FR2494273A1

FR2494273A1 - 1,2,8,8a-cyclopropa(c)benzo(1,2-b:4,3-b')dipyrrole-4(5h)-one, procede et composes intermediaires permettant de l'obtenir

Info

Publication number: FR2494273A1
Application number: FR8121480A
Authority: FR
Inventors: Wendell Wierenga
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-11-18
Filing date: 1981-11-17
Publication date: 1982-05-21
Also published as: FR2494273B1; JPH0310629B2; JPH0465076B2; DE3142143C2; JPH0314581A; IT8149446A0; CH655726A5; HK89990A; CH655724A5; JPH0314561A; IT1143242B; JPH0427231B2; DE3153725C2; DE3142143A1; GB2087884B; GB2087884A; SU1318165A3; JPH0460594B2; JPH0314545A; JPS57114589A

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN COMPOSE NOUVEAU DOUE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE. LE COMPOSE DE L'INVENTION EST LA 1,2,8,8A-CYCLOPROPACBENZO1,2-B:4,3-BDIPYRROLE-4(5H)-ONE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) PREPARE PAR UN PROCEDE CHIMIQUE NOUVEAU. CE COMPOSE, DE MEME QUE LES COMPOSES INTERMEDIAIRES DOUES D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE, PEUT ETRE UTILISE POUR SUPPRIMER OU COMBATTRE DES BACTERIES SENSIBLES TELLES QUE B. SUBTILIS, K. PNEUMONIAE, S. LUTEA, S. AUREUS ET M. AVIUM.

Description

i L'antibiotique CC-1065 est révélé et revendiqué par ses paramètres

chimiques et physiques dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 169 888. La structure de

l'antibiotique CC-1065 a été mise en lumière dans "Struc-

ture Proof of Antibiotic CC-1065", par D. G. Martin, C. G. Chidester, D. J. Duchamp et S. A. Mizsak, J. Antibiot., 33 902 (1980). La structure de l'antibiotique CC-1065 est illustrée par la formule:

CH3

I 'I

H>" N / N-C NI\N-C-NH2

H - OH H N

OOCH3 OCH3

L'antibiotique CC-1065 comprend un ensemble de 3 fragments et la portion la plus labile de la molécule est le fragment appelé 1,2,8,8a-cyclopropa/c_7benzo/1l,2-b: 4,3-b'_7dipyrol-4(5H)-one, que l'on appellera composé (12) dans le présent mémoire. Les tentatives d'obtention de ce fragment par dégradation de l'antibiotique CC-1065 ont échoué. Par conséquent, il n'existe dans l'art antérieur

aucun procédé connu pour obtenir le composé (12).

Le composé (12) de la présente invention peut être préparé par un procédé à 11 étapes illustré par le

schéma 1 ci-après. Ce composé, de même que certains com-

posés intermédiaires décrits dans le présent mémoire, sont actifs contre certaines bactéries, par exemple Bacillus

subtilis, Klebsiella pneumoniae, Sarcina lutea, Staphylo-

coccus aureus et Mycobacterium avium. En conséquence, ces

composés peuvent être utilisés pour désinfecter des usten-

siles de cuisine lavés et empilés, contaminés par S. aureus.

De plus, les composés doués d'activité antibactérienne de la présente invention peuvent être utilisés comme rinçages

bactériostatiques pour du linge blanchi, et pour l'impré-

gnation de papiers et d'étoffes; ils sont également utiles pour supprimer la croissance d'organismes sensibles dans des épreuves en boîtes et sur des milieux microbiologiques. En général, les composés doués d'activité antibactérienne de la présente invention peuvent être utilisés de la manière décrite à propos de l'antibiotique CC-1065 dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 169 888 précité. Ces appli-

cations sont bien connues dans le domaine des antibiotiques.

Les spécialistes familiarisés avec de telles applications

disposent donc aisément de techniques bactériologiques.

Comme indiqué ci-dessus, le procédé à il étapes pour la préparation du composé (12) est illustré sur le schéma 1: (L) I Id

CH3030

L édens (8) ó 0a

CHJOJO

9 edel | (s) (9) ( S qdels

LEDODO

(0) ly0 X'aOt c 'a x edauez3 ( 7) "1a zON. HO0- X E (Z) rON Ot'a aOD I (1) Mo' (4d- de.

L WHN.HDS

ú SCHEMA 1 (Suite) Etape 8 R2 OH

_> R3

R1 N R3

R4 (9) Etape 9 J R2 Etape 10 < R4 (t) %LEtape 11 R4 (10) (12) Définitions: R1 = CH3-, -CH2Ph, CH2=CHCH2-, -CH2SCH3, -CH2OCH3, - CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CCl3, -CH2CH2Si (R2)3 R2 = alkyle en C1 à C5, phényle R3 = O-alkyle en C1 ou C2, alkyle en C1 à C5, phényle / remarque: R3 n'est un radical O-alkyle que pour le composé (2)_7 R4 = SO2R2, SO2CH2COPh, CO2CH2Z (8) R2 ( 12) X = S02R2, Cl, Br, I Y = Li, Na, K, MgX Z = CH2I, CC13, CH2SO2R2, Ph, fluorénylméthyle Le terme alkyle en C1 ou C2 ou en C1 à C5 désigne dans le présent mémoire les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle et leurs isomères à chaîne ramifiée.

Etape 1 -

Etape 2 -

Etape 3 -

Les étapes de ce schéma sont les suivantes:

La première étape (substitution nucléophile aroma-

tique) de l'approche de synthèse est décrite par J. Bourdais et C. Mahieu dans Comptes Rendus /-C_7, 263, 84 (1966) (voir également J. Bourdais et C. Germain, Tet. Letters, 195 (1970). Les divers

groupes R1 peuvent être introduits sur le précur-

seur phénolique de (1) par des procédés décrits dans la littérature (les références correspondantes

sont indiquées en détail à propos de l'étape 8).

Les divers malonates, A-céto-esters et A-dicétones

utilisés sont tous des composés connus.

Réduction. Lorsque R2 est un groupe alkoxy, l'hy-

drure de diisobutylaluminium constitue le réactif de choix. Les conditions réactionnelles sont tout à fait spécifiques (voir exemple 1) pour l'obtention de rendements optimaux. Lorsque R2 est un groupe alkyle ou phényle, on peut utiliser des procédés normaux de réduction mettant en oeuvre

du borohydrure de sodium.

Echange de groupes fonctionnels. La chimie décrite spécialement à ce propos est pour le cas o X est un groupe SO2CH3. Le mésylate ou tosylate (par exemple) peut être préparé dans des conditions normales connues dans la pratique, en utilisant la pyridine (avec ou sans solvant tel que le chlorure de méthylène) ou d'autres accepteurs d'acides tels que des trialkylamines (avec un

solvant) et le chlorure de sulfonyle correspon-

da.1t. Les analogues halogénés du composé (4) peuvent être préparés par des modes opératoires classiques connus dans l'art antérieur, par exemple Ph3P/CCl4 (CBr4) et N-iodosuccinimide/ triphénylphosphine.

Etape 4 -

Réduction-cyclisation. Cette étape est une pré-

paration originale d'indolines (dihydro-indoles).

Cette opération implique la réduction du groupe

nitro en groupe amino avec cyclisation intra-

moléculaire concomitante pour donner le composé (5). L'étape de réduction décrite en détail à

ce propos utilise H2, PtO2 dans l'alcool en pré-

sence d'une amine tertiaire. Il s'agit là de

conditions classiques d'hydrogénation. Des cata-

lyseurs au palladium ou au nickel peuvent aussi être utilisés, et on peut se servir de bases autres qu'une amine tertiaire, par exemple la

pyridine. D'autres conditions de réduction peu-

vent utiliser Fe ou TiCl3 dans un acide ou SnCl2.

Cela peut ensuite nécessiter une opération séparée

impliquant un traitement avec une base pour in-

duire la cyclisation en composé (5). Un exemple d'une réduction au fer réside dans l'utilisation de Fe/CH3CO2H/CH3CH2OH (G. S. Ponticello et J. J. Baldwin, J. Org. Chem., 44, 4003 (1979). Ces conditions seraient nécessaires si R1 était un

groupe CH2Ph ou -CH2CH=CH2.

Le concept de la réduction du groupe nitro suivie d'une cyclisation in situ en indoles est mis en avant par A. D. Batcho et W. Leimgruber, demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne

DOS N 2 057 840 (1971), et constitue un perfec-

tionnement important par rapport au procédé ancien de Reissert effectuant la cyclisation par voie de réduction en indoles (voir R. J. Sundberg, The Chemistry of Indoles, pages 176-183, Academic

Press, N.Y., 1970).

Etape 5 -

Etape 6 -

Substitution d'un groupe labile. Cette étape s'impose à cause de l'incompatibilité de X avec

la chimie de l'étape 8. Elle implique le rempla-

cement de X par un acétate ou par la base con-

juguée d'un acide alkylcarboxylique à radical alkyle en C1 à C5 dans les conditions normales (carboxylate alcalin dans l'acétone, DMF ou un alcool) . Etant donné qu'une certaine hydrolyse peut avoir lieu lorsque X est un groupe SO2CH3, le mélange réactionnel est traitée à l'anhydride

acétique avant l'isolement du composé (6).

Une nitration peut être effectuée dans diverses conditions décrites dans la littérature, par

exemple avec l'acide nitrique dans l'acide acéti-

que, l'anhydride acétique, l'acide sulfurique, un mélange d'acide acétique et d'eau, un alcool et des nitro-alcanes. La régiosélectivité de

cette réaction s'appuie sur les données spectros-

copiques obtenues.

Etape 7 -

Etape 8 -

La réduction du groupe nitro en groupe amino

suit la même description chimique que celle qui

est indiquée dans l'étape 4, avec l'omission

de base.

Synthèse de l'indole. Ce mode opératoire se base d'une façon générale sur la chimie des indoles de Gassman /P. G. Gassman et collaborateurs,

J. Am. Chem. Soc., 96, 5494, 5508, 5512 (1974) 7.

On doit apporter diverses modifications qui ne sont ni révélées ni suggérées dans la publication de Gassman. La séquence des évènements chimiques

et certains des composés intermédiaires sont in-

diqués sur le schéma 2 donné plus loin. Les

esters &s-thiométhyliques sont connus.

Ce procédé s'écarte du procédé publié de Gassman

par l'utilisation du complexe A de chlorosulfo-

nium et par la réaction de ce dernier avec l'ani-

line (6); Gassman prépare la chloramine d'une aniline et la fait réagir avec le thio-éther pour former des oxindoles. En second lieu, deux bases différentes sont utilisées dans le procédé, tandis que Gassman utilise deux équivalents de l'aniline puis une base2. Bien que la triéthylamine, la

diisopropyléthylamine, le bis-(1,8-diméthylamino)-

naphtalène, etc. se comportent à la fois comme base1 et comme base2, on préfère utiliser comme base1 le bis-(1,8-diméthylamino)-naphtalène et

comme base2 la triéthylamine. Des solvants diffé-

rents tels que le chloroforme, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne (THF) et le chlorure de méthylène peuvent être utilisés, ce dernier étant préconisé. La plage de températures va de -50 à

-80 et la réaction est conduite sous une atmos-

phère inerte. La cyclisation en oxindole B est activée de la meilleure façon par catalyse avec un acide comme décrit par Gassman (HCl 2N, éther

et/ou acétate d'éthyle).

La réduction finale en composé (9) (élimination par voie de réduction) peut être effectuée avec l'hydrure de lithium et d'aluminium (comme décrit

par Gassman) ou par des réactifs du type du di-

borane, ces derniers étant très supérieurs. Le réactif de choix est (CH3) 2S.BH3 dans THF à la

température ambiante, pendant 24 heures.

Etape 9 - Cette étape d'élimination de la protection (éli-

mination de R1) est décrite en détail pour R1 = CH3 dans l'exemple 8. Bien qu'il existe plusieurs modes opératoires décrits dans l'art antérieur, impliquant un clivage d'éther de méthyle, un alkylmercaptide dans l'hexaméthylphosphorotriamide (HMPA) sous une atmosphère inerte (95110 ) s'est seul révélé efficace / -S. C. Welch et A.S.C.P. Rao, Tet. Letters, 505 (1977) et T. R. Kelly, H. M. Dali et W-G. Tsang, Tet. Letters, 3859 (1977), ou Me2S.BBr3 dans le dichloréthane (P. G. Willard

et C. B. Fryhle, Tet. Letters, 3731 (1980) 7.

Lorsque R1 représente CH2Ph, des conditions

classiques d'hydrogénolyse suffisent pour l'éli-

mination du groupe protecteur (H2, Pd/C) /-Org.

Reactions, 7, 263 (1953) 7. Lorsque R1 est un groupe CH2SCH3, le chlorure mercurique dans le mélange acétonitrile/H20 élimine l'éther (R. A.

Holton et R. G. Davis, Tet. Letters, 533 (1977).

Lorsque R1 représente CH20CH3, un acide modéré engendre le phénol-(10), par exemple l'acide acétique /-J. Med. Chem., 9, 1 (1966) ou Synthesis, 244 (1976) 7. En fait, ce groupe protecteur peut être perdu dans l'étape 6; toutefois, il peut

être réintroduit avant l'étape 7 dans des condi-

tions normalisées. Lorsque R1 représente le groupe -CH2OCH2CH2OCH3, le phénol peut être

engendré par ZnBr2 ou TiCl4 dans CH2Cl2 /-Tet.

Letters, 809 (1976) 7. Lorsque R1 représente -CH2CH=CH2, plusieurs modes opératoires en deux étapes éliminent la protection de l'éther (Pd/C dans l'alcool, Ang. Chem. Int. Ed., 15, 558

(1976); SeO2, CH3CO2H dans le dioxanne/Tet.

Letters, 2885 (1970); t-BuOK, DMSO, puis H2SO4 dans l'acétone/J. Chem. Soc., 1903 (1965); RhCl(PPh3)3, DABCO dans l'alcool, puis pH2 /_J. Org. Chem., 38, 3224 (1973) 7. Lorsque R1 est un groupe -CH2CH2Si(R2)3, l'élimination de

la protection est effectuée par Bu4NF /-H.

Gerlach et collaborateurs, Helv. Chim. Acta.,

, 3039 (1977) 7.

Etape 10 - Voir étape 3.

Etape 11 - Cette étape (lorsque X = Br) est activée par contact avec du gel de silice de même qu'elle

s'effectue au repos dans des solvants protiques.

Cette réaction se développe également en-présence de bases telles que des amines tertiaires, la pyridine, un tertio-butylate, etc., et des bases aqueuses faibles telles qu'un bicarbonate et un carbonate.

SCHEMA 2

R2 -<'22'

SCH3

C02C2H5

C12> R2--<

CH2CI+S 1 Ci

-750 '\ CH3,

(6) base, ' solvant

C1 -750

A

C1- COC:H3

\q R2 \S EN - retour à I la tempé- Base2 rature ambiante' (9) <éd.ction

acidP-

\-

- SCH3S

R2 CO2C2HE

OAc R2 N j R3

R10 N 3

B - OAc R2 Les produits et le procédé de l'invention sont illustrés par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Tous les pourcentages sont exprimés en poids et

toutes les proportions des mélanges de solvant sont expri-

mées en volume, sauf spécification contraire.

Exemple 1

Préparation du 2-aryl-1,3-propanediol (3) à partir de l'aryldiéthylmalonate (2) On ajoute 100 g de DIBAL* (0,70 mole) dans 400 ml de toluène à 400 ml de THF sous atmosphère de N2, refroidi dans un bain de glace et d'eau. On ajoute à cette

solution sous agitation 33,0 g (0,105 mole) de l'aryl-

malonate (2) dans 100 ml de THF. On règle la vitesse

d'addition pour maintenir la température de réaction au-

dessous de 5 . Lorsque l'addition est terminée, on retire le bain de glace. On désactive le mélange réactionnel après une durée totale de réaction de 3 heures par l'addition par portions de la solution à de l'acide chlorhydrique 3N froid, en agitant(-1,5 litre). Le mélange est ensuite extrait avec 1 litre de EtOAc, puis 1000 ml de CH2Cl2. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur Na2SO4 et concentrées en donnant un résidu de couleur brun-rouge (21,2 g). La chromatographie du résidu sur 500 g de gel de silice avec un gradient d'élution allant de 60 % de EtOAc/hexane à 100 % de EtOAc donne 11,7 g (rendement 49 %) du diol (3) (U-62 598) sous la forme d'une huile de couleur

rouge clair (se solidifie au repos dans le réfrigérateur).

RMN (CDCl3): 7,5-7,0 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,0-3,3 (m, 7H - comprend 2 OH) Spectre de masse: Calculé pour C10H13NO5:

227,0794

Trouvé: 227,0780 Analyse: C % H % N % Calculé: 52,86 5,76 6,16 Trouvé: 53, 40 5,77 5,99 * hydrure de diisobutylaluminium

Exemple 2

Préparation du bismésylate de 2-aryl-1,3-propanediol (4) à partir du 2aryl-1,3-propanediol (3) On ajoute, en agitant, 6,8 g (0,06 mole) de chlorure de méthanesulfonyle à 4,7 g (0,2 mole) du diol (3) dans 100 ml de pyridine anhydre sous atmosphère d'azote à 0-5 . Après agitation à 5 pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 90 minutes, on concentre la solution sous vide, puis on la reprend dans un mélange de chlorure de méthylène et de HCl 1N. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur Na2SO4, on la concentre jusqu'à l'obtention d'un résidu. Par trituration avec EtOAc, on obtient une substance solide d'un blanc sale et on peut chromatographier les liqueurs-mères sur du gel de silice (éluant EtOAc) pour obtenir un total de 6,65 g

(rendement 86 %), point de fusion 122-3 (après recristal-

lisation dans l'acétone) du composé (4) sous la forme de

bismésylate (U-62 597).

RMN (hexadeutéro-acétone): 7,7-7,2 (m, 3H), 4,62 (d, 4H, J = Hz), 4,11 (t, 1H, J=7Hz),

3,92 (s, 3H), 3,06 (s, 6H).

Analyse: C % H % N % Calculé pour

C12H17NO9S2: 37,59 4,47 3,65

Trouvé: 37,35 4,44 3,59 Ce composé a été titré par une épreuve classique de dilution en tubes vis-à-vis de cellules en culture de leucémie L1210 de la souris, et il a donné les résultats suivants: DI0 90 (g/ml) = 6,0 DI90 (gg/ml) = 18

Exemple 3

Préparation du bismésylate de 6-méthoxyindoline (5) à partir du bismésylate de 2-aryl-1,3-propanediol (4) On ajoute 1,5 ml de triéthylamine et 400 mg de PtO2 à 1,91 g (0,005 mole) de composé (4) dans 30 ml de THF, 20 ml de EtOAc et 150 ml d'éthanol absolu. On maintient cette solution sous pression d'hydrogène de 49 à 70 kPa sous agitation par secousses pendant 30 minutes. La solution

réactionnelle est ensuite filtrée sur "Celite" et concen-

trée sous vide. Après plusieurs azéotropes chlorométhyléni-

ques sous vide, on reprend finalement le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on le refroidit sous atmosphère d'azote, au bain de glace. On ajoute à la solution sous agitation 1,5 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 900 g1 de chlorure de méthanesulfonyle. Après agitation pendant 30 minutes, on laisse la solution se

réchauffer à la température ambiante pendant 60 minutes.

On la lave ensuite avec HC1 1N, on la déshydrate sur Na2SO4 et on la concentre. On chromatographie rapidement le résidu sur 150 g de gel de silice avec 500 ml de EtOAc à 60 %/ hexane, puis 1000 ml de solvant d'élution à 80 %; on recueille 1,3 g (rendement 78 %) d'une substance solide d'un blanc sale fondant à 122-3 (après recristallisation dans l'éthanol), qui est le composé (5), c'est-à-dire le

bismésylate de 6-méthoxyindoline (U-62 586).

RMN {DMF-d7): 7,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,69 (dd, 1H, J = 2, 8,5 Hz), 4,47 (2H, d, J = 6 Hz), 4,3-3,6 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,07

(s, 3H).

Analyse: C % H % N % Calculé pour

C12H17NS206 42,97 5,11 4,18

Trouvé: 42,87 5,27 4,29 Ce composé a été titré dans une épreuve normalisée de dilution en tubes vis-à-vis de cellules en culture de leucémie L1210 de la souris, et il a donné les résultats suivants: DI50 (gg/ml) = 4,8 DI90 (gg/ml) = 10

Exemple 4

Préparation de l'acétate de 6-méthoxyindoline (6) à partir du bismésylate de 6-méthoxyindoline (5) On ajoute 800 ml d'éthanol absolu, puis 32 g d'acétate de sodium à 13,0 g (39 mmoles) du bismésylate de 6méthoxyindoline (5) dans 30 ml de DMF. On fait refluer cette solution hétérogène sous atmosphère d'azote pendant

24 heures, on la refroidit et on la concentre sous vide.

On traite le résidu avec 100 ml d'anhydride acétique pen-

dant 2 heures (en agitant à la température ambiante), puis on le concentre sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau et on sépare la phase organique, on la déshydrate sur Na2SO4, on la filtre sur du charbon de bois et on la concentre en une huile qui se solidifie; on obtient 11,6 g du composé (6), à savoir l'acétate de 6-méthoxyindoline (100 %; le cas échéant,

une purification subséquente est possible par chromatogra-

phie sur gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange

à 60 % d'acétate d'éthyle et d'hexane).

RMN (CDC13): 7,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 2, 8,5 Hz), 4,18 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,1-3,4 (m, 3H), 3,78

(s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

Analyse: C % H % N % Calculé pour

C13H17NO5S: 52,16 5,76 4,68

Trouvé: 52, 13 5,79 5,27 Spectre de masse: Calculé: 299,0827 Trouvé: 299, 0823

Exemple 5

Préparation de l'acétate de 5-nitro-6-méthoxyindoline (7) à partir de l'acétate de 6-méthoxyindoline (6)

On ajoute 90 Al de HNO3 à 90 % à 500 mg (1,67 mmo-

le) de l'acétate de 6-méthoxyindoline (6) dans 20 ml de nitrométhane. On agite la solution réactionnelle refroidie (0-5 ) pendant 30 minutes, puis on la laisse se réchauffer pendant 30 minutes à la température ambiante. On dilue la

solution avec CH2Cl2 et du bicarbonate de sodium aqueux.

On sépare la phase organique, on la déshydrate sur Na2SO4 et on la concentre. On chromatographie le résidu sur 50 g de gel de silice (gradient d'élution allant de 60 % de EtOAc/hexane à 100 % de EtOAc); rendement: 440 mg (76 %)

d'une substance solide jaune fondant à 175-7 (après recris-

tallisation dans l'éthanol), qui est le composé (7), à savoir

l'acétate de 5-nitro-6-méthoxyindoline (U-62 696).

RMN (DMF-d7): 7,91 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,27 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,3-3,7 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Analyse: C % H % N % Calculé pour

C13H16N207S: 45,34 4,68 8,14

Trouvé: 44,81 4,77 8,16 Ce composé a été éprouvé selon un essai normal de dilution en tubes, vis-à-vis de cellules en culture de la leucémie L1210 de la souris, et il a donné les résultats suivants: DI50 (gg/ml) = >50 DI90 (<g/ml) = >50

Exemple 6

Préparation de l'acétate de 5-amino-6-méthoxyindoline (8) à partir de l'acétate de 5-nitro-6-méthoxyindoline (7) On ajoute 500 mg de PtO2 à 4,5 g (13 mmoles) de l'acétate de 5-nitro-6-méthoxyindoline (7) dans 50 ml de THF et 150 ml d'éthanol absolu et on agite par secousses

sous pression d'hydrogène de 70 kPa jusqu'à ce que l'absorp-

tion ait cessé (environ 60 minutes). On filtre et on con-

centre sous vide. La concentration fait précipiter 3,0 g de produit. On sépare ce produit par filtration et on chromatographie rapidement les liqueurs-mères sur 100 g de gel de silice en utilisant EtOAc comme éluant, pour obtenir une quantité additionnelle de 0,6 g. On obtient au total

3,6 g (88 %) de composé (8), à savoir l'acétate de 5-amino-

6-méthoxyindoline (U-62 697) fondant à 134-5 après recris-

tallisation dans un mélange d'acétone et de cyclohexane.

RMN (CDCl3): 7,02 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,16 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,1-3,5 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,6 (large s,

2H), 2,83 (s, 3H).

Analyse: C % H % N % Calculé pour

C13H18N215S: 49,67 5,77 8,91

Trouvé: 49,74 5,72 8,94 Ce composé a été éprouvé selon une méthode classique de dilution en tubes contre des cellules en culture de la leucémie L1210 de la souris, et il a donné les résultats suivants: DI50 (gg/ml) = >50 DI90 (ug/ml) = >50

Exemple 7

Préparation de la 4,5-pyrrolo-6-méthoxyindoline (9) à partir de l'acétate de 5-amino-6-méthoxyindoline (8) On ajoute 6,0 ml d'une solution de Cl2 dans CH2Cl2 (20 Al de C12/ml de CH2Cl2) à 14 ml de CH2Cl2 anhydre sous atmosphère d'azote à -75 . On ajoute à cette solution sous agitation 370 g1 (2,5 mmoles) de CH3(CH3S)CHCO2C2H5 (préparé à partir de CH3(Br) CHCO2C2H5 et de méthylmercaptide par le procédé décrit par E. H. Wick, T. Yamanishi, H. C. Wertheimer, Y. E. Hoff, B. F. Proctor et S. A. Goldblith, J. Agr. Food Chem., 9, 289 (1961)). Au bout de 5 minutes, on ajoute goutte à goutte

en 15 minutes une solution de 470 mg (2,2 mmoles) de 1,8-

bisdiméthylaminonaphtalène et de 628 mg (2,0 mmoles) de l'anilinoindoline (8) dans 3,0 ml de CH2C12 anhydre. La solution rouge est agitée pendant 2 heures à -75 , puis 350 il de triéthyiamine dans 650 g1 de CH2Cl2 sont ajoutés goutte à goutte en plusieurs minutes. On retire le bain de refroidissement. Lorsque la solution réactionnelle atteint la température ambiante, on la concentre brièvement sous vide. On ajoute au résidu 5 ml de EtOAc, 25 ml d'éther

et 6 ml de HCl 2Net on agite énergiquement pendant 2 heures.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique à 1:1. On rassemble les phases organiques, on les déshydrate sur Na2SO4 et on les concentre. A ce stade, on reprend le résidu dans 10 ml de THF et on le traite avec 3,0 ml de BH3.SMe2 2M pendant la nuit à la température ambiante sous atmosphère d'azote. A titre de variante, les oxindoles diastéréo-isomériques (B) obtenus par le traitement à l'acide peuvent être isolés à ce stade par chromatographie sur gel de silice (50 g); gradient d'élution allant de

% de EtOAc/hexane à 90 % de EtOAc/hexane).

CG-SM: m/e M+ 414 (15 %), 227 (100 %)-2', 1 % SE-30 RMN (CDCl3): 8,4 (large s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,5-3,7 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,92

(s, 3H), 1,82 (s, 3H) - diastéréo-

isomère principal (2,5/1); le diastéréo-isomère secondaire

présente les différences suivan-

tes - 1,99 (s, 3H), 1,76 (s, 3H) pour -SCH3 et -CH3, le groupe NH est à 7, 7 et la région de CH2 est

4,3-3,6 ppm.

La phase aqueuse venant du traitement à l'acide

peut être neutralisée et extraite au chlorure de méthylène.

La solution chlorométhylénique peut être déshydratée, con-

centrée et chromatographiée sur gel de silice avec 50 % d'acétone dans le cyclohexane en donnant une récupération à 40 % de la matière de départ (anilino-indoline) et 20 %

de matière de départ déacylée.

Le mélange réactionnel d'élimination (sur B) du complexe de borane et de sulfure de diméthyle par voie

de réduction est traité par désactivation avec HCl 1N jus-

* qu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé, et reprise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. La phase

organique séparée est déshydratée sur Na2SO4 et concentrée.

Le résidu est chromatographié sur du gel de silice (50 % d'acétone/cyclohexane) en donnant 155 mg de produit (9); rendement isolé 25 % - rendement de 85 % sur la base de la matière de départ récupérée), point de fusion 182-183 (changement de phase à 160 , recristallisation dans le

chloroforme); il s'agit de la 4,5-pyrrolo-6-méthoxy-

indoline (9) (U-62 233).

RMN (CDC13): 8,3 (large s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,2-3,5 (m, 5H + OH), 3,92 (s,3H),

2,87 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Analyse: C % H % N % Calculé pour

C14H18N204S 54,17 5,84 9,03

Trouvé: 53,49 5,96 9,42 CG-SM: O-acétate - m/e M+ 352 (13 %), 213

(100 %)-2'-1 % SE-30, température 150-

260 (10 /minute); un seul pic.

Ce composé a été éprouvé selon une méthode nor-

malisée de dilution en tubes contre des cellules en culture de leucémie L1210 de souris, et il a donné les résultats suivants: DI50 (<g/ml) = >4 DI90 (pg/ml) = >4

Exemple 8

Préparation de la 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindoline (10) à par-

tir de la 4,5-pyrrolo-6-méthoxyindoline (9) On ajoute 350 Al de butylmercaptan à 10 ml de HMPA (hexaméthylphosphorotriamide) dégazé anhydre sous atmosphère d'azote à la température ambiante. On refroidit la solution au bain de glace et d'eau et on ajoute goutte à goutte 2,0 ml de n-BuLi 1,5M dans l'hexane.Après avoir laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on ajoute sous agitation 100 mg (0, 3 mmole) de l'indole (9). On chauffe la solution à 100 pendant 2,5 heures. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (50 % d'acétone/cyclohexane) et lorsque la transformation est accomplie à environ 75 % (par pulvérisation de vanilline/ acide phosphorique), on interrompt le chauffage. On verse la solution refroidie dans 100 ml de HCl 1N et on l'extrait avec 20 ml de EtOAc. La phase organique séparée est lavée

avec encore 50 ml d'eau. Les phases organiques sont rassem-

blées et réextraites avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite rassemblées, déshydratées sur Na2SO4, concentrées sous vide et chargées sur une colonne de 100 g de gel de silice et éluées avec 50 % d'acétone

dans le cyclohexane. On obtient 25 mg de la matière de dé-

part et 45 mg de produit (10)(rendement isolé 44 %, rende-

ment de 69 % sur la base de la matière de départ récupérée);

il s'agit de la 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindoline (U-62 370).

RMN (acétone-d6): 7,8 (large s, 1H), 7,03

(s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,25-

3,25 (m, 5H), 2,86 (s, 3H),

2,36 (s, 3H).

Ce produit a été traité avec 1,0 ml d'anhydride acétique et 20 mg de NaOAc pendant la nuit, puis repris dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. La phase organique a été séparée, déshydratée sur Na2SO4 etconcentrée. RMN (CDCl3): 7,8 (large s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,42, 4,20 (dd, 2H), 4,2-3,7 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,06

(s, 3H).

CG-SM: m/e M 380 (25 %), 199 (100 %)-2'-1 % SE-30

Ce composé a été éprouvé selon une méthode nor-

malisée de dilution en tubes contre des cellules en culture de leucémie L1210 de la souris,et il a donné les résultats suivants: DI50 (gg/ml) = > 5 DI90 (gg/ml) = >5

Exemple 9

Préparation du bromure de 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindoline (11) à partir de l'alcool 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindolinique (10) On ajoute 33 mg (100 gmoles) de CBr4 et 26 mg (100 moles) de triphénylphosphine (Ph3P) à 25 mg (65 gmoles) du substrat alcoolique dans 1,0 ml d'acétonitrile anhydre sous atmosphère d'azote à la température ambiante. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute encore 11 mg de CBr4 et 8 mg de Ph3P. On reprend le mélange réactionnel dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau après minutes (durée totale). On sépare la phase organique, on la déshydrate sur Na2SO4 et on la concentre. On place le résidu sur trois plaques de gel de silice de 250 gm, de x 20 cm, et on effectue l'élution avec de l'acétone à

% dans le cyclohexane. On récupère environ 8 mg du pro-

duit de Rf supérieur (0,64; Rf de l'alcool = 0,45); il

s'agit du composé (11), à savoir le bromure de 4,5-pyrrolo-

6-hydroxyindoline (U-62 694).

RMN (CDCl3): 8,5 (large s, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,23 (d, 2H, J = 6Hz), 4,0-3,5 (m, 3H), 2,89 (s, 3H),

2,38 (s, 3H).

Test de Beilstein: positif SM: Calculé pour C16H23N20379BrSSi = 430,0382, Trouvé 430,0375 (mono-TMS); m/e M+ 430/432 (14 %), 271

(90 %), 147 (100 %).

Ce composé a été éprouvé par une méthode norma-

lisée de dilution en tubes contre des cellules en culture de leucémie L1210 de la souris, et il a donné les résultats suivants: DI50 (gg/ml) = 0,12 DI90 (<g/ml) = 0,37

Exemple 10

Préparation du mésylate de 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindoline (11) à partir de l'alcool 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindolinique (10) On ajoute 8 "l de chlorure de méthanesulfonyle (70 gmoles) à 20 mg (65 "moles) du substrat alcoolique

(10) dans 1,0 ml de pyridine dans un bain de glace, en agi-

tant sous atmosphère d'azote. Au bout de 30 minutes, on ajoute encore 2 Al de CH3SO2Cl et on effectue le traitement avec HCl 2N/CH2Cl2 après une durée totale de réaction de minutes. La phase organique est séparée, déshydratée sur Na2SO4 et concentrée. La chromatographie sur couche mince indique qu'il y a principalement le produit de Rf inférieur (0,28 dans un mélange de 50 % d'acétone et de cyclohexane, Rf de l'alcool = 0,46) et un peu de produit de Rf supérieur (0,66). La chromatographie préparative sur couche mince (3 plaques de gel de silice de 250 gm de 20 x 20 cm) donne 2 mg de la matière de Rf supérieur (la résonance magnétique nucléaire indique la présence d'un seul groupe CH3SO2; il s'agit probablement du chlorure) et 9 mg de la matière de

Rf inférieur, à savoir le composé (11) (U-62 695).

RMN (acétone-d6): 8,6 (large s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,1-3,6 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Ce composé a été éprouvé selon une méthode normalisée de dilution en tubes contre des cellules en culture de la leucémie L1210 de la souris,et il a donné les résultats suivants: DI50 (gg/ml) = 1,0 DI90 (gg/ml) = 3,3

Exemple 11

Préparation de la 1,2,8,8a-cyclopropa/-c_7benzo/-1,2-b:

4,3-b'_ dipyrrole-4(5H)-one (12), sous la forme N-(méthyl-

sulfonylique) Lorsqu'on suit le mode opératoire de préparation du bromure de 4,5-pyrrolo-6-hydroxyindoline (étape 10), si l'on concentre sous vide le mélange réactionnel avant

le traitement et si on l'applique directement sur les pla-

ques de gel de silice en couche mince au lieu d'isoler le bromure de Rf supérieur (0,64) obtenu comme produit, on note la présence d'une nouvelle bande de Rf inférieur (0,32) que

l'on récupère comme composé (12).

RMN (CDC13): 9,5 (large s, 1H), 6,83 (dd, Ha), 6,34 (s, Hb), 4,10 (d, Hc), 3,93 (dd, Hd), 3,04 (s, 3H), 2,93 (m, He), 2,00 (d, 3H), 1,97 (dd, Hf),

1,37 (dd, Hg). -

Jce = 0,0 Hz J = 4,4 Jc,d = 97 Jfg = 4,4 Jde = 4,7 JNH,a =2,0 Jef = 7,7 Ja,CH <1,0 ef 3 SM: la sylilation avec BSTFA (DMF contenant 1 % de TMS-Cl) donne m/e M+ 386/388 (22, 12 % correspondant au produit + Me3SiCl)

2494273 -

UV: (méthanol) >224, 272, 338.

Ce composé a été éprouvé par une méthode norma-

lisée de dilution en tubes contre des cellules en culture

de la leucémie L1210 de la souris, et il a donné les résul-

tats suivants: DI50 (gg/ml) = 0,13 DI90 (g/ml) = 0,42

Exemple 12

Variante de préparation du composé (12) On ajoute 0,1 mmole de diisopropyléthylamine au bromure (ou au mésylate) de 4,5-pyrrolo-6hydroxyindoline (0,1 mmole) dans 1 ml de chlorure de méthylène et on agite sous atmosphère d'azote pendant 24 heures à la température ambiante. On reprend la solution réactionnelle dans 10 ml

de chlorure de méthylène, on la lave avec de l'acide chlorhy-

drique décinormal, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre pour obtenir le produit désiré. On peut effectuer une purification subséquente par chromatographie

sur gel de silice.

Les composés (11) et (12) sont doués d'activité antibactérienne contre B. subtilis, K. pneumoniae, S. lutea,

S. aureus et M. avium.

(9) :D OS

CHD:..

(s) N a rOtID

< aded.3 CHp.OSO -

t a Ldux3 989 Z9-Fn (9) c{DOS HD.osHD iDt OS 'iOCE tua zros OON (Q) CHDrOSO' g a Ldluu3 L6s z9-n (O) C ONa O&HD

HDzOSO -

s..ID OSO 86S9 Z9-fl (O) rON O'H HO E ade:s ú ed'el o (C) roN OcHD Hé HO Z a Lcl.wx3 (z) O'HD

CHCD.OD

zON >O cHrDOO L a Ldwax3

ú XZWHDS

SCHEMA 3 (Suite) Exempl e 5 COCH, CH3,O SO(6) Me (6)

Exemple 6

OCOCE

CH,O N

S02CH3

(7) Etape 6 -.4>

02N COCH,

CHO; I -

SH2 CH3

(7) Etape 7 >

U-62 596

H2N 1-OCOCH,

CH30 0IIMIIILINIJ

I.- so2CH3 (8)

U-62 697

Exemple 7

il I H, I: ^ f OCCH, 1CH, Etape 8 So2CH3 i

(9) SO2CH3

U-62 233

Etape 9 I

SO2CECH

(10) SCH SO=CHn (8) CH3O

Exemple 8

CH3 (9)

U-92 370

SCHEMA 3 (Suite)

Exemple 9

CH, Br Etape 10 > HO (10) S2CH

S02CHI

(1)

S02CH,

U-62 694

Exe.nDle 10 CE, CH, Etape 10 so2CH, (10)

Exemple 11

CH, Etape 11 > HO'

SO2CH,

()(12) U-62 736

OH HO SO1 H (1)

U-62 695

CH, (]1)

Claims

REVENDICATIONS

1. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:

R2

Ra - dans laquelle R2 et R3 sont des restes alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone et le reste phényle; R4 est choisi dans le groupe comprenant S02R2, S02CH2CO-phényle, C02CH2Z, o Z est choisi entre les radicaux CH2I, CCl3, CH2SO2R2,

Ph(phényle) et fluorénylméthyle.

2. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: R2 t R: R R10 dans laquelle R1 est choisi dans le groupe comprenant H, CH3-, -CH2Ph, CH2=CHCH2-1 -CH2SCH3, -CH2OCH3, CH20CCH2H2OCH3, -CH2CCl3 et -CH2CH2Si(R2) 3, o R2, R3 et R4 ont les définitions données dans la revendication 1, et

X est choisi entre S03R2, Cl, Br, I et OH.

3. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: X R, RtO | R3

dans laquelle R1 a la définition donnée dans la revendi-

cation 2; R2, R3 et R4 ont la définition donnée dans la revendication 1; Y représente H2N, O2N ou H et X est choisi

entre S03R2, Cl, Br, I et -OCOCH3.

4. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: R: X R.

R

dans laquelle R1 a la définition donnée dans la revendication

2; R2 et R3 ont les définitions données dans la revendica-

tion 1; et X est choisi entre SO3R2, Cl, Br, I, OH et

-OCOCH3.

5. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:

R, COR3

NO, COR,,

dans laquelle R1 a la définition donnée dans la revendica-

tion 2; R2 a la définition donnée dans la revendication 1; et R3 est choisi entre un groupe O-alkyle dont le radical alkyle comprend 1 ou 2 atomes de carbone, un groupe alkyle

en C1 à C5 et le groupe phényle.

6. Un composé choisi dans le groupe comprenant les composés des formules suivantes: CE,

_ <

sCH CE:)ros

R OCED

- / i , N-0

ú:RDODD

CVDZOS

rED - tEDDO ErR Il. - tE:tOS Imo &,H2oS îE ú'^tOaS 0E coca, -I CHO

SO2CH,

CHIC JD:0X 0

CHlO, NO02

cz'o NOH.

7. Procédé de production d'un composé de formule: R2 Ri

EN R:

in dans laquelle R2, R3 et la revendication 1, caractérisé en ce qu'il de formule: R4 ont la définition donnée dans consiste à faire réagir un composé RI

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les définitions données ci-

dessus, avec la triphénylphosphine en présence d'un tétrahalogénure de carbone et, après une période convenable, à ajouter une

base pour obtenir le composé désiré.

8. Procédé de production d'un composé de for-

mule: soCH3 suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: 249e,' ' EOH oca $0:DU avec la triphénylphosphine en présence d'un tétrahalogénure de carbone et, après une période convenable, à ajouter une

base pour obtenir le composé désiré.

9. Procédé de production d'un composé de for-

mule: X EO dans laquelle R2, R3 et R4 ont les définitions données dans la revendication 1 et X est choisi entre S02R2, Cl, Br et I, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule:

R O

HOo

dans laquelle R2, R3 et R4 ont les définitions données ci-

dessus, avec un réactif choisi entre chlorure de sulfonyle, tétrachlorure de carbone/triphénylphosphine, tétrabromure

de carbone/triphénylphosphine et N-iodosuccinimide/triphényl-

phosphine.

10. Procédé de production d'un composé de for-

mule: CEh, suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: CH,

S02CH,

avec la triphénylphosphine en présence de tétrabromure de carbone.

11. Procédé de production d'un composé de for-

mule: I caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé de formule: a, avec un agent réducteur pour convertir le groupe nitro en un groupe amino.avec déplacement intramoléculaire concomitant i.

$O=CE,

du groupe partant X et acylation de l'amine secondaire résul-

tante.

12. Procédé suivant la revendication 11, pour la production d'un composé de formule: CE'O' S:c3 1 0 So caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé de formule: SoC

CEO NO,

avec H2,PtO2 pour convertir le groupe nitro en un groupe amino avec déplacement intramoléculaire concomitant du groupe

mésylate X partant et acylation de l'amine secondaire résul-

tante avec le chlorure de méthanesulfonyle.