DE3142143A1

DE3142143A1 - 1,2,8,8a-cyclopropa (c)-benzol (1,2-b:-4,3-b') dipyrol-4(5h)-on, zwischenprodukte hierfuer und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

Info

Publication number: DE3142143A1
Application number: DE19813142143
Authority: DE
Inventors: Wendell Kalamazoo Mich. Wierenga
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1980-11-18
Filing date: 1981-10-23
Publication date: 1982-06-24
Also published as: FR2494273A1; IT8149446A0; GB2087884B; DE3153725C2; IT1143242B; JPH0314581A; CH655724A5; DE3142143C2; JPS57114589A; GB2087884A; JPH0460594B2; FR2494273B1; HK89990A; CH655726A5; JPH0465076B2; JPH0427231B2; SU1318165A3; JPH0310629B2; JPH0314561A; JPH0314545A

Description

Henkel Kanv Frier & Patentanwälte

Registered Representatives

before the

European Patent Office

THE UPJOHN COMPAIiY, Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

Möhlstraße37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

TUC 3785

1,2,8,8a-Cyclopropa[c]-benzo[1,2-b:-4,3-b'Jdipyrol-4(5H)-on, Zwischenprodukte hierfür lind Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

IHJ

1,2,8, ea-Cyclopropa [c ]-benzo[ 1,2-b; -4> 3-b' jdipyrol-4(5H)-on, Zwischenprodukte hierfür und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Aus der US-PS 4 169 888 ist das Antibiotikum CC-1065 bekannt. Über die Strukturaufklärung des Antibiotikums CC-1065 wird von D.G. Martin, C.G.Chidester, D.J.Duehamp und S.A.Mizsak in "J.Antibiot.", Band 33» Seite 902 (1980), "Structure Proof of Antibiotic CC-1065" berichtet. Die Struktur des Antibiotikums CC-1065 ist in Fig.1 dargestellt. Das Antibiotikum CC-1065 besteht aus einem System aus 3-Fragmenten, dessen labilster Molekülteil das als 1,2,8,8a-Cyclopropa[c]benzo[i,2-151-4» 3-b¹jdipyrol-4(5H)-on bezeichnete Fragment ist. Dieses wird im folgenden als Verbindung(12) bezeichnet. Versuche zur Gewinnung dieses Fragments durch Abbau des Antibiotikums CC-1065 haben nicht zum Ziel geführt. Somit gibt es kein bekanntes Verfahren zur Herstellung der Verbindung(12).

Erfindungsgemäß läßt sich nun die Verbindung(12) durch das im Reaktionsschema der Fig. 2 dargestellte 11-stufige Verfahren herstellen. Die Verbindung(12) sowie bestimmte, bei ihrer Herstellung anfallende Zwischenprodukte, sind aktiv gegen bestimmte Bakterien, beispielsweise Bacillus subtilis, Klebsiella pneumonia, Sarcina lutea, Staphylococcus aureus und Mycobacterium avium. Folglich lassen sich die betreffenden Verbindungen zur Desinfektion gewaschener und gestapelter, mit S.aureus verunreinigter Gegenstände, die mit Nahrungsmitteln in Be-

3K 2143

riUirung gelangen, verwenden. Ferner können die anti-

•r

bakteriell wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung auch als bakteriostatische Spülungen für gewaschene Kleidung, zum Imprägnieren von Papier und Geweben, zur Unterdrückung des Wachstums empfindlicher Organismen bei Plattentests und in mikrobiologischen Medien verwendet werden. In der Regel können die antibakteriell wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung in gleicher Weise zum Einsatz gebracht werden wie das aus der 1.0 ÜS-PS 4 169 888 bekannte Antibiotikum CC-1065. Die betreffenden Einsatzgebiete sind dem mit Antibiotika befaßten Fachmann bekannt.

Wie bereits ausgeführt, ist das zur Herstellung der Verbindung(12) durchzuführende 11-stufige Verfahren in Pig. 2 schematisch dargestellt. Im einzelnen handelt es sich hierbei um folgende Verfahrensstufen:

Stufe 1: Die erste Stufe (aromatische nukleophile Substitution) des Synthesewegs wird von J.Bourdais und C.Mahieu in "Compt. Red.ux" [C], 263» 84 (1966), beschrieben (vgl. auch J.Bourdais und C.Germain in "Tet.Letters", 195 (197O)). Die verschiedenen Reste R₁ lassen sich in den Phenolvorläufer von (1) nach in der Li

teratur beschriebenen Verfahren einführen (vgl. hierzu die bei Stufe 8 zitierten Literaturstellen). Die verschiedenen verwendeten MaIonate, ß-Ketoester und ß-Diketone sind bekannte Verbindungen.

Stufe 2: Reduktion. Wenn Rp für einen Alkoxyrest steht, ist Diisobutylaluminiumhydrid das Reagens der Wahl. Die Reaktionsbedingungen sind im Einblick auf optimale Ausbeuten sehr spezifisch (vgl.

J I

Beispiel 1). Wenn S₂ für einen Alkyl- oder

Phenylrest steht» kann man sich, üblicher Standardreduktionsmaßnahmen unter Verwendung von Natriumborhydrid bedienen. 5

Stufe 3J Austausch einer funktioneilen Gruppe. Der im

folgenden speziell beschriebene Chemismus gilt für den Pail, daß Σ für SO₂CH, steht. Bas Mesylat oder Tosylat (beispielsweise) erhält man unter bekannten Standardbedingungen unter Verwendung von Pyridin (mit oder phne lösungsmittel, wie Methylenchlorid) oder sonstiger Säureakzeptoren, wie Irialkylaminen (mit lösungsmittel) und dem entsprechenden SuIfonyl-Chlorid. Die Halogenanalogen von (4) erhält

man nach bekannten Standardmaßnahmen unter Verwendung von beispielsweise PluP/CCl, (CBr.) und N-Jodsuccinimid/Triphenylphosphin.

Stufe 4: Reduktion-Cyclisierung. Diese Stufe ermöglicht eine neuartige Herstellung von Indolinen (Dihydroindolen). Hierbei erfolgt eine Reduktion der Uitro- zu der Aminogruppe unter gleichzeitiger intramolekularer Cyclisierung unter BiI-dung von (5). Bei der noch im einzelnen beschriebenen Reduktionsstufe wird mit Hp und PtO₂ in Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins gearbeitet. Hierbei handelt es sich um Standardhydrierbedingungen. Es können auch Palladium- oder Nickelkatalysatoren und andere

Basen als ein tertiäres Amin, z.B. Pyridin, verwendet werden. Bei anderen Reduktionsmaßnahmen lassen sich Pe oder TiCl^ in Säure oder SnCIp verwenden. In diesem Pail kann eine eige-

3H2H3

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ne Stufe in Form einer Behandlung mit einer Base zur Einleitung der Cyclisierung zu (5) erforderlich sein. Ein Beispiel für die Reduktion mit Eisen ist die Verwendung von PeZCH₃CO₂HZCH₃CH₂OH (vgl. G.S.Ponticello und J.J.Baldwin in "J. Org. Chem.", 44» 4003 (1979)). Biese Bedingungen sind erforderlich, wenn R₁ für CH₂Ph oder -CH₂CH=CH₂ steht.

Das Konzept einer Nitroreduktion und anschlie-Bender in situ-Cyclisierung zu Indolen ist aus der DE-OS 20 57 840 bekannt. Die diesbezügliche Lehre stellt eine deutliche Verbesserung gegenüber dem älteren Reissert-Verfahren einer reduktiven Cyclisierung zu Indolen dar (vgl. R.J.Sundberg, "The Chemistry of Indoles", Seiten 176-183, Verlag Academic Press, New York, 1970).

Stufe 5: Substitution einer labilen Gruppe. Diese Stufe muß wegen der Unverträglichkeit von X mit dem Chemismus der Stufe 8 durchgeführt werden. Hierbei wird X unter Standardbedingungen (Alkalicarboxylat in Aceton, Dimethylformamid, oder Alkohol) durch ein Acetat oder die konjugierte Base einer Cj-Cn-Alkylcarbonsäure ersetzt. Da im Falle, daß X für SO₂CH₃ steht, eine gewisse Hydrolyse stattfinden kann, wird das Reaktionsgemisch vor der Isolierung von (6) mit Essigsäureanhydrid behandelt.

Stufe 6: Die Nitrierung kann unter den verschiedensten bekannten Bedingungen, z.B. mit Salpetersäure in Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Schwefelsäure, EssigsäureZHgO, Alkohol und Nitroalkanen erfolgen. Die Ortsselektivität dieser Reaktion

O I H L 1 H-O

wird durch die erhaltenen spektroskopischen

Daten 'gestützt.

Stufe 7: Die Reduktion der Nitro- zu der Aminogruppe entspricht dem im Zusammenhang mit Stufe 4

geschilderten Chemismus, wobei jedoch die Base weggelassen wird.

Stufe 8: Indolsynthese. Diese Synthese beruht im wesentlichen auf dem IndolChemismus von Gassman (vgl. P.G-.Gassman und Mitarbeiter in "J.Am. Chem.Soc«, 96, 5494» 5508, 5512 (1974)). Es sind jedoch bestimmte, von Gassman weder beschriebene noch angeregte Modifizierungen erforderlich. Der Ablauf der chemischen Vorgänge und einige Zwischenprodukte sind in Pig. 3 dargestellt. Die a-Thiomethylester sind bekannt.

Das Verfahren weicht von dem bekannten Gassman-Weg darin ab, daß der Chlorsulfoniumkomplex: A verwendet und dieser mit dem Anilin (6) reagieren gelassen wird. Gassman stellt das Chloramin des Anilins her und läßt dieses zur Bildung von Oxindolen mit dem Thioäther reagieren. Zweitens werden bei dem vorliegenden Verfahren zwei verschiedene Basen verwendet, wohingegen Gassman zwei Äquivalente des Anilins und dann eine Base₂ einsetzt. Obwohl Triethylamin, Diisopropylethylamin, Bis(1,8-dimethylamino)naphthalin und dergl. sowohl als Base., und Basep wirken, ist die bevorzugte Base.. Bis(1,8-dimethylamin)naphthalin und die bevorzugte Basep Triethylamin. Es können unterschiedliche Lösungsmittel, wie Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran und vorzugsweise

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Methylenchlorid verwendet werden. Die Tempera

tur reicht von -50° bis -80⁰C. Die Reaktion wird in einer inerten Atmosphäre ablaufen gelassen. Die Cyclisierung des Oxindole B wird am besten durch eine Säure katalysiert (vgl.

Gassman: 2N HCl, Äther und/oder Ethylacetat).

Die endgültige Reduktion zu (9) (reduktive Eliminierung) läßt sich - wie von Gassman beschrieben - mit Lithiumaluminiumhydrid oder besser mit Diboranreagentien durchführen. Vorzugsweise arbeitet man während 24 h mit (CH^)₂S-BH, in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.

Stufe 9: Diese Eliminierung einer Schutzgruppe (Entfernung von R..) wird in allen Einzelheiten für R₁ = CH, in Beispiel 8 beschrieben. Obwohl eine Reihe von Maßnahmen einschließlich einer Methylätherspaltung bekannt sind» haben sich lediglich Alkylmercaptide in Hexamethyl-

phosphorsäuretriamid (Hexamethylphosphor -3-amid) unter inerter Atmosphäre (95° - 110⁰C) als wirksam erwiesen (S.C.Welch und A.S.C.P. Rao in "Tet.Letters", 505 (1977) und T.R.Kelly, H.M.Dali und W-G.Tsang in "Tet.Letters", 3859 (1977)). Es eignet sich auch Me₂S^BBr₅ in Dichlorethan (vgl. P.G.Willard und C.B.Pryhle in "Tet.Letters", 3731 (1980)).

Wenn R₁ für CH₂Ph steht, reichen Standardhydrogenolysebedingungen (H₂, Pd/C) zur Eliminierung der Schutzgruppe aus (vgl. "Org.Reactions", 7» 263 (1953)). Wenn R₁ für CH₂SCH₃ steht, entfernt Quecksilber(II)-Chlorid in Acetonitril/H₂0 den Äther (vgl. R.A.Holton und R.G.Davis, "Tet. Letters", 533 (1977)). Wenn R₁ für CH₂OCH₅

3U2U3

stehtf liefert eine mäßig starke Säure, z.B.

Essigsäuret das Phenol (10) (vgl."J. Med. Chem.", 9i 1 (1966) oder "Synthesis", 244 (1976)). In der Tat kann diese schützende Gruppe in Stufe 6 verlorengegangen sein, sie

kann jedoch vor Durchführung der Stufe 7 unter Standardsedingungen wieder eingeführt werden. Wenn R₁ für -CH₂OCH₂CH₂OCH₅ steht, läßt sich das Phenol mit ZnBr₂ oder TiCl. in CH₂Cl₂ herstellen (vgl. "Tet.letters", 809 (1976)).

Venn R₁ für -CH₂CH=CH₂ steht, läßt sich der Äther nach verschiedenen zweistufigen Maßnahmen von der Schutzgruppe "befreien (Pd/C in Alkohol - vgl. "Ang. Chem. Int.Ed.", 15, 558 (1976); SeO₂, CH₅CO₂H in Dioxan - vgl. "Tet.

Letters", 2885 (1970); tert.-BuOE, Dimethylsulfoxid und anschließend H₂SO- in Aceton -

vgl. "J.Chem.Soc", 1903 (1965); RhCl₅₅ I)ABCO in Alkohol, anschließend pH2 - vgl.

"J.Org.Chem.", 38, 3224 (1973)). Wenn R₁ für

Si(R₂), steht, erfolgt die Entfernung

der Schutzgruppe mittels Bu.ΝΪ '(vgl. H.Gerlach und Mitarbeiter in "Helv.Chim.Acta", 60, 3039 (1977)).

Stufe 10: Vgl. Stufe 3.

Stufe 11: Diese Stufe (wenn Σ = Br) läuft beim Inberührunggelangen mit Silikagel sowie beim Stehenlassen (des Reaktionsgemische) in einem proti

schen Lösungsmittel ab. Diese Umsetzung läuft auch in Gegenwart von Basen, wie tertiären Aminen, Pyridin, tert.-Butoxid u.dgl., sowie schwachen wäßrigen Basen, wie Bicarbonaten und Carbonaten, ab.

Die folgenden Seispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeuten sämtliche Proζentangaben "Gewichtsprozente". Sämtliche Mengenangaben bei Lösungsmittelgemisehen beziehen sich auf das Volumen.

Beispiel

Herstellung des 2-Aryl-1,3-propandiols (3) aus dem Aryldiethylmalonat (2)

400 ml Tetrahydrofuran, die unter Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt werden, werden mit 100 g (0,70 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in 400 ml Toluol versetzt. Unter Rühren wird die erhaltene Lösung mit 33»O g (0,105 Mol) des Arylmalonats (2) in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird derart gesteuert, daß die Reaktionstemperatur unter 5⁰C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad weggenommen. Nach insgesamt 3-stündiger Reaktionsdauer wird das Reaktionsgemisch durch poftionsweises Eintragen der Lösung in kalte 3n HCl unter Rühren (etwa 1,5 Ltr.) abgeschreckt. Danach wird das Gemisch mit 1 Ltr. Ethylacetat und anschließend 1000 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO- getrocknet und zu einem rotbraunen Rückstand (21,2 g) eingeengt. Beim Chromatographieren des Rückstands auf 500 g Silikagel unter Verwendung von 60 # Ethylacetat/Hexan -» 100 % Ethylacetat (Gradienteneluierung) als Eluiermittel erhält man in 49 J^iger Ausbeute 11,7 g des Diols (3) (U-62,598) als hellrotes Öl, das sich beim Stehenlassen im Gefrierschrank verfestigt.

I HiC I

Kernresonanzspektrum (CDCl,): 7.5-7.0 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.0-3;3 (m, 7H- einschließlich; 2 OH).

Massenspektrum: Errechnet für C₁₀H₁₅NO₁-: 227.0794 Gefunden: * 227.0780

Die Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung ergibt folgende Werte:

CHN ber.: 52,86 5,76 6,16

gef.: 53,40 5,77 5,99-

Beispiel

Herstellung des 2-Aryl-1,3-propandiol-bismesylats (4) aus dem 2-Aryl-1,3-propandiol (3)

4,7 g (0,2 Mol) des Diols (3) in 100 ml trockenen Pyridine werden unter Np-Atmosphäre bei 0° bis 5⁰C unter Rühren mit 6,8 g (0,06 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 5⁰C und 90-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt und dann in CHoCIp/1η HCl aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über NapSO. getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt.

Beim Verreiben mit Ethylacetat erhält man einen weißlichen Feststoff. Die Mutterlaugen lassen sich auf Silikagel (Eluiermittel: Ethylacetat) Chromatographieren, wobei insgesamt in 86 #iger Ausbeute 6,65 g Bismesylat

(4) (U-62,597) eines (nach dem Umkristallisieren aus Aceton)Pp von 122° bis 123⁰C erhalten werden.

Kernresonanzspektrum (Acet-dg): 7.7-7.2 (m, 3H), 4.62 (d, 4H, J = J Hz), 4.11 (t, 1H, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.06 (s,6H).

3H2H3

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Die Elementaranalyse der Verbindung Cj₂H₁₇NOgS₂ ergibt folgende Werte:

ber.: 37,59 gef.: 37,35

Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen 11210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:

=6,0 ID₉₀^g/ml) = 18

	H	3,	N
4,	47	3,	65
4,	44	59

Beispiel3

Herstellung des 6-Methoxyindolin-bismesylats (5) aus dem 2-Aryl-1,3-propandiol-bismesylat (4)

1,91 g (0,005 Mol) Verbindung(4) in 30 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Ethylacetat und 150 ml absoluten Äthanols werden mit 1,5 ml Triethylamin und 400 mg PtO₂ versetzt, worauf das Ganze 30 min lang unter einem H₂-Druck von 48 bis 68,7 kPa geschüttelt wird. Danach wird die Reaktionslösung über das Filterhilfsmittel Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach mehrmaliger azeotroper Destillation mit CH₂Cl₂ im Vakuum wird letztlich der Rückstand in 100 ml CH₂Cl₂ aufgenommen und unter N₂-Atmosphäre in einem Eisbad gekühlt. In die gerührte Lösung werden nun 1,5 ml Triethylamin und anschließend tropfenweise 900 μΐ Methansulfonylchlorid eingetragen. Nach 30-minütigem Rühren wird die Lösung sich innerhalb von 60 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Danach wird die Lösung mit 1n HCl gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird rasch auf 150 g Silikagel unter Verwendung

von 500 ml 60 $ Ethylacetat/Hexan und dann 1000 ml 80 $> Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel chromatographiert. Hierbei erhält man in 78 #iger Ausbeute 1,3 g eines weißlichen Feststoffs eines (nach dem Umkristallisieren aus Ethanol) Pp von 122° bis 123⁰C, nämlich das 6-Methoxyindolin-bismesylat (5) (TJ-62,586).

Kernresonanzspektrum (Dimethylformamid-d^): 7,36 (d, 1Ξ, J = 8,5 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,69 (dd, 1H, J = 2, 8,5 Hz), 4,47 (2H, d, J = 6 Hz), 4,3-3,6 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3.07 (s, 3H).

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁2H₁ .,NSpOg ergibt folgende Werte: .

C H IT

ber.: 42,97 5.11 4,18 gef.: 42,87 5,27 4,29

Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämieζeilen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:

ϋ>₅₀(μ_β/ΐηΐ) =4,8 ΙΙ>₉₀(μ_β/ϊηΐ) = 10 25

Beispiel 4

Herstellung des 6-Methoxyindolinacetats (6) aus dem 6-Methoxyindolin-bismesylat (5)

13,0 g (39 mMole) des 6-Methoxyindolin-bismesylats (5) in 30 ml Dimethylformamid werden mit 800 ml absoluten Ethanols und anschließend 32 g Natriumacetat versetzt, worauf die erhaltene heterogene Lösung unter N₂-Atmosphäre 24 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann

3H2H3

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abgekühlt und schließlich im Vakuum eingeengt wird.

Der hierbei angefallene Rückstand wird 2 h lang (Rühren bei Raumtemperatur) mit 100 ml Essigsäureanhydrid behandelt und dann im Vakuum eingeengt. Danach wird der Verdampfungsrückstand in CH₂Cl₂ZH₂O aufgenommen. Nach Abtrennen der organischen Phase wird diese über Na₂SO. getrocknett durch Holzkohle filtriert und zu einem sich verfestigenden öl eingeengt. Man erhält 11,6 g 6-Methoxyindolinacetat (6) (100#ige Ausbeute. Erforderlichenfalls kann durch Chromatographieren auf SiIikagel unter Verwendung von 60 # Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel weitergereinigt werden).

Kernresonanzspektrum (CDCl₅): 7»17 (d» 1H» J = 8,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 2, 8,5 Hz), 4,18 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.1-3,4 (m, 3H), 3,78 (s, 3H). 2,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

Die Elementaranalyse der Verbindung C^,H₁0NO₅S ergibt folgende Werte:

C HN

ber.: 52,16 5,76 4t68 gef.r 52,13 5.79 5»27

MassenSpektrum: Berechnet 299.0827

Gefunden: 299.0823

Beispiel

Herstellung des 5-Nitro-6-methoxyindolinacetats (7) aus dem 6-Methoxyindolinacetat (6)

500 mg (1,67 mMole) des 6-Methoxyindolinacetats (6) in 20 ml Nitromethan werden mit 90 μΐ 90 #iger HNO₅ versetzt, worauf die auf 0° bis 5⁰C gekühlte Reaktionslö-

ό I 4Z I

sung 30 min lang gerührt und sich dann innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird. Nun wird die lösung mit CH₂Cl₂ und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Nach Abtrennung der organisehen Phase wird diese über Na₂SO. getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf 50 g Silikagel (Eluiermittel 60 $ Ethylacetat/Hexan -» 100 # Ethylacetat) chromatographiert» wobei in 76 #iger Ausbeute 440 mg gelben festen 5.-Nitro-6-methoxyindolinacetats eines (nach dem Umkristallisieren aus Ethanol) Pp von 175° bis 177⁰C erhalten werden (U-62,696).

Kernresonanzspektrum (Dimethylformamid-d₇): .7,91 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,27 (d, 2H, ^T = 6 Hz), 4,3-3,7 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Die Elementaranalyse	der Verbindung C₁^H	16^⁰?⁸	ex
folgende Werte:
	C	H
	ber.: 4 5» 34	' 4,68	8
	gef.: 44,81	4,77	8
'gib

N
,14
,16

Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Maus eleukäm i ezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:

= >50 Ιΰ₉₀(μ_δ/ιη1) = >50

3U2H3

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Beispiel 6

Herstellung des 5-Amino-6-methoxyindolinacetats (8) aus dem 5-Hitro-6-methoxyindolinacetat (7)

4,5 g (13 mMole) des S-Nitro-ö-methoxyindolinacetats (7) in 50 ml Tetrahydrofuran und 150 absoluten Äthanols werden mit 500 mg PtOp versetzt, worauf das Ganze bis zum Aufhören der Hg-Aufnahme (nach etwa 60 min) unter einem Hg-Druck von 68,7 kPa geschüttelt wird. Danach wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Beim Einengen fallen 3,0 g Produkt aus. Dieses wird abfiltriert. Die Mutterlaugen werden rasch auf 100 g Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel chromatographiert, wobei noch 0,6 g Produkt erhalten wird. Die Gesamtausbeute (3,6 g) entspricht 88 f> der Theorie. Das erhaltene S-Amino-o-methoxyindolinacetat (8) besitzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Cyclohexan einen Pp von 134° bis 135⁰C (U-62,697).

Kernresonanzspektrum (CDCl-): 7,02 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,16 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,1-3.5 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,6 (br« s, 2H), 2,83 (s, 3H).

Die Elementaranalyse	der	Verbindung	13*	*18	2 5	3 ei	'gi
folgende Werte:
		C			H		N
		ber.: 49,	67	5	,77	8,	91
		gef.: 49,	74	5	,72	8,	94

Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdün nungsreihe gegen 11210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:

^ = >50 ID₉₀^g/ml) = >50

Beispiel 7

Herstellung des 4,5~Pyrrolo-6-methoxyindolins (9) aus dem S-Amino-o-methoxyindolinacetat (8)

14 ml trockenes CHgCIg werden unter Ng-Atmosphäre bei -75⁰C mit 6,0 ml einer Clg/CHgClg-Lösung (20 μΐ Clg/ml CHgCIg) versetzt, worauf zu der erhaltenen Lösung un-• ter Rühren 370 μΐ (2,5 mMole) CH₃(CH₃S)CHCOgCgH₅ (hergestellt aus CH₅(Br)CHCOgCgH₅ und Methylmercaptid gemaß dem von E.H.Wick, T.Yamanishi, H.C.Wertheimer» Y.E.Hoff, B.F.Proctor und S.A. Goldblith in "J.Agr.Food Chem.% 9» 289 (1961) beschriebenen Verfahren) zugegeben werden. Nach 5 min wird innerhalb von 15 min eine Lösung von 470 mg (2,2 mMole) 1,8-Bisdimethylaminonaphthalin und 628 mg (2,0 mMole) des Anilinoindolins (8) in 3»0 ml trockenen CHgCIg zutropfen gelassen. Die hierbei gebildete rote Lösung wird 2 h lang bei -75⁰C gerührt und dann tropfenweise innerhalb von einigen min mit 350 μΐ Triethylamin in 650 μΐ CHgCIg versetzt. Nach Entfernen des Kühlbades und Erreichen von Raumtemperatur wird die Reaktionslösung kurz im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird mi't 5 ml Ethylacetat, 25 ml Ä'ther und 6 ml 2n HCl versetzt, worauf das Ganze 2 h lang kräftig gerührt wird. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige Phase mit einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und EtgO extrahiert. Die organischen Phasen werden miteinander vereinigt, über NagSO, getrocknet und eingeengt. Nun wird der Rückstand in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur unter Ng-Atmosphäre mit 3»0 ml 2M BH₃-SMe₂ behandelt. Andererseits lassen sich die bei der Säurebehandlung gewonnenen diastereomeren Oxindole (B) auch durch Silikagelchromatographie (50 g, 60 i» Ethylacetat/ Hexan bis 90 £ Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel) isolieren.

3H2H3

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GS-Maskenspektrum: m/e M⁺ 4Η (15 £)» 227 (100 56)—2 * 1 # SE-30.

Kernresonanzspektrum (CDCl,): 8,4 ("br. β, 1H), 7_r11 (s» 1H), 4,5-3,7 (m. 5H), 3,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,82 (s, 3H) - Hauptdiastereonieres (2.5/1); das untergeordnete Diastereomere zeigt folgende Unterschiede - 1,99 (s, 3H), 1,76 (s, 3H) für -SCH, und -CH,, das NH liegt "bei 7,7 und der CH₂-Bereich bei 4,3-3/6 ppm.

Die wäßrige Phase aus der Säurebehandlung läßt sich neutralisieren und mit CH₂Cl₂ extrahieren. Die CH₂Cl₂-Lösung kann dann getrocknet, eingeengt und auf Silikagel unter Verwendung von 50 # Aceton/Cyclohexan chromatographiert werden, wobei 40 % Ausgangsmaterial (Anilinoindolin) und 20 $> entacyliertes Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden.

Das Reaktionsgemisch aus der reduktiven Eliminierung (an B) mit Borandimethylsulfid wird aufgearbeitet, indem es mit 1n HCl bis zum Aufhören des Gasentweichens abgeschreckt und dann in CH₂C1₂/H₂O aufgenommen wird. Die abgetrennte organische Phase wird über Na₂SO. getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf Silikagel (Bluiermittel: 50 # Aceton/Cyclohexan) Chromatograph!ert, wobei 155 mg 4»5-Pyrrolo-6-methoxyindolin (9) eines Fp von .182 bis 183⁰C (Phasenänderung bei 160⁰C, umkristallisiert aus Chloroform) erhalten werden (25 & isolierte Ausbeute - 85 #> bezogen auf rückgewonnenes Ausgangsmaterial) (U-62,233).

Kernresonanzspektrum (CDCl,): 8,3 (br. s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,2-3,5 (m, 5H + OH), 3,92 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₄ELgNpO₄S ergibt folgende Verte:

C H N

ber.i 54» 17 5,84- 9,03 gef.: 53',49 5,96 9,42

GC-Massenspektrum: des 0-Acetats - m/e M⁺ 352 (13 jQ» 213 (100 ji)-2'-1 ?6 SE-30, Temperatur: 150-126O⁰C (10°/min); einzelner Peak.
10

Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen'in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:

ID₅₀^g/ml) = >4 ID_go(ng/ml) = >4

Beispiel 8

Herstellung des 4,5-Pyrrolo-6-hydroxyindolins (10) aus dem 4»5-Pyrrolo-6-metho3yindolin (9)

10 ml trockenen, entgasten Hexamethylphosphörsäuretriamids werden unter Hp-Atmosphäre bei Raumtemperatur mit 350 μΐ Butylmercaptan versetzt. Die Lösung wird in einem Eiswasserbad abgekühlt und tropfenweise mit 2,0 ml 1,5M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch Raumtemperatur angenommen hat, werden unter Rühren 100 mg (0,3 mMole) des Indole (9) zugegeben, worauf die Lösung 2,5 h lang auf 100⁰C erhitzt wird.

Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch einer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 50 56 Aceton/ Cyclohexan als Lauf mittel unterworfen. Wenn die Umwandlung als zu 75 fi vollständig angesehen wird (Sprühmittel: Vanillin/Phosphorsäure), wird mit dem Erhitzen aufgehört.

Die gekühlte Lösung wird in 1n HCl (100 ml) gegossen und

3U2U3

- 27 -

mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit weiteren 50 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden miteinander vereinigt und mit 20 ml Ethylacetat rückextrahiert. Nach ihrer 7ereinigung werden die organischen Phasen über Na«S0j getrocknet» im Vakuum eingeengt und auf eine 100 g SiIikagelsäule gegossen. Eluiert wird mit 50 $ Aceton/-Cyclohexan. Erhalten werden 25 mg Ausgangsmaterial und 45 mg des Produkts 4»5-Pyrrolo-6-hydroxyindolin (10) (44 % isolierte Ausbeute* 69 # "bezogen auf rückgewonnenes Ausgangsmaterial) (ü-62,370).

Kernresonanzspektrum (Acet-dg): 7#8-(br. s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,25-3,25 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Das erhaltene Produkt wird über Nacht mit 1,0 ml Essigsäureanhydrid und 20 mg Natriumacetat behandelt und dann in CHpC^/HpO aufgenommen. Danach wird die organisehe Phase abgetrennt, über Na2S0. getrocknet und eingeengt .

Kernresonanzspektrum (CDCl-): 7,8 (br. s, 1H), 7/16 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,42, 4,20 (dd, 2H), 4,2-3,7 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).

GC-Massenspektrum: m/e M⁺ 380 (25 #), 199 (100 #)-2^f-1 £ SE-30.

= >5 ID_go(ug/ml) = >5.

Beispiel 9

Herstellung des 4,5-Pyrrolo-6-hydroxy-indolinbromids (11) aus dem 4,5-Pyrrolo-6-hydroxyindolinalkohol (10)

25 mg (65 μΜοΙ) des Substratalkohole in 1,0 ml trockenen Acetonitrils werden unter Np-Atmosphäre bei Raumtemperatur mit 33 mg (100 pMole) CBr. und 26 mg (100 μΜοΙβ) Triphenylphosphin (Ph,P) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren werden weitere 11 mg OBr, und 8 mg Ph^P zugegeben. Nach insgesamt 60 min wird das Reaktionsgemisch in CHgClg/HgO aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt» über Na^SO. getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf drei 20 cm χ 20 cm-Silikagelplatten (250 pm) aufgetragen und mit 50 # Aceton/Cyclohexan eluiert. Es werden 8 mg des den höheren R^-Wert aufweisenden Produkts (0,64; Alkohol R_f-¥ert: 0,45) erhalten. Hierbei handelt es sich um das 4,5-Pyrrolo-6-hydroxyindolinbromid (11) (U-62,694).

Kernresonanzspektrum (CDCl^): 8,5 (br. s, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,23 (d, 2H, J = 6 Hz),. 4,0-3,5 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

Beilstein-Testι positiv.

7Q

Massenspektrum: Berechnet für C₁₆H₃,N₂O₅'⁷BrSSi: 430.0382, gefunden 430.0375

(Mono-TMS); m/e M⁺ 430/432 (14 jQ, 271 (90 $)., 147 (100 #).

Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:

ID₅₀(pg/ml) = 0,12 ID^Cjig/ml) = 0,37.

3U2U3

Beispiel 10

Herstellung des 4>5-Pyrrolo-6-hydro3:yindolinmeBylats (11) aus dem 4»5-Pyrrolo-6-hydroxyindolinalkohol (10)

20 mg (65 pMole) des AlkoholSubstrats (10) in 1,0 ml Pyridin werden in einem Eisbad unter Rühren und N₂-Atmosphäre mit 8 μΐ (70 μΜοΙβ) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 30 min werden weitere 2 μΐ CH*SO₂C1 zugegeben. Nach insgesamt 60-minütiger Reaktionsdauer wird das Ganze mit 2n Bci./CH₂C1₂ aufgearbeitet.Die organische Phase wird abgetrennt, über Na₂SO. getrocknet und eingeengt. Bei der Dünnschichtchromatographie findet sich vornehmlich ein Produkt mit niedrigem R_f-Wert (0,28 in 50 # Aceton/Cyclohexan, Alkohol R_f-Wert: 0,46) und etwas Produkt mit höherem R_f-Vert (0,66). Die präparative Dünnschichtchromatographie (3 - 20 χ 20 cm Silikagelplatten, 250 Jim) liefert 2 mg eines Materials mit höherem R_f-Wert (das KernresonanzSpektrum zeigt lediglich eine CEUSOg-Gruppe, hierbei handelt es sich wahrscheinlich um das Chlorid) und 9 mg eines Materials mit niedrigerem R_f-¥ert. Es handelt sich um die 7erbindung(11) (ü-62,695).

Kernresonanzspektrum (Acet-dg): 8,6 (br. s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,1-3,6 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2_r26 (s, 3H).

= 1,0 ID₉₀^g/ml) = 3,3.

J I

Beispiel 11

Herstellung von 1^,S^ayppE [i,2-b:4,3-b']dipyrol-4(5H)-on (12), N-(Methylsulfonyl)

Wenn man das Reaktionsgemisoh im Rahmen der Maßnahmen zur Herstellung des 4»5-Pyrrolo-6-hydroxyindolinbromids (Stufe 10), anstatt das gebildete Bromid mit dem höheren R_f-Wert (0,64) zu isolieren, im Vakuum einengt und direkt auf dicke Silikagelschichtplatten aufträgt, erscheint eine neue Bande mit niedrigerem R_f-Wert (0,32). Dabei handelt es sich um die Verbindung(12).

Kernresonanzspektrum (COCl,): 9>5 (breites s, 1H), 6,83 (dd, H_a), 6,34 (s, H_fe), 4,10 (d, H₀), 3^93 (dd, H_d), 3,04 (s, 3H), 2,93 (m, H₈), 2.00 (d, 3H), 1,97 (dd, H_f), 1,37 (dd, H).

^Jc,e = °'° ^Ez
^Jc,d=⁹'⁷

^Jd,e=*'⁷
J_eff=7,7 ■

^Je,g - *>*
^Jf,g - ⁴'⁴
^JM,a - ²'°

a,CH, =< 1,0
⁵

Massenspektrum: Silylierung mit BSTPA (Dimethylformamid enthaltend 1 % !DMS-Cl) liefert m/e M⁺ 386/388 (22, 12 ?έ entsprechend dem Produkt + Me^SiCl).

UV-Spektrum in Methanol:Λ224, 272, 338.

Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer

- 31 -

Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:

Γ0₅₀(μ_β/ιη1) = 0,13 ID₉₀^gM) = 0,42

Beispiel 12

Anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (12).

Das 4»5-Pyrrolo-6-hydroxyindolinbromid (oder Mesylat) (0,1 mMol) in 1 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 mMol Diisopropylethylamin versetzt, worauf das Ganze unter N₂-Atmosphäre 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt wird.

Nun wird die Reaktionslösung in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 0,1n HCl gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und zu dem gewünschten Produkt eingeengt.

Eine weitere Reinigung läßt sich durch Silikagelchromatographie bewerkstelligen.

Die Verbindungen (11) und (12) zeigen antibakterielle Wirksamkeit gegen B.subtilis, K.pneumonia, S.lutea, S.aureus und M.avium.

J I A-Z I

FIGUR 1

Il N-C-NH₁

3U2U3

Cl ■NO.2

(D

(4)

Stafe A

(5)

OCOCH.

- 33 -FIGUR 2

Stufe 1

_y Stufe3

Stufe 7

Stufe

OCOCH₃

Stufe 5 ν

OCOCH:

(8) (7)

(8)

Stufe 3

StufelO

OLt*

Ra

^=/ R₃

(12) (12)

Definitionen;

R₁ = CH₃-, -CH₂Ph, CH₂=CHCH₂-, -CH₂SCH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂CCl₃, -CH₂CH₃Si(R₂)₃

R₂ = Alkyl (C₁-C₅), Phenyl

R₃ = O-Alkyl (C₁-C₂), Alkyl (C₁-C₅), Phenyl

(Bemerkung: R₃ = O-Alkyl lediglich bei Verbindung (2))

^R4 ^{= SO}2^R2^{f SO}2^CH2^COPh' ^CO2^CH2^Z X = SO₂R₂, Cl, Br, I Y = Li, Na, K, MgX

Z = CH₂I, CCl₃, CH₂SO₂R₂, Ph, Fluorenylmethyl

Unter "Alkylresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en)" bzw. "Alkylresten mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en)" sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste sowie daran verzweigtkettige Isomere zu verstehen.

3U2H3

- 35 -FIGUR 3

CO₂C₂H₅

CO₃C₂H-

CH₃

-75·

CO₂C₂H.

-75O L

auf Raumtempera tur

Base.

OAc

(9)

Säure

J ! 4Z I

• ·

-.36 -

FIGUR 4

Beispiel

CO₂C₂H₃ Stufe 2

Stufe 3

OH

^^i^wfv

(3)

U-62,598

CH₃O ~ 'NO₂ (3) CH₃O

OSO₂CH₃

SO₂CH₃

NO₂
(4) U-62,597

Beispiel 3

CH₃O

.OSO₂CH

OSO₂CH₃

NO-

(4)

. Beispiel 4

(5)

SO₂CH₃

Stufe4 _v

CH3O

SO₂CH₃

U-62,586

stufe 5 _v

/—OCOCH₃

CH₃O _|

(6)

SO₂CH₃

3U2H3

Beispiel 5

OCH,

(6)

SO₂Me

Stufe 6

Ο,Ν

SO₂CH₃ (7) U-62,696

OCOCH

(7)

SO₂CH₃

Stufe 7

OCOCHa

CH₃O^ "^ "N'

SO₂CH₃

(8) U-62,697

Beispiel 7

Stufe 8

CH₃O

(9) SO₂CH₃

U-62,233

Beispiel 8

Stufe 9

(9)

SO₂CH₃

SO2CH3 (10) ^Z U-92,370

Beispiel 9 ,CH3

⁵ Γ=

HN

A^V

(10)

SO₂CH₃

Beispiel 1Q Beispiel

(H)

SO₂CH₃

Stufe 10

StufelO

Stufe 11

(Π)

SO₂CH₃

CH ■:

U-62,694

OSO₂CH₃

U-62,695

(12)

SO₂CH.

U-62,736

Claims

O i ^, 21 A3 PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel:

»4.

worin bedeuten:

Rp und R-f, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest und R. einen Rest der Formel SO₂R₂, SOgCHgCO-Phenyl oder CO₂CH₂Z mit Z gleich einem Rest der Formel CH₂I, CCl₅ oder CH₂SO₂R₂ oder einen Ph(Phenylr) oder Fluorenylmethylrest.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel ' R₂

worin R₁ für H, CH₅-, -CH₂Ph, CH₂=CHCH₂-, -CH₂SCH₃, -CH₂OCH,, CH₂OCH₂CH₂OCH,, -CH₂CCl₅ oder -CH₂CH₂Si(R₂)₅ steht,

R₂, R₅ und R. die angegebene Bedeutung besitzen und χ SO₅R₂, Cl, Br, I oder OH darstellt.

*- ir „

3. Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin R.., Eg» ^E3 ^¹¹⁰- ^ra ^die angegebene Bedeutimg besitzen»
Y für H₂N, O₂N oder H steht und Σ SO₅R₂, Cl, Br, I oder -OCOCEU bedeutet.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel 15

worin R₁, R₂ und R^ die angegebene Bedeutung be-' sitzen und

X SO₅R₂, Cl, Br, I, OH oder -OCOCH₅- darstellt.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel

R₂ COR₃

COR₂

worin R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen und R₅ für einen O-Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoff atom( en) im Alkylteil, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest steht.

3H2H3

9 * »I«

6.

10

VerMndxingen, gekennzeichnet durch folgende Pormeln:

CH.

BN

SC^CH₃

SO2CH3

20

30

BN

SO₂CH₃

35

Il

OCCH₃

SO₉CH

O 14/. I 4O

OCOCR-

CH₃I

SO₂CH₃

10

CH₃O

COCH3

SO₂Me

20 25

CH₃O

/^0SO₂CH₃

SO₂Ca₃

30

OH

CH₃O

NO,

35

31 4 ? H 3

• 5

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

'/2 ■ .

worin R₂, IU und R- die angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

.R-

OH

worin R₂t R₅ und R. die angegebene Bedeutung besitzen, mit Triphenylphosphin/Tetraiialogenkohlenstoff umsetzt und danach zu einem geeigneten Zeitpunkt zur Bildung der gewünschten Verbindung eine Base zusetzt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

O \ 'Λ L· I 4 O

10

SO2CS2

mit Iriphenylphosphin/Ietrahalogenkohlenstoff umsetzt und danach zu einem geeigneten Zeitpunkt zur Bildung der gewünschten Verbindung eine Base zusetzt.

15

20 30

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin Ep» ^R3 ¹^ ^ra ^die angegebene Bedeutung besitzen und Σ für SO₂R₂* Cl» Br oder I steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

worin R₂, R, und R, die angegebene Bedeutung besitzen, mit Sulfonylchlorid, Tetrachlorkohlenstoff/ Triphenylphosphin, Tetrabromkohlen stο ff/Triphenylphosphin oder N-Jodsuccinimid/Triphenylphosphin umsetzt.

35

3142U3

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel

10 15 20 25

nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel

CH-

SO₂CH₃

mit Triphenylphosphin/Tetrabromkohlenstoff umsetzt.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

30 35

worin R₁, R₂» Ry R, und Σ die angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

ό I

zur Umsetzung der ITitro- zu einer Aminogruppe unter gleichzeitiger intramolekularer Verschiebung der restlichen Gruppe X mit einem Reduktionsmittel "behandelt und das gebildete sekundäre Amin acyliert.

12. Verfahren nach Anspruch 11,zur Herstellung einer Verbindung der Formel

/-OSO₂CH₃

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

.OSO₂CH₃

OSO₂CH₃

zur Umwandlung der Nitro- zu einer Aminogruppe unter gleichzeitiger intramolekularer Verschiebung der restlichen Meeylatgruppe X mit Hp/PtO₂ behandelt und das gebildete sekundäre Amin mit Methansulfonyl-Chlorid acyliert.