the ionized compound, which normally is insoluble in organic solvents, soluble as an ion pair with the quaternary ammonium ion (or Crown's ether type complex with an alkali metal cation ) in the organic phase, thereby promoting or even causing the desired reaction with the organic compound.
Normally, the reaction is carried out in a two phase solvent system consisting of water and a halogenated hydrocarbon type solvent.
The method as it is known serves mainly to carry out an alkylation of mineral anions or anions originating from organic compounds of acidic nature. The method is neither known nor believed to be capable of carrying out acylation, including carbamoylation, of organic compounds, since water or an aqueous alkali must necessarily be present in order to carry out this method. Hydrolysis is therefore a secondary or parasitic reaction which specialists consider to be entitled to expect since the method and the acylating agents are sensitive to hydrolysis. Acyl chlorides are indeed well known for their highly hygroscopic character and for their instability even under normal humidity conditions, so that they are always kept only in tightly closed containers.
Despite such indications to the contrary, it has been found that it is possible to carry out carbamoylation of phenols using
<EMI ID = 8.1>
tertiary carbamoyl res, in a catalyzed phase transfer reaction, in the presence of an aqueous alkali metal hydroxide and a phase transfer catalyst, to form esters of the N-disubstituted phenolic carbamate type. It has also been found that, by using at least one equivalent of catalyst (based on the phenolic compound), it is also possible to carry out this reaction in two stages, the first stage being a reaction of the phenolic compound, aqueous alkali metal hydroxide, phase transfer catalyst and water immiscible solvent, followed by separation of the organic phase thus obtained and which contains the ion pair, and the second stage being a reaction of the ion pair with an N-disubstituted carbamoyl chloride in the organic phase to result in the formation of the desired ester.
The organic phase containing the pair of ions can be used as such to carry out the second stage, or else the pair of ions can be isolated and then used to carry out said second stage. When isolating the ion pair, solvents other than those used during the first stage can be used, if desired, during the second stage. of.
Preference is generally given to the one-stage process, but the two-stage process is frequently advantageous in cases where the acyl chloride used is characterized by the highest degree of instability. Although, in the case of the two-stage procedure, the organic solvent containing
the pair of ions (which are brought into contact with the acyl chloride) is separated from the aqueous phase, the solution is completely saturated with water.
The procedure according to the present invention results directly, in a very remarkable and entirely unpredictable manner, in the desired carbamate esters, which are obtained in high yields and at high degrees of purity, without noticeable hydrolysis or other deterioration. unstable acid chlorides.
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
phenolic hydroxy of sterols to form esters of the steroid carbamate type, which process is characterized in that it consists essentially of reacting in the liquid phase a phenolic steroid compound, a tertiary carbamoyl chloride, an aqueous alkali metal hydroxide, and a phase transfer catalyst which is selected from the group consisting of Crown ether
<EMI ID = 11.1>
from the group consisting of a quaternary ammonium cation and a quaternary phosphonium cation, while X- is an inorganic cation.
Expressed differently, such a process covers the preparation of compounds representable by the following general formula:
<EMI ID = 12.1>
by reaction of a suitably substituted phenolic compound A (OH), of an N-disubstituted carbamoyl chloride, of a metal hydroxide
<EMI ID = 13.1>
according to the following reaction scheme:
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
in an organic solvent, containing an ion pair consisting of a quaternary ammonium or phosphonium cation or an alkali metal cation complex with a Crown ether and an anion of a phenol which has not more than forty carbon atoms, and a chloride tertiary carbamoyl; a solution, in an organic solvent, con - � holding an ion pair consisting of an ammonium or quaternary phosphate cation or an alkali metal cation complex with a
<EMI ID = 16.1>
diphenyl-substituted or ethene-diphenyl-substituted '; such a solution optionally also containing a tertiary carbamoyl chloride; and, as new intermediates,
<EMI ID = 17.1>
laughing) -ammonium and 17alpha-ethynyl derivatives of these substances.
Expressed in a manner corresponding to the notation by the general formula (I) above, the pairs of ions, either isolated as such or in solution, can be represented by the following general formula (II)
<EMI ID = 18.1>
Other objects explicitly indicated, or likely to appear in the mind of a specialist skilled in these matters, will be found in the course of the detailed description.
<EMI ID = 19.1>
Preferred embodiments are specified below. In formula (I) above, R is an ester group of the tertiary carbamate type which can be represented by the following formula:
<EMI ID = 20.1>
which is attached to a carbon atom of an aromatic ring system
<EMI ID = 21.1>
are identical or different substituents which are chosen from the group consisting of alkyl radicals, preferably comprising a maximum of six carbon atoms; alkenyl, preferably comprising at most six carbon atoms; cycloalkyl, preferably comprising at most six carbon atoms; phenylalkyl, preferably comprising a maximum of nine carbon atoms; and
<EMI ID = 22.1>
a cyclic system, preferably comprising at most six carbon atoms and which, in addition to carbon atoms, may contain at least one other heteroatom chosen from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms; all the above groups
<EMI ID = 23.1>
several radicals or groups chosen from lower alkyl,
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
selected from the group consisting of one and two.
<EMI ID = 26.1>
compound containing one or more mono- or poly-cyclic systems, preferably comprising a maximum of forty carbon atoms, including substituents which always contain at least one aromatic ring (which may be a heteroaromatic ring) to which the radical R (such as defined above) of formula (I) above is
<EMI ID = 27.1>
may contain a maximum of four heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms; the non-aromatic part of said radical A may contain one or more double or triple bonds; said substituents of A being chosen from the group consisting of radicals or groups lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, <EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
can also be phenyl.
<EMI ID = 30.1>
chosen from a quaternary ammonium cation preferably comprising at most 40 carbon atoms, the substituents preferably being hydrocarbon radicals, and an alkali metal cation complex Crown ether ("Crown ether" being the name now universally accepted in Standard Nomenclature to denote a macrocyclic polyether containing ether groups separated by 1 to 3 carbon atoms, inclusive, and sometimes some of the oxygen atoms of the links or ether units are replaced by -NH- or -S- links; more information on this type of compounds can be found for example in B. Dietrich - Chemie in unserer Zeit � (1973): 4, 120 and in D. Bernabei - Kontakte 1973: 2, 27), the complex d Crown ether also preferably having a maximum of 40 carbon atoms.
The Crown ether complexes are prepared in a conventional manner (procedures are described in the references above) which is further illustrated in the examples below.
As examples of suitable quaternary ammonium cations, mention may in particular be made of: tetraalkyl-ammonium, alkyl-trialkylammonium, aralkyl-trialkyl-ammonium, and more particularly
<EMI ID = 31.1>
ammonium, cetyl-trimethyl-ammonium, dodecylbenzyl-triethyl-ammonium.
<EMI ID = 32.1>
tetrasubstituted quaternary arsonium and phosphonium, the substituents preferably being hydrocarburo radicals; such suitable cations are, for example: tetraalkyl-phosphonium, alkyl-trialkyl-phosphonium, aralkyl-trialkyl-phosphonium, and more particularly: tetrabutylphosphonium, benzyl-triphenyl-phosphenium, and hexadecyl-tributyl-phosphonium.
<EMI ID = 33.1>
following: tetrabutyl-ammonium, benzyl-trimethyl-ammonium, benzyltriethyl-ammonium, dibenzo-18-Crown-6 and tetrabutyl-phosphonium.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
pr p. *
to be understood as denoting a halogen chosen from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine. On the other hand, the qualification "lower" must be understood as meaning that the radical in question contains from 1 to 4 carbon atoms, inclusive.
Reaction solvent. According to the present invention, the reaction is carried out in a liquid phase. This liquid phase can be established either by means of a suitable organic solvent, n '
<EMI ID = 36.1>
acyl as a solvent. When an organic solvent is used during the one-stage procedure or during the first stage of a two-stage procedure, it can be any suitable organic solvent which is either not. miscible with water, has limited miscibility with water and which reacts neither with the reactants nor with the products of the reaction under the conditions in which this reaction takes place, as long as the pair of ions, which constitutes a critical factor from the point of view of the present invention, is soluble in said solvent used.
Solvents suitable for the one-stage procedure, and for the first stage of the two-stage procedure, are halogenated aliphatic and aromatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, ketones, and alcohols. It is considered preferable to use ethers, esters, ketones, aliphatic series alcohols.
Among the aromatic hydrocarbons, ethers, esters and ketones, the following may be mentioned as representative solvents:
benzene, toluene, ortho-, meta- and para-xylene, diisopropyl ether, diethyl ether, ethyl acetate, isopropyl acetate, methyl isobutyl ketone, and the like.
Particular preference is given to halogenated aliphatic hydrocarbons, and especially to chlorinated aliphatic hydrocarbons. Among such chlorinated aliphatic hydrocarbons there may be mentioned, as representative solvents, chloroalkanes, and more especially methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, chloroalkenes, and more especially cis-1,2-dichlorethylene, and the like.
Catalyst.- The catalysts are defined elsewhere during the present description. In the case of the two-step process, mentioned above, a proportion of at least <EMI ID = 37.1> can be used.
serving as raw material are generally used in approximately equivalent proportions. Usually, complete reaction is achieved by using a slight excess of the carbamoyl chloride.
Among the compounds included within the scope of the general formulas (I) and (II) given above, preference is given to those
<EMI ID = 38.1>
alkyl radicals, preferably comprising a maximum of six atoms
<EMI ID = 39.1>
radical A is the radical of a compound containing at least one mono- or poly-cyclic system, which may be a tetracyclic system comprising a benzene ring or a system consisting of two benzene rings linked to each other by a bridge , which may contain carbon atoms and at most two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur, and oxygen; in which the substituents of the radical A are chosen from lower alkyl, lower alkenyl,
<EMI ID = 40.1>
More especially preferred compounds are those in which A is the radical of a compound having estrogenic activity.
<EMI ID = 41.1>
particularly preferred.
Tetracyclic compounds, in which A is the radical of estr-1,2,5, (10) -triene, are particularly preferred.
The compounds listed in the following examples, and which fall within the scope of the general formula (I) above, are of very particular interest in view of the envisaged aims.
The examples below, of course not limiting, are mainly intended to illustrate the methods of implementation of the present invention.
Example 1. To a solution of 1150 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 20 liters of water, 7.3 liters of a 5M solution of sodium hydroxide and 9 kg of oestradiol-17beta are added.
y <EMI ID = 42.1>
in 80 liters of chloroform. Vigorous stirring is continued for a further about two hours, or until the estradiol is completely dissolved and the reaction mixture is formed into two clear and transparent phases.
The mineral phase is separated and discarded and the chloroform phase is washed thoroughly with a mixture of 1000 ml of 5M sulfuric acid and 15 liters of water. The chloroform phase is then washed with 20 liters of water, dried over sodium sulphate and then evaporated until a thick oil is obtained. This oil is dissolved in 150 liters of methanol, then the solution is left to stand at a temperature of about 0 [deg.] C overnight. The crystalline substance which formed was filtered off, then washed with 3 x 10 liters of cold methanol. The product is dried in vacuo at a temperature of about 45 [deg.] C to constant weight.
<EMI ID = 43.1>
bamate which sinter at around 65-70 [deg.] C, solidifies and melts at 124-
125 [deg.] C and is found pure by thin layer chromatography (TLC).
<EMI ID = 44.1>
Example 2. 13.5 g of estrone are suspended in 50 ml of 2M aqueous sodium hydroxide solution, and 1.75 g of tetrabutylammonium hydrogen sulphate are added. The mixture is stirred vigorously for five minutes and a solution of 11 g is added.
of N, N-bis (2-chloroethyl) carbamoyl chloride in 200 ml of chloroform. The resulting mixture is stirred for four hours at room temperature.
The mineral phase is separated and discarded, and the organic phase is washed with 150 ml of 2M sulfuric acid, then with 300 ml of water. The solution is dried over magnesium sulfate, evaporated to a volume of 100 ml which is passed through a column filled with alumina (length 50 cm, diameter 50 mm). The column is eluted with chloroform, then the eluate is evaporated to dryness.
The product is oestrone-3-N-bis (2-chloroethyl) carbamate which, after recrystallization from 1200 ml of methanol, has a m.p. of 145-6 [deg.] C and is found pure by TLC. We obtain 19.5 g
(yield 89%).
By operating in substantially the same way, the following compounds are obtained from the corresponding raw materials.
<EMI ID = 45.1>
and N, N-bis (2-chloroethyl) carbamoyl chloride. estradiol-17beta-3-N-bis (2-chloropropyl) carbamate, m.p. 114-116 [deg.] C.
<EMI ID = 46.1>
M.p. 79-87 [deg.] C.
17alpha-ethynyloestradiol-3-N-bis (2-chloroethyl) carbamate, P.P.
i40-141 [deg.] C.
<EMI ID = 47.1>
156 [deg.] C.
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
P.P. 107-109 [deg.] C.
diethylstilboestrol-0-methyl ether-0 '- [N-bis (2-chloroethyl) car-
bamate], m.p. 96.5-98 [deg.] C.
<EMI ID = 50.1>
P.P. 80-82 [deg.] C.
diethylstilboestrol-bis [N-bis (2-chloroethyl) carbamate], P.P. 140-
143 [deg.] C.
<EMI ID = 51.1>
117 [deg.] C.
2-Naphthyl-N-bis (2-chloroethyl) carbamate, m.p. 65-67 [deg.] C. 1-Naphthyl-N-bis (2-chloroethyl) carbamate, m.p. 80-82 [deg.] C.
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
2-methoxycarbonylphenyl-N-bis (2-chloroethyl) carbamate, M.P. 83 [deg.] C. 2,4,6-trichlorophenyl-N-bis (2-chloroethyl) carbamate, m.p. 71-72 [deg.] C.
<EMI ID = 54.1>
2,2-bis (4-N-bis (2-chloroethyl) carbamoylphenyl] butane, M.P. 119-
120 [deg.] C.
<EMI ID = 55.1>
Example 3.- To illustrate the reuse of the phase transfer catalyst, the aqueous sulfuric acid phase, obtained during the product development operations using the procedure described in Example 2, is neutralized with a sufficient quantity of a 10 M aqueous solution of sodium hydroxide. The solution obtained, containing the phase transfer catalyst, is added to a suspension of 13.5 g of estrone in 50 ml of 2M aqueous sodium hydroxide solution. The resulting mixture is treated by operating as described in Example 2, and thus obtains estrone-3-N-bis (2-chloroethyl) carbamate.
<EMI ID = 56.1>
Example 4 - By operating substantially in the same way as in Example 2, but using tetrabutylammonium bromide as phase transfer catalyst, 18.5 g are obtained.
<EMI ID = 57.1>
Example 5 By operating substantially the same way as in Example 2, but using benzyl-trimethylammonium chloride as phase transfer catalyst, 19.1 g of estrone-3-bis (2- chloroethyl) carbamate (yield 85%).
Example 6.- 6.81 g of oestradiol-17beta is suspended
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
chloroethyl) carbamoyl in 100 ml of chloroform. The mixture is stirred for four hours at room temperature, then the chloroform phase is separated and washed with sulfuric acid. 1M and with water. The chloroform is evaporated from said solution in vacuo and a residual oil is thus obtained which is recrystallized from methanol, which gives 10.3 g (yield 93.5%) of estradiol. -17beta-3-N-bis (2-chloroethyl) carbamate, a compound which sintered at about 65-70 [deg.] C, solidified, then melted at 124-125 [deg.] C.
Example 7 By operating substantially in the same manner as that described in Example 6, but using, as phase transfer catalyst, a product sold commercially under the trademark "Kryptofix 222", finally 18 is obtained. , 3 g (yield
83%) estrone-3-N-bis (2-chloroethyl) carbamate.
Example 8 - To a solution of 35 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 100 ml of a 2M aqueous solution of sodium hydroxide, 27.2 g of estradiol-17beta are added. The mixture was stirred for 15 minutes, then extracted with 2 x 100 ml of chloroform. The chloroform phase is collected, dried over magnesium sulphate and then filtered. To the filtrate was added a solution of 13.5 g of N, N-diethylcarbamoyl chloride in 100 ml of chloroform, then the solution was boiled for four hours. This solution is then washed with 300 ml of water, then with
300 ml of 2M sulfuric acid, and finally with 300 ml of water. The solution is then evaporated to dryness, the residue is redissolved in 200 ml of chloroform, and chromatographed on alumina. The column is eluted with chloroform, and the eluate is evaporated to dryness.
19.3 g (yield 55%) are thus obtained of a product which is oestradiol-17beta-3-N-diethyl-carbamate and which, after recrystallization.
<EMI ID = 61.1>
found pure by TLC.
By operating in substantially the same way, the following products are obtained from the corresponding raw materials.
J
<EMI ID = 62.1>
estrone-3-N-diethyl-carbamate, m.p. 180 [deg.] C.
5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl-N-diethyl-carbamate, m.p. 62-63 [deg.] C. 2-Naphthyl-N-di-n-amyl-carbamate, P.E. / 5 mm Hg 220-225 [deg.] C.
<EMI ID = 63.1>
m-dimethylaminophenyl-N-benzyl-N-methyl-carbamate, P.B./20 mm Hg
270-275 [deg.] C.
m-dimethylaminophenyl-N-methyl-N-phenyl-carbamate, m.p. 82-84 [deg.] C.
<EMI ID = 64.1>
3-tert.-Butylphenyl-1-piperidinecarboxylate, M.P. 66-67 [deg.] C. 3-tert.-Butylphenyl-1 - (4-methylpiperazine) carboxylate, m.p. 74-76 [deg.] C. 4-butoxycarbonylphenyl-1-piperidinecarboxylate, P.E./5 mm Hg
212-214 [deg.] C.
3- (N-tetramethylenecarbamoyloxy) pyridine, m.p. 64-66 [deg.] C. 2,6-dimethyl-4-pyridyl-N-dimethyl-carbamate, m.p. 73-74 [deg.] C.
<EMI ID = 65.1>
3-tert.-Butylphenyl-N-bis (n-hexyl) carbamate, P.E./0.1 mm Hg
160-162 [deg.] C.
EXAMPLE 9. 10.88 g of estradiol are suspended in 20 ml of a 5M solution of sodium hydroxide, and 1.4 g of dodecylbenzyl-triethyl-ammonium chloride are added. 8.97 g of N, N-bis (2-chloroethyl) carbamoyl chloride are dissolved in 150 ml of chloroform and the chloroform solution thus obtained is added to the mixture prepared above, this addition being carried out at the ordinary room temperature. The mixture is stirred at this same temperature for four hours. The chloroform phase is separated and collected, and it is washed successively with 1M hydrochloric acid and with water. The solution is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from methanol to give
<EMI ID = 66.1>
carbamate, which sinter at around 65-70 [deg.] C, solidifies, then melts
<EMI ID = 67.1>
Example 10.- In order to illustrate the isolation of the ion pair,
<EMI ID = 68.1>
tetrabutylammonium genosulfate and 44 ml of a 1M solution of sodium hydroxide are added. The mixture is stirred for ten minutes after addition of 150 ml of chloroform. We operate under cover
air through the establishment of a protective atmosphere of nitrogen gas. The chloroform phase is separated and collected, <EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
has no defined melting point, but it decomposes at about 190 [deg.] C. The structure is confirmed by magnetic resonance
<EMI ID = 72.1>
chemical shift (structure of the maximum, number of hydrogens):
0.65 - 2.4 (m, 44H) with 0.69 (s, 3H), 0.96 (t, 12H), 2.45 - 2.9
(m, 2H), 2.95-3.4 (m, 8H), 3.60 (t, 1H), 6.45-6.65 (m, 2H),
<EMI ID = 73.1>
By operating substantially in the same way, we obtain
<EMI ID = 74.1>
butylammonium from 17alpha-ethynyl-estradiol and tetrabutylammonium hydrogensulfate. The structure of the above product is confirmed by NMR, the NMR data being as follows:
0.7 - 2.9 (m, 46H) with 0.78 (s, 3H), 0.92 (t, 12H), 2.9 - 3.5
(m, 9H), with 3.22 (s, 1H), 6.3 - 6.55 (m, 2H), 6.91 (d, 1H). Solvent: dg-DMSO.
The abbreviations adopted above for the maximum structure are as follows, with respect to RHN data: s means a singlet, d means a doublet, t means a triplet, and m means a multiplet.
Example 11.- To illustrate the preparation of the ion pair in solution, 272 mg of beta-estradiol are intimately mixed with
340 mg of tetrabutylammonium hydrogen sulphate, and 3 ml of a 2M solution of sodium hydroxide are added. To the mixture, 5 ml of deuterochloroform (this solvent being used in order to be able to confirm the structure by NMR using the obtained solution directly) is added, and the mixture is effectively stirred for ten minutes. A protective atmosphere of nitrogen gas is used, excluding air. The chloroform phase is filtered through a cotton pad in order to remove water, then the solution thus obtained is subjected to NMR analysis. It is thus confirmed that the
<EMI ID = 75.1>
tetrabutylammonium, the structure data of which (determined by NMR) are as follows:
chemical shift (structure of maximums, number of hydrogens): 0.7 - 2.5 (m, 44H) with 0.76 (s, 3H), 0.95 (t, 12H), 2.70
(m, 2H), 3.0 - 3.4 (m, 8H), 3.75 (t, 1H), 6.55 - 6.75 (m, 2H), 7.0
<EMI ID = 76.1> <EMI ID = 77.1>
0.75-2.5 (m, 47H) with 0.82 (s, 3H), 0.93 (t, 12H), 2.03 (s, 3H); 2.66 (m, 2H), 3.0 -3.45 (m, 8H), 4.65 (t, 1H), 6.45 - 6.7 (m, 2H),
<EMI ID = 78.1>
The structure was also obtained and confirmed by NMR in substantially the same manner, starting from estradiol-1? Beta and a corresponding phase transfer catalyst specified for each case, the following compounds:
<EMI ID = 79.1>
from tetrahexylammonium hydrogensulfate, tetrapropylammonium estr-1,3,5 (10) -trien-17beta-ol-3-olate to
from tetrapropylammonium hydrogensulfate, tetrabutylphosphonium estr-1,3,5 (10) -trien-17beta-ol-3-olate to
from tetrabutylphosphonium chloride,
<EMI ID = 80.1>
ammonium from dodecylbenzyl-triethyl-ammonium chloride,
<EMI ID = 81.1> <EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
By working substantially in the same way, the same compound is obtained with a similar yield and a comparable degree of purity using the following reaction solvents: methyl-isobu-
<EMI ID = 85.1>
of isopropyl.
It should also be emphasized that any specialist, after having read the description and the above examples, can easily imagine and use many other variations and modifications, and this without departing from the spirit nor within the scope of the present invention.
/ <EMI ID = 86.1> assigned is characterized in that it consists essentially in reacting, in the liquid phase, a phenolic compound, a carbon chloride
<EMI ID = 87.1>
phase transfer lyser which is either a Crown ether or
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
is a mineral anion.