DE3153725C2 - - Google Patents

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Description

Aus der US-PS 41 69 888 ist das Antibiotikum CC-1065 bekannt. Über die Strukturaufklärung des Antibiotikums CC-1065 wird von D. G. Martin, C. G. Chidester, D. J. Duchamp und S. A. Mizsak in "J. Antibiot.", Band 33, Seite 902 (1980), "Structure Proof of Antibiotic CC-1065" berichtet. Die Struktur des Antibiotikums CC-1065 ist in Fig. 1 dargestellt. Das Antibiotikum CC-1065 besteht aus einem System aus 3-Fragmenten, dessen labilster Molekülteil das als 1,2,8,8a-Cyclopropa[c]benzo[1,2-b:-4,3-b′]dipyrol- 4(5H)-on bezeichnete Fragment ist. Dieses wird im folgenden als Verbindung (12) bezeichnet. Versuche zur Gewinnung dieses Fragments durch Abbau des Antibiotikums CC-1065 haben nicht zum Ziel geführt. Somit gibt es kein bekanntes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (12).
Die Verbindung (12) läßt sich durch das im Reaktionsschema der Fig. 2 der DE 31 42 143 dargestellte 11stufige Verfahren herstellen. Die Verbindung (12) sowie die bei ihrer Herstellung anfallenden erfindungsgemäßen Indolverbindungen und Vorläufer derselben sind aktiv gegen bestimmte Bakterien, beispielsweise Bacillus subtilis, Klebsiella pneumonia, Sarcina lutea, Staphylococcus aureus und Mycobacterium avium. Folglich lassen sich die betreffenden Verbindungen zur Desinfektion gewaschener und gestapelter, mit S. aureus verunreinigter Gegenstände, die mit Nahrungsmitteln in Berührung gelangen, verwenden. Ferner können die antibakteriell wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung auch als bakteriostatische Spülungen für gewaschene Kleidung, zum Imprägnieren von Papier und Geweben, zur Unterdrückung des Wachstums empfindlicher Organismen bei Plattentests und in mikrobiologischen Medien verwendet werden. In der Regel können die antibakteriell wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung in gleicher Weise zum Einsatz gebracht werden wie das aus der US-PS 41 69 888 bekannte Antibiotikum CC-1065. Die betreffenden Einsatzgebiete sind dem mit Antibiotika befaßten Fachmann bekannt.
Das zur Herstellung erfindungsgemäßer Indolverbindungen durchzuführende Verfahren ist in Fig. 2 schematisch dargestellt. Im einzelnen handelt es sich hierbei um folgende Verfahrensstufen:
Stufe 1:
Die erste Stufe (aromatische nukleophile Substitution) des Synthesewegs wird von J. Bourdais und C. Mahieu in "Compt. Redux" [C], 263, 84 (1966), beschrieben (vgl. auch J. Bourdais und C. Germain in "Tet. Letters", 195 (1970)). Die verschiedenen Reste R₁ lassen sich in den Phenolvorläufer von (1) nach in der Literatur beschriebenen Verfahren einführen.
Die verschiedenen verwendeten Malonate, β-Ketoester und β-Diketone sind bekannte Verbindungen.
Stufe 2:
Reduktion. Wenn R₂ für einen Alkoxyrest steht, ist Diisobutylaluminiumhydrid das Reagens der Wahl. Die Reaktionsbedingungen sind im Hinblick auf optimale Ausbeuten sehr spezifisch (vgl. Beispiel 1). Wenn R₂ für einen Alkyl- oder Phenylrest steht, kann man sich üblicher Standardreduktionsmaßnahmen unter Verwendung von Natriumborhydrid bedienen.
Stufe 3:
Austausch einer funktionellen Gruppe. Der im folgenden speziell beschriebene Chemismus gilt für den Fall, daß X für SO₂CH₃ steht. Das Mesylat oder Tosylat (beispielsweise) erhält man unter bekannten Standardbedingungen unter Verwendung von Pyridin (mit oder ohne Lösungsmittel, wie Methylenchlorid) oder sonstiger Säureakzeptoren, wie Trialkylaminen (mit Lösungsmittel) und dem entsprechenden Sulfonylchlorid. Die Halogenanalogen von (4) erhält man nach bekannten Standardmaßnahmen unter Verwendung von beispielsweise Ph₃P/CCl₄ (CBr₄) und N-Jodsuccinimid/Triphenylphosphin.
Stufe 4:
Reduktion-Cyclisierung. Diese Stufe ermöglicht eine neuartige Herstellung von Indolinen (Dihydroindolen). Hierbei erfolgt eine Reduktion der Nitro- zu der Aminogruppe unter gleichzeitiger intramolekularer Cyclisierung unter Bildung von (5). Bei der noch im einzelnen beschriebenen Reduktionsstufe wird mit H₂ und PtO₂ in Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins gearbeitet. Hierbei handelt es sich um Standardhydrierbedingungen. Es können auch Palladium- oder Nickelkatalysatoren und andere Basen als ein tertiäres Amin, z. B. Pyridin, verwendet werden. Bei anderen Reduktionsmaßnahmen lassen sich Fe oder TiCl₃in Säure oder SnCl₂ verwenden. In diesem Fall kann eine eigene Stufe in Form einer Behandlung mit einer Base zur Einleitung der Cyclisierung zu (5) erforderlich sein. Ein Beispiel für die Reduktion mit Eisen ist die Verwendung von Fe/CH₃CO₂H/CH₃CH₂OH (vgl. G. S. Ponticello und J. J. Baldwin in "J. Org. Chem.", 44, 4003 (1979)). Diese Bedingungen sind erforderlich, wenn R₁ für CH₂Ph oder -CH₂CH=CH₂ steht.
Das Konzept einer Nitroreduktion und anschließender in situ-Cyclisierung zu Indolen ist aus der DE-OS 20 57 840 bekannt. Die diesbezügliche Lehre stellt eine deutliche Verbesserung gegenüber dem älteren Reissert-Verfahren einer reduktiven Cyclisierung zu Indolen dar (vgl. R. J. Sundberg, "The Chemistry of Indoles", Seiten 176-183, Verlag Academic Press, New York, 1970).
Stufe 5:
Substitution einer labilen Gruppe. Diese Stufe muß wegen der Unverträglichkeit von X mit dem Chemismus einer späteren Weiterverarbeitungsstufe durchgeführt werden. Hierbei wird X unter Standardbedingungen (Alkalicarboxylat in Aceton, Dimethylformamid, oder Alkohol) durch ein Acetat oder die konjugierte Base einer C₁-C₅-Alkylcarbonsäure ersetzt. Da im Falle, daß X für SO₂CH₃ steht, eine gewisse Hydrolyse stattfinden kann, wird das Reaktionsgemisch vor der Isolierung von (6) mit Essigsäureanhydrid behandelt.
Stufe 6:
Die Nitrierung kann unter den verschiedensten bekannten Bedingungen, z. B. mit Salpetersäure in Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Schwefelsäure, Essigsäure/H₂O, Alkohol und Nitroalkanen erfolgen. Die Ortsselektivität dieser Reaktion wird durch die erhaltenen spektroskopischen Daten gestützt.
Stufe 7:
Die Reduktion der Nitro- zu der Aminogruppe entspricht dem im Zusammenhang mit Stufe 4 geschilderten Chemismus, wobei jedoch die Base weggelassen wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeuten sämtliche Prozentangaben "Gewichtsprozente". Sämtliche Mengenangaben bei Lösungsmittelgemischen beziehen sich auf das Volumen.
Beispiel 1 Herstellung des 2-Aryl-1,3-propandiols (3) aus dem Aryldiethylmalonat (2)
400 ml Tetrahydrofuran, die unter Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt werden, werden mit 100 g (0,70 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in 400 ml Toluol versetzt. Unter Rühren wird die erhaltene Lösung mit 33,0 g (0,105 Mol) des Arylmalonats (2) in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird derart gesteuert, daß die Reaktionstemperatur unter 5°C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad weggenommen. Nach insgesamt 3stündiger Reaktionsdauer wird das Reaktionsgemisch durch portionsweises Eintragen der Lösung in kalte 3n HCl unter Rühren (etwa 1,5 Ltr.) abgeschreckt. Danach wird das Gemisch mit 1 Ltr. Ethylacetat und anschließend 1000 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem rotbraunen Rückstand (21,2 g) eingeengt. Beim Chromatographieren des Rückstands auf 500 g Silikagel unter Verwendung von 60% Ethylacetat/Hexan → 100% Ethylacetat (Gradienteneluierung) als Eluiermittel erhält man in 49%iger Ausbeute 11,7 g des Diols (3) (U-62,598) als hellrotes Öl, das sich beim Stehenlassen im Gefrierschrank verfestigt.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃): 7,5-7,0 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,0-3,3 (m, 7H - einschließlich 2 OH).
Massenspektrum:
Errechnet für C₁₀H₁₃NO₅: 227,0794
Gefunden: 227,0780
Die Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung ergibt folgende Werte:
ber.: C 52,86, H 5,76, N 6,16;
gef.: C 53,40, H 5,77, N 5,99.
Beispiel 2 Herstellung des 2-Aryl-1,3-propandiol-bismesylats (4) aus dem 2-Aryl-1,3-propandiol (3)
4,7 g (0,2 Mol) des Diols (3) in 100 ml trockenen Pyridins werden unter N₂-Atmosphäre bei 0° bis 5°C unter Rühren mit 6,8 g (0,06 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei 5°C und 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt und dann in CH₂Cl₂/1n HCl aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Beim Verreiben mit Ethylacetat erhält man einen weißlichen Feststoff. Die Mutterlaugen lassen sich auf Silikagel (Eluiermittel: Ethylacetat) chromatographieren, wobei insgesamt in 86%iger Ausbeute 6,65 g Bismesylat (4) (U-62,597) eines (nach dem Umkristallisieren aus Aceton) Fp. von 122° bis 123°C erhalten werden.
Kernresonanzspektrum (Acet-d₆): 7,7-7,2 (m, 3H), 4,62 (d, 4H, J = J Hz), 4,11 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,06 (s, 6H).
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₂H₁₇NO₉S₂ ergibt folgende Werte:
ber.: C 37,59, H 4,47, N 3,65;
gef.: C 37,35, H 4,44, N 3,59.
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:
ID₅₀ (µg/ml) = 6,0, ID₉₀ (µg/ml) = 18
Beispiel 3 Herstellung des 6-Methoxyindolin-bismesylats (5) aus dem 2-Aryl-1,3-propandiol-bismesylat (4)
1,91 g (0,005 Mol) Verbindung (4) in 30 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Ethylacetat und 150 ml absoluten Äthanols werden mit 1,5 ml Triethylamin und 400 mg PtO₂ versetzt, worauf das Ganze 30 min lang unter einem H₂-Druck von 48 bis 68,7 kPa geschüttelt wird. Danach wird die Reaktionslösung über das Filterhilfsmittel Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach mehrmaliger azeotroper Destillation in 100 ml CH₂Cl₂ aufgenommen und unter N₂- Atmosphäre in einem Eisbad gekühlt. In die gerührte Lösung werden nun 1,5 ml Triethylamin und anschließend tropfenweise 900 µl Methansulfonylchlorid eingetragen. Nach 30minütigem Rühren wird die Lösung sich innerhalb von 60 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Danach wird die Lösung mit 1n HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird rasch auf 150 g Silikagel unter Verwendung von 500 ml 60% Ethylacetat/Hexan und dann 1000 ml 80% Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel chromatographiert. Hierbei erhält man in 78%iger Ausbeute 1,3 g eines weißlichen Feststoffs eines (nach dem Umkristallisieren aus Ethanol) Fp. von 122° bis 123°C, nämlich das 6-Methoxyindolin-bismesylat (5) (U-62,586).
Kernresonanzspektrum (Dimethylformamid-d₇): 7,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,69 (dd, 1H, J = 2, 8,5 Hz), 4,47 (2H, d, J = 6 Hz), 4,3-3,6 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₂H₁₇NS₂O₆ ergibt folgende Werte:
ber.: C 42,97, H 5,11, N 4,18;
gef.: C 42,87, H 5,27, N 4,29.
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:
ID₅₀ (µg/ml) = 4,8, ID₉₀ (µg/ml) = 10
Beispiel 4 Herstellung des 6-Methoxyindolinacetats (6) aus dem 6-Methoxyindolin-bismesylat (5)
13,0 g (39 mMole) des 6-Methoxyindolin-bismesylats (5) in 30 ml Dimethylformamid werden mit 800 ml absoluten Ethanols und anschließend 32 g Natriumacetat versetzt, worauf die erhaltene heterogene Lösung unter N₂-Atmosphäre 24 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann abgekühlt und schließlich im Vakuum eingeengt wird. Der hierbei angefallene Rückstand wird 2 h lang (Rühren bei Raumtemperatur) mit 100 ml Essigsäureanhydrid behandelt und dann im Vakuum eingeengt. Danach wird der Verdampfungsrückstand in CH₂Cl₂/H₂O aufgenommen. Nach Abtrennen der organischen Phase wird diese über Na₂SO₄ getrocknet, durch Holzkohle filtriert und zu einem sich verfestigenden Öl eingeengt. Man erhält 11,6 g 6-Methoxyindolinacetat (6) (100%ige Ausbeute. Erforderlichenfalls kann durch Chromatographieren auf Silikagel unter Verwendung von 60% Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel weitergereinigt werden).
Kernresonanzspektrum (CDCl₃): 7,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 2, 8,5 Hz), 4,18 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,1-3,4 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₃H₁₇NO₅S ergibt folgende Werte:
ber.: C 52,16, H 5,76, N 4,68;
gef.: C 52,13, H 5,79, N 5,27.
Massenspektrum:
Berechnet: 299,0827
Gefunden: 299,0823
Beispiel 5 Herstellung des 5-Nitro-6-methoxyindolinacetats (7) aus dem 6-Methoxyindolinacetat (6)
500 mg (1,67 mMole) des 6-Methoxyindolinacetats (6) in 20 ml Nitromethan werden mit 90 µl 90%iger NHO₃ versetzt, worauf die auf 0° bis 5°C gekühlte Reaktionslösung 30 min lang gerührt und sich dann innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird. Nun wird die Lösung mit CH₂Cl₂ und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird diese über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf 50 g Silikagel (Eluiermittel 60% Ethylenacetat/Hexan → 100% Ethylacetat) chromatographiert, wobei in 76%iger Ausbeute 440 mg gelben festen 5-Nitro-6- methoxyindolinacetats eines (nach dem Umkristallisieren aus Ethanol) Fp. von 175° bis 177°C erhalten werden (U-62,696).
Kernresonanzspektrum (Dimethylformamid-d₇): 7,91 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,27 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,3-3,7 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₃H₁₆N₂O₇S ergibt folgende Werte:
ber.: C 45,34, H 4,68, N 8,14;
gef.: C 44,81, H 4,77, N 8,16.
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:
ID₅₀ (µg/ml) = <50, ID₉₀ (µg/ml) = <50
Beispiel 6 Herstellung des 5-Amino-6-methoxyindolinacetats (8) aus dem 5-Nitro-6-methoxyindolinacetat (7)
4,5 g (13 mMole) des 5-Nitro-6-methoxyindolinacetats (7) in 50 ml Tetrahydrofuran und 150 absoluten Äthanols werden mit 500 mg PtO₂ versetzt, worauf das Ganze bis zum Aufhören der H₂-Aufnahme (nach etwa 60 min) unter einem H₂-Druck von 68,7 kPa geschüttelt wird. Danach wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Beim Einengen fallen 3,0 g Produkt aus. Dieses wird abfiltriert. Die Mutterlaugen werden rasch auf 100 g Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel chromatographiert, wobei noch 0,6 g Produkt erhalten wird. Die Gesamtausbeute (3,6 g) entspricht 88% der Theorie. Das erhaltene 5-Amino-6-methoxyindolinacetat (8) besitzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Cyclohexan einen Fp. von 134° bis 135°C (U-62,697).
Kernresonanzspektrum (CDCl₃): 7,02 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,16 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,1-3,5 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,6 (br. s, 2H), 2,83 (s, 3H).
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₃H₁₈N₂O₅S ergibt folgende Werte:
ber.: C 49,67, H 5,77, N 8,91;
gef.: C 49,74, H 5,72, N 8,94.
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:
ID₅₀ (µg/ml) = <50, ID₉₀ (µg/ml) = <50
Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu antibakteriell wirksamen 1,2,8,8a-Cyclopropa[c]-benzo[1,2-b:-4,3-b′]- dipyrol-4(5H)-on-Derivaten der Formel
ist in der DE-OS 31 42 143 beschrieben.
Fig. 1
Fig. 2
Definitionen:
R₁ = CH₃-, -CH₂Ph, CH₂=CHCH₂-, -CH₂SCH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂CCl₃, -CH₂CH₂Si(R₂)₃
R₂ = Alkyl (C₁-C₅), Phenyl
R₃ = O-Alkyl (C₁-C₂), Alkyl (C₁-C₅), Phenyl (Bemerkung: R₃ = O-Alkyl lediglich bei Verbindung (2))
R₄ = SO₂R₂, SO₂CH₂COPh, CO₂CH₂Z
X = SO₂R₂, Cl, Br, I
Unter "Alkylresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en)" bzw. "Alkylresten mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en)" sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste sowie daran verzweigtkettige Isomere zu verstehen.
Fig. 3

Claims (6)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel: worin bedeuten:
R₁ H, CH₃-, -CH₂Ph, CH₂=CHCH₂-, -CH₂SCH₃, -CH₂OCH₃, CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂CCl₃ oder -CH₂CH₂Si(R₂)₃,
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest und R₄ einen Rest der Formel SO₂R₂, SO₂CH₂CO-Phenyl oder CO₂CH₂Z mit Z gleich einem Rest der Formel CH₂I, CCl₃ oder CH₂SO₂R₂ oder einen Ph(Phenyl-) oder Fluorenylmethylrest,
Y H₂N, O₂N oder H und
X SO₃R₂, Cl, Br, I oder -OCOCH₃.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung besitzen und
X SO₃R₂, Cl, Br, I, OH oder -OCOCH₃ darstellt.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen und R₃ für einen O-Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, einen Alkyltrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest steht.
4. Verbindungen der Formeln
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R₁, R₂, R₃, R₄, Y und X die angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel zur Umsetzung der Nitro- zu einer Aminogruppe unter gleichzeitiger intramolekularer Verschiebung der restlichen Gruppe X mit einem Reduktionsmittel behandelt, das gebildete sekundäre Amin acyliert, gegebenenfalls das Acylierungsprodukt nitriert und ferner gegebenenfalls das Nitrierungsprodukt reduziert.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel zur Umwandlung der Nitro- zu einer Aminogruppe unter gleichzeitiger intramolekularer Verschiebung der restlichen Mesylatgruppe X mit H₂/PtO₂ behandelt und das gebildete sekundäre Amin mit Methansulfonylchlorid acyliert.
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