KR0170778B1

KR0170778B1 - 케톤화합물의 개량된 제조방법

Info

Publication number: KR0170778B1
Application number: KR1019910701903A
Authority: KR
Inventors: 기요르기 라니이; 타마스 칼라이; 라스즐로 레드닉크즈키; 라스즐로 아르바이; 라조스 임레이; 에바 솜파이; 티보르 몬타이; 로버트 게페스즈; 루스티그 바렐리아 데네스네
Original assignee: 기율라스주크;타마스스주츠; 치노인 교기스져 에스베게스제티 테르메케크 기야라 알티
Priority date: 1990-04-18
Filing date: 1990-04-18
Publication date: 1999-03-30
Also published as: NO914987L; NO914987D0; UA26911C2; AU5436890A; ATE133649T1; ES2084026T3; EP0478559A1; JPH05500797A; DE69025185T2; EP0478559B1; WO1991016293A1; HK1003994A1; FI101470B; NO177849B; NO177849C; DE69025185D1; KR920702671A; AU632117B2; FI915928A0; US5235109A

Abstract

본 발명은 일반구조식(Ⅱ)의 페놀 유도체

식중 R은 할로겐 원자 또는 하이드록실기이며, R₂는 수소원자 또는 하이드록실기이다.

를 일반 구조식(Ⅳ)이 산 클로라이드와

식중 R₃및 R₄는 수소원자 또는 탄소수 1-6의 알콕시기이다.

불활성 용매 및 무수 알루미늄 클로라이드의 존재하에 반응시키고, 그후에 반응혼합물을 산수용액으로 분해시키고, 상을 분리하여 일반 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조함에 있어서,

식중, R,R²,R³및 R⁴는 전술한 바와 같다.

R 및 R²가 전술한 바와 같은 일반 구조식(Ⅱ)의 페놀 유도체를 페놀 유도체에 대하여 염화알루미늄 1몰과 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로에탄의 존재하에 0-45도의 온도에서 반응시켜서, R 및 R²가 전술한 바와 같은 다음 일반 구조식(Ⅲ)의 컴플렉스를 제조하고,

이 컴플렉스를 R 및 R²가 전술한 바와 같은 일반 구조식(Ⅳ)의 산 염화물과 앞의 공정에서의 용매존재하에 10-60도의 온도에서 반응시키고, 반응혼합물에 산수용액을 가하고 상(phases)분리를 행하고 유기층으로부터 중류하여 원하는 케톤화합물을 회수하거나; 또는 R⁶가 수소원자 또는 하이드록실기인 다음 일반구조식(Ⅴ)의 레조르시놀을 출발물질로 사용하는 경우에는

이 유기층을 탄산칼륨과 반응시키고 이렇게 얻어진 다음 일반구조식(Ⅵ)의 불용성 복염을

식중, R³, R⁴및 R⁶는 전술한 바와 같다.

바람직하게는 여과하여 분리하고, 이것을 바람직하게는 알콜 수용액중에 용해하고 이 용액을 pH 3.5-4.5로 산성화하여 원하는 일반구조식(Ⅰ)의 케톤화합물을 침전시켜서 회수함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 방법에 의하여 반응에 중간체로 얻어지는 컴플렉스는 사용된 반응용매에 용해되며 대단히 반응성이어서 염화 알루미늄을 더 첨가하지 않고도 산클로라이드와 반응되며, 또한 생성된 목적화합물이 순수하게 분리되는 장점이 있다.

Description

[발명의 명칭]

케톤화합물의 개량된 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 케톤화합물의 개량된 대규모 제조방법에 관한 것이다.

식중 R은 할로겐 원자 또는 하이드록실 기, R²는 수소원자 또는 하이드록실기이며, R³및 R⁴는 수소원자 또는 탄소수 1-6의 알콕시기이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이소플라본 유도체(예 HU PS No. 163,515호)의 제조용 중간체 및 이들 화합물이 대사에 효과가 있기 때문에 세포부활제(anabolics)로 사용될 수 있는 공지의 화합물이다.

공업적인 관점에서, 본 공정은 출발물질로서 레조르시놀이 사용되기 때문에, 원하는 생성물이 호우벤-회쉬 반응(Houben-Hoesch Reaction)에 의하여 얻어지기 때문에 지금까지는 가장 유익한 방법이었다.

호우벤-회쉬 반응은 레조르시놀이 무수 매질중에서 무수 염화수소 개스 및 틴 클로라이드의 존재하에 벤질 시아나이드와 반응된다.

(참조:J.Chem. Soc./1923/, 404 and J.Am. Chem, Soc. 48,/1926/,791).

이 반응에서의 수율은 50%이며 이 반응의 문제점은 케트이민(ketimine)의 중간 유도체의 가수분해반응이 대단히 부식적인 공정이라는 것이다.

또한, 레조시놀의 모노-n-부틸 에테르를 피리딘 존재하에 페닐-아세틸-클로라이드와 반응시키고, 증류하여 피리딘을 제거하고, 잔류물을 에테르에 용해시키고, 용액을 염산으로 수회 추출하고 에테르를 증류하여 제거한 후에 이렇게 얻어진 1-페닐-아세틸익시-4-n-부톡시-페놀을 니트로벤젠중에서 염화알루미늄으로 처리하고 이렇게 얻어진 혼합물을 수증기 중류하여 2-하이드록시-2-n-부톡시-페닐-벤질 케톤 또는 4-하이드록시-2-n-부톡시-페닐-벤질 케톤도 얻어질 수 있다.(예를들면 HU PS No. 168,744호 참조).

첫째 공정의 출발물질, 예를들면 레조르시놀의 모노-n-부틸 에테르는 레조르시놀을 디메틸포름아마이드의 존재하에 n-부틸 브로마이드와 반응시켜서 얻어질 수 있다.

레조르시놀로부터는 디에테르 유도체도 생성될 수 있기 때문에 좋은 품질의 최종 생성물을 얻기 위하여는 제2공정에 투입하기 전에 모노에테르를 정제하여야 한다.

유사한 페놀 화합물도 공지의 방법, 예를들면 보우벨트 반응(Bouveault Reaction)에 의하여 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

여기에서는 무수 염화 알루미늄 2몰을 페놀과 반응시킨다.

이 반응의 첫공정에서는 페녹시-알루미늄 디클로라이드가 형성되며, 한편 염화수소 개스가 방출된다.

제2공정에서 상기의 페녹시-알루미늄 디클로라이드는 더 한 물의 염화 알루미늄 존재하에 산 클로라이드와 반응한다.(Olah, Gy: Friedel Crafts and related reactions, Vol. I, page 97, 1963).

이들 공지의 반응들은 다음과 같은 문제점들을 가지고 있다.

-반응공정 자체 및 기술이 너무 어렵다.

-많은 양의 염화 알루미늄(2몰)이 필요하다.

-방출된 염화수소가 대단히 부식성이다.

[발명의 요약]

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 케톤 화합물 및 그 염류의 제조 방법에 관한 것이다.

식중 R, R², R³,및 R⁴는 전술한 바와 같다.

상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식 (Ⅱ)의 페놀류를

식중 R, 및 R²는 전술한 바와 같다.

다음 일반식 (Ⅳ)의 산 클라라이드와

식중 R³,및 R⁴는 전술한 바와 같다.

불활성 무수 유기용매 및 무수 염화 알루미늄의 존재하에 공지의 방법으로 반응시키고 이렇게 얻어진 혼합물을 산 수용액으로 분해시키고 얻어진 상(phases)을 분리하여 제조한다.

반응은 상기 페놀 유도체를 페놀 유도체를 계산하여 1몰의 염화 알루미늄과 0-40도의 온도에서 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로에탄의 존재하에 반응시켜서 얻어진 다음 일반식 (Ⅲ)의 컴플렉스를

식중 R,및 R²는 전술한 바와 같다.

다음 일반식 (Ⅳ)의 산 클로라이드

식중 R³및 R⁴는 전술한 바와 같다.

와 앞에 사용된 용매의 존재하에 10-60도 사이의 온도에서 반응시키고 이렇게 얻어진 혼합물에 산 수용액을 가하고 상을 분리시키고 유기층으로부터 원하는 케톤 화합물을 회수한다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명자들은 레조르시놀을 무수 염화 알루미늄 1몰과 반응시킬 때에는 염화수소가 발생하지 않고 수소-알루미늄-트리클로로-3-하이드록시 페놀레이트(이하 컴플럭스라 한다.)의 컴플렉스가 얻어지며, 이 컴플렉스는 사용된 반응용매에 용해되며, 또한 이 컴플렉스는 대단히 반응성이며 염화 알루미늄을 더 첨가하지않고도 산 클로라이드와 반응할 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다.

발명의 특허청구된 방법은 이러한 발견 및 일반식 (Ⅱ)의 페놀 유도체가 출발물질로서 사용될 수 있다는 사실에 의거한 것이다.

본 발명의 방법에서는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로에탄을 3-10배량으로 용매로 사용한다.

반응온도는 사용된 출발물질에 따라서 달라질 수 있으며, 레조르시놀과 디클로로에탄의 경우에는 반응은 10-25도의 온도에서 행함이 바람직하다.

컴플렉스와 산 클로라이드와의 반응은 방향족 산 클로라이드 또는 그 용액을 컴플렉스의 용액 또는 현탁액에 가하거나 또는 역으로 컴플렉스의 용액 또는 현탁액을 산 클로라이드의 용액 또는 현탁액에 가하여 행한다.

본 발명의 반응의 바람직한 반응에서 컴플렉스의 제조 및 그 후의 공정은 무극성 용매 바람직하게는 할로겐화 탄화수소중에서 행하는 것이다.

본 발명의 또다른 중요한 점은 원하는 생성물의 순수한 분리가 가능하다는 것이다. 본 발명자들은 다음 일반식 (V)의 레조르시놀 유도체로부터

식중 R⁶은 수소원자 또는 하이드록시 기이다.

얻어진 일반식 (Ⅰ)의 케톤류는 탄산칼륨과 반응하여 일반식 (Ⅵ)의 복염을 형성하며,

식중, R³,R⁴및 R⁶는 전술한 바와 같다.

이 복염은 비극성 용매에는 용해하지 않는다는 새로운 사실을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 바람직한 예에 따라서 생성물은 이 염의 형태로 분리(여; 여과하여 분리)하여, 부생물로부터 또는 반응혼합물중에 형성되어 존재하는 기타 부수물로 부터 선택적으로 분리할 수가 있다.

일반식 (Ⅰ)의 케톤은 일반식 (Ⅵ)의 복염을 물에 용해하고 이 용액을 pH 3.5-4.5로 산성화하여 얻어질 수 있다.

상기 언급한 공정은 출발물질인 레조르시놀 또는 산 클로라이드가 충분히 순수하지한 경우에 특히 바람직하다.

순수한 물질이 사용될 경우에는 적당한 품질의 케톤류는 유기층의 용매를 선택적으로 제거하고 잔류물을 바람직하게는 톨루엔으로 재결정하여 얻을 수가 있다.

본 발명의 잇점은 에를들면 다음과 같다.

-합성은 중간체들의 분리없이, 특히 레조르시놀의 모노-n-부틸 에테르의 제조없이 및 니트로메탄, 니트로벤젠 또는 에테르 용매의 사용없이 반응을 행할 수 있다.

-알루미늄 클로라이드의 량은 공지방법에서 사용된 량의 절반 량으로 감소된다.

-호우벤-회쉬(Houben-Hoesch)방법에서의 반응기의 상당한 부식을 방지할 수 있다.

-수율은 82-85%이며, 이것은 공지의 방법보다 근본적으로 높다.

-생성물의 질이 대단히 좋다.

본 발명을 다음의 실시예로서 더욱 상세히 설명한다.

[실시예 1]

레조르시놀 55g(0.5몰)을 디클로로에탄 250㎖에 현탁시키고 20도에서 무수 알루미늄 클로라이드 67g(0.502몰)을 가한다. 얻어진 하이드로젠-알루미늄-트리클로로-3-하이드록시-페놀레이트를 함유하는 균질한 검은 용액에 디클로로에탄 100㎖ 중의 페닐-아세틸 클로라이드 77.2g(0.5몰)을 온도를 35-40도로 올리고 1시간에 걸쳐서 가한다.

반응혼합물을 1시간동안 교반한후 얻어진 용액을 염산 수용액에 가한다. 두 층을 분리하고, 유기층을 물로 중성이 될 때까지 세척한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔중에서 결정화시킨다. 2,4-디하이드록시-페닐-벤질-케톤 96.9g이 얻어진다.

수율:85%; 융점:112-114도.

톨루엔중에서 임의로 재결정시킨후의 융점은 113-114도이다.

원소분석:C₁₄H₁₂O₃(Mw:228)

이론치:C%:73.68, H%:5.26

실측치:C%:73.6, H%:5.3

NMR spectrum(Bruker WP 80 spectrophotometer, in DMSO-D6 solvent, TMS internal standard):

¹H

6C-H 7.90ppm/d/³J-9Hz

5C-H 6.37ppm/dd/

3C-H 6.25ppm/d/⁴J-2Hz

¹³C

4-C 165.1ppm

[실시예 2]

실시예 1에 기술된 공정을 행한다.

2상의 혼합물을 분리한후, 유기층을 물로 중성으로 될 때까지 세척하고 디클로로에탄층을 분리한후 여기에 무수 탄산칼륨 69g(0.5몰)을 가한다.

반응혼합물로부터 침전된 2,4-디하이드록시-페닐-벤질-케톤-포타슘 하이드로전카보네이트의 복염을 여과하여 분리(166g)하고 메탄올:물=1:3의 용매에 용해하고 얻어진 용액을 33% 초산으로 산성화(pH=4)한다.

침전된 생성물을 여과하고 건조시켜서 융점 113-114도의 2,4-디하이드록시-페닐-벤질-케톤 96.2g을 얻는다.

이렇게 얻어진 생성물의 질은 실시예 1에서 얻어진 생성물을 재결정시킨 것과 같다.

이들중 혼합시킨 혼합물(1:1)의 융점강하는 일어나지 않는다.

소분석:C₁₄H₁₁O₃K.KHCO₃(Mw:366)

이론치:C%:49.18, H%:3.27.

실측치:C%:49.6, H%:3.32

NMR spectrum:

¹H

6C-H 7.63ppm/d/³J=9Hz

5C-H 6.00ppm/dd/

3C-H 5.78ppm/d/⁴J=2Hz

¹³C

4-C 174.2ppm

(2,4-디하이드록시-페닐-벤질 케톤의 복염의 포타슘 염은 4-위치에 나타난다.)

[실시예 3]

2-클로로페놀 64.25g(0.5몰)을 디클로로에탄 200㎖에 용해시키고 이 용액에 무수 알루미늄 클로라이드 67g(0.5몰)을 가한다.

그후에 혼합물을 15-20도에서 35-40도로 온도를 올리며 1시간에 걸쳐서 디클로로에탄 100㎖중의 페닐-아세틸 클로라이드 77.2g(0.5몰)을 가한다.

반응혼합물을 1시간동안 교반한후 여기에 염산 수용액을 가한다. 두 혼합물층을 분리한후, 유기층을 물로 중성으로 세척한후 용매를 제거한다. 융점 62-64도의 2-하이드록시-3-클로로-페닐-벤질-케톤 106.1g이 얻어진다. 이소프로판올 수용액(1:2)으로 재결정한후의 융점은 63-67도이다.

원소분석 : C₁₄H₁₁ClO₂(Mw:246.5):

이론치:C%:68.15, H%:4.46, Cl%:14.40

실측치:C%:68.55, H%:4.70, Cl%:14.00

[실시예 4]

하이드로퀴논 22g(0.2몰)을 디클로로메탄 60㎖에 용해시키고 여기에 무수 알루미늄 클로라이드 26.8g(0.2몰)을 가한다.

얻어진 컴플렉스에 디클로로에탄 30㎖중의 페닐-아세틸 클로라이드 30.8g(0.2몰)을 가한다.

다음에 실시예 1의 공정으로 처리하여 융점 118-120도의 2,5-디하이드록시-페닐-벤질-케톤 10.1g을 얻는다.

원소분석 : C₁₄H₁₂O₃(Mw:228)

이론치:C%:73.68, H%:5.26

실측치:C%:73.62, H%:5.58

[실시예 5]

플로로글루시놀 24.7g(0.196몰)을 디클로로에탄 70㎖에 용해시키고 여기에 무수 알루미늄 클로라디드 26.6g(0.20몰)을 가한다.

얻어진 컴플렉스에 디클로로에탄 30㎖ 중의 페닐-아세틸 클로라이드 30.1g(0.196몰)을 가한다.

실시예 1의 공정으로 처리하여 융점 117-120도의 2,4,6-트리하이드록시-페닐-벤질-케톤 15g을 얻는다.

원소분석 : C₁₄H₁₄O₄(Mw:244)

이론치:C%:68.85, H%:4.92

실측치:C%:69.05, H%:4.67

[실시예 6]

레조르시놀 120kg(1.09키로몰)을 디클로로에탄 660L에 현탁시키고 온도를 15도에서 25도로 가온하고 여기에 무수 알루미늄 클로라이드 150㎏(1.12키로몰)을 가한다.

얻어진 컴플렉스를 반응매질에 용해시키고 온도를 35-40도로 올리고 1시간에 걸쳐서 페닐-아세틸 클로라이드 171㎏(1.10키로몰)을 가한다.

혼합물을 1시간동안 교반한후 묽은 염산(염화수소산 300L와 물 600L의 혼합물)과 혼합한다.

이 혼합물을 앞의 실시예들과 같이 처리하고, 증류하여 용매를 제거하여 잔류물을 톨루엔으로 재결정한다.

생성물을 원심분리하고 건조시켜서 2,4-디하으드록시-페닐-벤질-케톤 205-210㎏(수율:82-84.5%)을 얻는다.

이론량:248.5㎏.

물리적 데이타는 실시예 1의 데이타와 같다.

[실시예 7]

레조르시놀 27.5g(0.25몰)을 디클로로에탄 150㎖에 현탁시키고 여기에 무수 알루미늄 클로라이드 33.5g(0.25몰)을 가한다.

생성된 컴플렉스를 함유하는 용액에 디클로로에탄 50㎖ 중의 3,4-디메틸-페닐-아세틸-클로라이드 42.9g(0.2몰)을 가하고 4시간 교반한다.

그후에 컴플렉스를 염산수용액(1:1)을 가하여 분해시키고 원하는 생성물을 함유하는 디클로로에탄 용액을 물로 세척한다.

용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 재결정하여 생성물 45.9g을 얻는다.

융점:171-173도, 수율:79.8%, 이론량:57.6g.

원소분석 : C₁₆H₁₆O₅(Mw:288)

이론치:C%:66.66, H%:4.17

실측치:C%:68.45, H%:4.10

NMR spectrum은 원하는 화합물임이 확인되었다.

TLC:전개 용매:톨루엔/n-부틸 아세테이트/초산=8/2/1

흡착제:Kieselgel 60 F₂₅₄(Merck)

Application:0.2g/10㎖ dimethyl formamide-100ug

Front:16㎝

Development in UV-light, 254nm

Rf∼0.6

[실시예 8]

레조르시놀 27.5g(0.25몰)을 디클로로메탄 150㎖에 현탁시키고 여기에 무수 알루미늄 클로라이드 33.5g(0.25몰)을 가한다.

얻어진 컴플렉스를 함유하는 용액에 디클로로에탄 59㎖ 중의 3,4-디에톡시-페닐-벤질-클로라이드 48.5g(0.2몰)을 가한다.

그후에 실시예 7의 방법으로 처리하여 2,4-디하이드록시-3',4'-디에톡시-페닐-벤질-케톤 53.7g을 얻는다.

톨루엔으로 재결정하면 융점 141-143도이다.

수율:85%, 이론량:3.2g.

원소분석 : C₁₈H₂₀O₅

이론치:C%:68.55, H%:6.23

실측치:C%:68.35, H%:6.29

NMR 데이타는 원하는 물질과 이치한다.

TLC:(실시예 7에 기술된 방법으로 행함):Rf∼0.7

Claims

다음 일반식(Ⅱ)의 페놀유도체를 불활성 용매 및 무수 알루미늄클로라이드 존재하 다음 일반식(Ⅳ)의 산 클로라이드와 반응시키고 이 반응 혼합물을 산 수용액으로 분해시키고 상을 분리하여 다음 일반식(Ⅰ)의 케톤류를 제조하는 방법에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 페놀 유도체를 할로겐화 탄화수소 존재하 0-45℃의 온도범위에서 상기 페놀 유도체에 대하여 1몰의 무수 알루미늄 클로라이드와 반응시켜서 일반식(Ⅲ)의 컴플렉스를 제조하고, 이 컴플렉스를 앞의 공정에서 사용한 용매와 같은 용매 중에서 10-60℃의 온도범위에서 일반식(Ⅳ)의 산 클로라이드와 반응시키고 이 반응 혼합물에 산 수용액을 가하고 상(phase)을 분리하고 분리된 유기상을 증류하고 잔류물을 톨루엔으로 재결정하여 일반식(Ⅰ)의 케톤류를 제조하는 방법.

식중, R은 할레겐 또는 하이드록실기이며, R²는 수소 또는 하이드록실기이며, R³및 R⁴는 수소 또는 탄소수 1-6의 알콕시기이다.
제1항에 있어서, 다음 구조식(Ⅲ)의 컴플렉스를 페닐아세틸클로라이드와 20-50℃의 온도범우에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.

식중, R은 할로겐 또는 하이드록실기이며, R²는 수소 또는 하이드록실기이다.
제1항에 있어서, 출발물질인 상기 일반식 (Ⅱ)의 페놀유도체가 다음 일반식(V)로 표시되는 레소시놀 유도체인 경우, 이 일반식(V)의 레소시놀 유도체를 할로겐화 탄화수소 존재하 0-45℃의 온도범위에서 상기 레소시놀 유도체에 대하여 1몰의 무수 알루미늄 클로라이드와 반응시켜서 일반식(Ⅲ`)의 컴플렉스를 제조하고, 이 컴플렉스를 앞의 공정에서 사용한 용매와 같은 용매 중에서 10-60℃의 온도범위에서 일반식(Ⅳ)의 산 클로라이드와 반응시키고 이 반응 혼합물에 산 수용액을 가하고, 상을 분리하고 분리된 유기상을 포타슘 카보네이트와 반응시키고 생성된 일반식(Ⅵ)의 불용성 복염을 여과, 분리해내고 알코올 수용액에 용해시키고 이 용액을 pH=3.5-4.5로 산성화시켜서 일반식(Ⅰ`)의 케톤류를 침전시켜 제조함을 특징으로 하는 방법.

식중, R³및 R⁴는 수소 또는 탄소수 1-6의 알콕시기이며, R⁶은 수소 또는 하이드록실기이다.