DE69534029T2 - Herstellung von Camptothecinderivaten durch intramolekulare Cyclisierung - Google Patents

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Description

  • Erfindungsgebiet
  • Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung von Camptothecin und Camptothecin-artiger Verbindungen und um neuartige Zwischenprodukte, die bei dieser Herstellung verwendet werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es hat sich herausgestellt, dass Camptothecin und viele Camptothecin-artige Verbindungen, d.h. Derivate, starke Cytotoxizität besitzen und daher hochwirksame Antitumormittel sind. Der diesen Verbindungen gemeinsame Camptothecinteil hat ein chirales Zentrum in Position 20. Die Konfiguration an dieser Position scheint für die Antitumor-Aktivität des Camptothecins und seiner Derivate, die gerade in klinischen Studien sind, wichtig zu sein.
  • Figure 00010001
  • Camptothecin und seine Derivate können unter Verwendung verschiedener Verfahren des Standes der Technik wie die in US. Patent Nr. 4,894,456; US. Patent Nr. 4,399,282; US. Patent NR. 4,399,276; US. Patent Nr. 4,943,579; Europäische Patentanmeldung 0 321 122 A2 veröffentlicht am 21. Juni 1989; US. Patent Nr. 4,473,692; Europäische Patentanmeldung Nr. 0 325 247 A2 veröffentlicht am 26. Juli 1989; Europäische Patentanmeldung 0 556 585 A2 veröffentlicht am 25. August 1993; US. Patent Nr. 4,981,968; US. Patent Nr. 5,049,668; US. Patent Nr. 5,162,532; US. Patent Nr. 5,180,722; und Europäische Patentanmeldung 0 540 099 A1 veröffentlicht am 5. Mai 1993 beschriebenen, hergestellt werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung des Camptothecin – Derivates der Formel (I')
    Figure 00020001
    bekannt unter dem chemischen Namen „7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20(R,S)-camptothecin", welches die Cyclisierung der Verbindung der Formel (II') umfasst:
    Figure 00020002
    worin X ein Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod ist.
  • Ein spezieller Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) mit (S)-Konfiguration in der Position 20, wie in Schema 1 gezeigt.
  • Figure 00020003
    Schema 1
  • Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung betreffen die Bereitstellung eines Zwischenprodukts der Formel (II'), insbesondere der Formel (II) und neuartige Zwischenprodukte, die bei der Synthese der Verbindungen der Formeln (II') und (II), wie hier gezeigt, eingesetzt werden.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben 1 oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome, die enantiomere Anordnungen schaffen, d.h. „R"- und „S"-Konfigurationen. Die vorliegende Erfindung schließt alle enantiomeren Formen und alle Kombinationen dieser Formen ein. Zur Vereinfachung ist es, wo keine spezifische Konfiguration in den Strukturformeln beschrieben ist, so zu verstehen, dass beide enantiomeren Formen und Mischungen dargestellt sind. Sofern nicht anders vermerkt ist, bezeichnen die Nomenklatur-Konventionen „(R)" und „(S)" im wesentlichen optisch reine R- beziehungsweise S-Enantiomere. Die vorliegende Erfindung schließt auch andere Formen der Verbindungen einschließlich Lösungen, Hydrate, verschiedene Polymorphe und dergleichen ein.
  • Zu den verwendbaren Salzen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, saure Additions-Salze anorganischer Säuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Hydrobromid und Nitrat; oder organischer Säuren wie Acetat, Malat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Palmitat, Salicylat, Oxalat und Stearat. In den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen ebenfalls, wo anwendbar, die mit Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid gebildeten Salze. Für weitere Beispiele physiologisch akzeptabler Salze siehe „Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66 (1), 1 (1977).
  • Das Cyclisierungsverfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I') aus einer Verbindung der Formel (II') via intramolekularer Heck-Reaktion kann in Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie Palladium(II)acetat unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, z. B. in Gegenwart eines Erdalkalicarbonates, wie Kaliumcarbonat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril oder Dimethylformamid.
  • Ein Phasentransfer-Katalysator wie ein Tetraalkylammoniumhalogen-Salz, z. B. Tetra-n-butylammoniumchlorid, Tetra-n-butylammoniumbromid oder Tetra-n-butylammoniumjodid, kann gegebenenfalls mitverwendet werden. Ein Ligand für den Palladium-Katalysator wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolyphosphin , Tri-m-tolyphosphin oder Tri-p-tolyphosphin kann ebenfalls mitverwendet werden. Insbesondere kann die Reaktion in einer inerten Atmosphäre, wie unter Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden. Geeigneterweise wird die Reaktionsmischung erhitzt, zum Beispiel etwa 1 bis etwa 24 Stunden auf eine Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 100 °C.
  • Abwandlungen dieser Bedingungen gehen aus der Literatur über die Heck-Reaktion hervor. Siehe, z. B., R. Grigg et al., Tetrahedron 46, 4003 – 4008 (1990).
  • Alternativ lässt sich das Cyclisierungsverfahren als eine radikalische Cyclisierungsreaktion durchführen. Die Reaktion wird in geeigneter Weise in einem Lösungsmittel wie Toluol in Anwesenheit eines Zinnhydrids, z. B. Tri-n-butylzinnhydrid, und einem radikalischen Initiator bei erhöhter Temperatur z. B. von etwa 50 °C bis etwa 100 °C durchgeführt.
  • Wenn die Verbindung der Formel (I') aus einer Mischung von Enantiomeren besteht, kann dem Cyclisierungsverfahren gegebenenfalls ein Trennschritt unter Verwendung herkömmlicher aus dem Stand der Technik bekannter Technologie folgen, um das erwünschte Enantiomer zu erhalten. Außerdem kann, wenn man die Verbindung der Formel (I') als freie Base oder ein entsprechendes Salz erhält, dem Cyclisierungsverfahren gegebenenfalls ein Umwandlungsschritt folgen, wobei die erhaltene Verbindung der Formel (I') in ein physiologisch zulässiges Salz oder eine Lösung davon überführt wird.
  • Die Verbindung der Formel (II) kann gemäß Schema 2 hergestellt werden.
  • Figure 00050001
    Schema 2
  • In Stufe 1 von Schema 2 wird eine Verbindung der Formel (VIII), 1,4-benzodioxan-6-amin, kommerziell erhältlich bei Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, in einer Friedel-Crafts-Acylierung acyliert unter Hinzufügen eines Halogenmethylketons an die Position 6, wobei man das Halogenketon der Formel (VII) erhält (siehe March, Advanced Organic Chemistry, 484–487, 496–97 (1985)). Die Acylierung kann in einem halogenierten Lösungsmittel wie Dichlormethan in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Bortrichlorid, eines Acylierungsmittels wie Chloracetonitril oder einer anderen Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid oder Galliumchlorid durchgeführt werden. Die Mischung wird auf eine Temperatur von etwa 30 bis etwa 40°C erhitzt. Für Fachleute sind Variationen dieser Bedingungen aus der Literatur zur Friedel-Crafts-Acylierung von Anilinen ersichtlich.
  • In Stufe 2 setzt man das Haloketon der Formel (VII) in einer zweistufigen Eintopf-Reaktion (N-Acylierung gefolgt von einer basenvermittelten Aldolkondensation) unter Erhalt des Halogenmethylchinolons der Formel (VI), um. Die Reaktion wird in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril in Anwesenheit einer geeigneten Base wie Triethylamin und eines Acylierungsmittels wie ein Alkylmalonylchlorid , z. B. Ethylmalonylchlorid, bei einer Temperatur, die von etwa 0 °C bis etwa 30 °C reicht, gefolgt von der Zugabe weiterer Base wie Natriummethoxid in Methanol oder Triethylamin durchgeführt.
  • In Stufe 3 wird das Halomethylchinolon der Formel (VI) in ein Halogenchinolin der Formel (V) unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid überführt. Die Reaktion wird in Anwesenheit des Halogenierungsmittels, gegebenenfalls unter Verwendung eines zusätzlichen Co-Lösungsmittels wie 1,2-Dichlorethan bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 °C bis etwa 120 °C etwa 2 bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
  • In Stufe 4 wird die Verbindung der Formel (V) in die Verbindung der Formel (III) durch ein zweistufiges Verfahren, welches eine gesonderte Isolierung der Zwischenverbindung der Formel (IV) umfassen kann, überführt. Die Verbindung der Formel (V) wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran gelöst und mit N-Methylpiperazin in Anwesenheit einer Aminbase wie Triethylamin oder N-Methylpiperazin bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 80 °C 1 bis 12 Stunden behandelt. Die Zwischenverbindung der Formel (IV) kann an diesem Punkt isoliert werden. Insbesondere kann das Reaktionslösungsmit tel falls nötig gegen Dichlormethan ausgetauscht werden und man gibt ein Reduktionsmittel wie ein Aluminiumhydrid, z. B. Diisobutylaluminiumhydrid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur (20 °C – 30 °C) bis etwa 37 °C unter 1- bis 12-stündigem Rühren zu.
  • In Stufe 5 reagiert die Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IX) wobei man die Verbindung der Formel (II) unter Anwendung einer Mitsunobu-Reaktion (siehe O. Mitsunobu et al., Synthesis 1 (1981)) erhält. Diese Umsetzung erfolgt durch Zugabe eines Dialkylazodicarboxylates, z. B. Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat, zu einer Mischung des Pyridons der Formel (IX) (siehe unten Schema 3) und des Alkohols der Formel (III), und eines Triaryl- oder Trialkylphosphins, wie Triphenylphosphin oder Tributylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel , z. B. 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton, Chloroform, Methyltertiärbutylester, Dimethylformamid oder insbesondere Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 40 °C etwa 1 bis etwa 12 Stunden. Variation dieser Bedingungen sind aus der Literatur zur Mitsunobu – Reaktion ersichtlich.
  • Mischungen von Enantiomeren der Formel (II') können auf analoge Art und Weise hergestellt werden und können zur Herstellung von Enantiomerenmischungen der Formel (I') verwendet werden. Alternativ können, falls gewünscht, die Mischungen der Enantiomere der Formel (II') getrennt werden um eine Verbindung der Formel (II) bereitzustellen, bevor diese zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Schema 1 gezeigt, cyclisiert wird.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) können mit dem Verfahren von Schema 3 hergestellt werden.
  • Figure 00080001
    Schema 3
  • In Stufe 1 von Schema 3, wird die Verbindung der Formel (XIV), 2-Methoxypyridin, erhältlich bei der Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, nacheinander formyliert und halogeniert um den Halopyridincarboxaldehyd der Formel (XIII) zu ergeben. Die Formylierung kann durch Deprotonierung in der 3-Position des Pyridinrings mit einer Base wie Tertiärbutyllithium in einer Mischung eines Etherlösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan und eines Kohlenwasserstofflösungsmittels wie Pentan oder Heptan bei einer Temperatur im Bereich von etwa –78 °C bis etwa –60 °C durchgeführt werden. Das C-3-lithiierte Pyridinzwischenprodukt wird dann mit einem Formylierungsmittel wie N-Formyl-N, N', N'-trimethylethylendiamin bei einer Temperatur im Bereich von etwa –60 °C bis etwa –10 °C alkyliert. Die Aminoalkoxy-Zwischenverbindung wird weiter an der C-4-Position unter Verwendung einer Base wie n-Butyllithium deprotoniert. Das C-4-lithiierte Pyridinzwischenprodukt kann dann durch Mischung des Zwischenproduktes mit einer Jod- oder Bromlösung in einem polaren oder unpolaren, organischen Lösungsmittel, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von etwa –78 °C bis etwa –45 °C halogeniert werden. Siehe D. Comins and M. Killpack, J. Org. Chem., 55, 68 – 73 (1990).
  • In Stufe 2 wird die Verbindung der Formel (XIII) reduziert, dann alkyliert um einen Ether der Formel (XII) zu ergeben. Die Reaktion wird in einer protischen Säure wie Trifluoressigsäure in Anwesenheit eines Alkohols wie Crotylalkohol und einem Reduktionsmittel wie ein Trialkylsilan, z. B. Trimethylsilan oder Triethylsilan, bei einer Temperatur, die von etwa 0 °C bis etwa 30 °C reicht, durchgeführt. Als andere Möglichkeit kann die Reaktion in einem Etherlösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Anwesenheit eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid und eines Alkohols wie Methanol bei einer Temperatur, die von etwa 0 °C bis etwa 30 °C reicht, durchgeführt werden, gefolgt von der Zugabe einer Base wie einer Amidbase, z. B. Lithiumhexamethyldisilazid und eines Alkylierungsmittels wie Crotylbromid bei einer Temperatur, die von etwa 0 °C bis etwa 30 °C reicht.
  • Die Umsetzung von Stufe 3 kann in zwei Schritten, d. h. Stufen 3a und 3b, durchgeführt werden. In Stufe 3a kann die Verbindung in einer intramolekularen Heck-Reaktion cyclisiert werden, wobei sich die Verbindung der Formel (XI) bildet. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, z. B. Palladiumacetat, unter basischen Bedingungen in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril oder Dimethylformamid, oder einem polaren, protischen Lösungsmittel, z. B. n-Propanol, i-Propanol oder t-Butanol durchgeführt werden. Ein Phasentransferkatalysator wie ein Tetraalkylammoniumhalogensalz , z. B. Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid oder Tetrabutylammoniumjodid, kann enthalten sein, besonders dann, wenn ein polares, aprotisches Lösungsmittel verwendet wird. Ein Ligand für den Palladiumkatalysator, wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolyphosphin, Tri-m-tolyphosphin oder Tri-p-tolyphosphin, kann auch enthalten sein.
  • Ein Isomerisierungskatalysator, z. B. Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid, kann auch enthalten sein. Die Reaktion sollte in einer inerten Atmosphäre, wie unter Stickstoff- oder Argon-Gas, 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 °C bis etwa 110 °C durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt der Formel (XIa) kann isoliert werden, was aber nicht nötig ist. Variationen dieser Bedingungen sind aus der Literatur zur Heck – Reaktion ersichtlich. Siehe, z. B., R. Grigg et al. Tetrahedron 46, 4003 – 4008 (1990).
  • In Stufe 3b kann die Verbindung der Formel (XI) zu der Verbindung der Formel (X) durch i) Bishydroxylierung unter Verwendung einer katalytischen asymmetrischen Bishydroxylierung und ii) Oxidation des erhaltenen Diols umgesetzt werden. Die Bishydroxylierungsreaktion wird in der Anwesenheit eines Osmiumkatalysators, z. B. Kaliumosmat(VI)dihydrat , Osmiumchlorid-Hydrat oder Osmiumtetroxid, eines chiralen tertiären Amins, z. B. Derivate der Cinchona-Alkaloide wie 2,5-Diphenyl-4,6- bis(9-O-dihydrochinidyl)pyrimidin als Katalysator, eines stöchiometrischen Oxidationsmittels, z. B. Kaliumcyanoferrat, Wasserstoffperoxid oder N-Methylmorpholin-N-oxid, und eines primären Amids, z. B. Methansulfonamid, unter basischen Bedingungen, z. B. in Anwesenheit von Kaliumkarbonat, in einer wässrigen Mischung, die ein polares protisches Lösungsmittel, z. B. t-Butanol, i-Propanol, n-Propanol, enthält, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt 48 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 25 °C. Siehe K. B. Sharpless, et al., J. Org. Chem. 58, 3785 – 3786 (1993). Die Oxidation des Diolzwischenproduktes kann in Anwesenheit eines Oxidationsmittels, z. B. Jod, in einem polaren, protischen Medium, z. B. wässriges Methanol, wässriges Tertiärbutanol oder wässriges n-Propanol, in Anwesenheit einer Base, z. B. Kalziumkarbonat, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 25 °C durchgeführt werden.
  • In Stufe 4 kann das Methoxypyridin der Formel (X) in das Pyridon der Formel (IX), in einem polaren, protischen Lösungsmittel, z. B. Wasser, in Anwesenheit einer protischen Säure, z. B. Salzsäure, in 1 bis 6 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 100 °C überführt werden. Als andere Möglichkeit kann die Überführung des (X) in (IX) in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril in Anwesenheit eines Trialkylsilylhalids, z. B. Trimethylsilyljodid, etwa 1 bis etwa 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 °C bis etwa 85°C durchgeführt werden.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Gegenstände der vorliegenden Erfindung, sollen aber nicht als Beschränkungen aufgefasst werden. Die unten nicht genau definierten Symbole, Konventionen und Nomenklatur stimmen mit den in der heutigen chemischen Literatur verwendeten, zum Beispiel dem Journal of the American Chemical Society, überein.
  • Sofern nicht anders vermerkt wurden alle Ausgangsstoffe von kommerziellen Lieferanten bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Alle Reaktionen, die sauerstoff- oder feuchtigkeitsempfindliche Verbindungen umfassen, wurden unter einer trockenen N2 – Atmosphäre durchgeführt.
  • Zwischenprodukt 1
  • 4-Jod-2-methoxypyridin-3-carbaldehyd (Formel (XIII))
  • Ein 5 Liter Dreihalsrundkolben wird mit einem obenliegenden mechanischen Rührgerät ausgestattet, der Kolben wird unter Stickstoff mit Tetrahydrofuran (1 l) be schickt und auf –78 °C gekühlt. Zu dieser gerührten Lösung gibt man bei –78 °C mit einer Kanüle zuerst Tertiärbutyllithium (1,7 M in Pentan, 800 ml, 1,36 mol), dann 2-Methoxypyridin (132,2 g, 1,21 mol). Die Mischung lässt man 1 Stunde bei –78 °C rühren. Zu der Mischung wird tropfenweise N-Formyl-N,N',N'-trimethylethylendiamin (176 ml, 1,37 mol) bei –78 °C zugegeben, wie in Comins, D. L.; Baevsky, M. F.; Hong, H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10972 beschrieben. Die Reaktionsmischung rührt man etwa 30 Min. bei –78 °C, bevor man sie im Verlauf von etwa 30 Min. auf – 23 °C erwärmt. Zu der Mischung wird bei –23 °C zuerst Ethylenglykoldimethylether (1 l), dann n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 800 ml, 2,0 mol) zugegeben. Die entstandene Mischung rührt man etwa 2 Stunden, während dieser Zeit wird die Reaktionsmischung dunkelgrün. Ein 12 Liter Vierhalsrundkolben wird mit einem obenliegenden mechanischen Rührgerät unter Stickstoff ausgestattet, der 12 Liter Kolben wird mit Jod (571 g, 2,25 mol) und Ethylenglycoldimethylether (2 l) beschickt und die entstandene Lösung wird auf – 78 °C abgekühlt. Den Inhalt des 5 Liter Kolbens überführt man bei –78 °C mit einer Kanüle in die Mischung von Jod und Ethylenglycoldimethylether in dem 12 Liter Kolben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung 1 weitere Stunde bei –78 °C gerührt. Das Kühlbad wird entfernt und die Mischung darf sich auf etwa 0 °C erwärmen, danach wird sie mit 2 l Wasser und 2 l 1 N Salzsäure behandelt. Methyl-t-butylether (2 l) wird zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase extrahiert man mit 2 × 1 l Methyl-t-butylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man zuerst mit 1,2 l einer gesättigten Natriumthiosulfatlösung, dann mit 1,2 l einer gesättigten Natriumchloridlösung. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt um eine dicke Suspension zu ergeben. Zu der Suspension gibt man 1 l Hexan, was zur Bildung weiteren Präzipitats führt. Die Mischung wird in einem Eis/Wasser- Bad etwa 30 Minuten gekühlt, dann filtriert, was 4-Jod-2-methoxypyridin-3-carbaldehyd ergibt. Das Filtrat wird zu einer Suspension eingeengt und mit Hexan behandelt, um zusätzliches Präzipitat zu erzeugen, was wieder 4-Jod-2-methoxypyridin-3-carbaldehyd ergibt. Chromatographie (Kieselgel, 10 % Ethylacetat/Hexan) ergibt eine analytische Probe als einen leuchtend gelben Feststoff: Schmelzpunkt 98 – 99 °C. 1H – NMR (400 MHz, CDCl3) 10,21 (s, 1H), 7,86 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,54 (d, J 0 5 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H); IR (CH Cl3) 1710, 1560, 1470, 1380, 1305, 1260, 1025 cm–1; Elementaranalyse: Berechnet für C7H6NO2I: C 31,97 %, H 2,30, N 5,32, I 48,25; gefunden: C 32,06, H 2,35; N 5,25, I 48,35.
  • Zwischenprodukt 2
  • 3-(But-2-enyloxymethyl)-4-jod-2-methoxypyridin (Formel (XII))
  • Ein 500 ml Dreihalsrundkolben wird mit einem obenliegenden mechanischen Rührgerät ausgestattet, unter Stickstoff wird der Kolben mit 4-Jod-2-methoxypyridin-3-carbaldehyd (Zwischenprodukt 1), Crotylalkohol (75 ml, 0,88 mol) und Triethylsilan (70 ml, 0,44 mol) beschickt. Zu der gerührten Suspension gibt man bei 0 °C Trifluoressigsäure (175 ml, 2,27 mol) tropfenweise mittels eines zusätzlichen Trichters zu. Die erhaltene Lösung wird bei 22 °C etwa 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung gießt man langsam in eine schnell gerührte gesättigte Natriumbicarbonatlösung (2 l). Die Mischung wird mit 3 × 500 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Die Reinigung dieses Öls durch Vakuumdestillation (etwa 0,4 mm Hg, etwa 120–130 °C) ergibt 3-(But-2-enyloxymethyl)-4-jod-2-methoxypyridin als blassgelbes Öl: 1H – NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,71 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,02 (d, J = 1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6 Hz, 3H); IR (sauber) 2948, 2859, 1561, 1459, 1381, 1361, 1301, 1233, 1169, 1094, 1052 cm–1; Elementaranalyse: Berechnet für C11H14NO2I: C 41,40, H 4,42, N 4,39, I 39,76; gefunden: C 41,31, H 4,45, N 4,37, I 39,71.
  • Zwischenprodukt 3
  • a) 4-Ethyliden-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin (Formel XIa); b) 4-Ethyl-8-methoxy-1H-pyrano[3,4-c]pyridin (Formel XI); c) 3(R)-4(S)-4-Ethyl-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,4-diol; d) 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-8-methoxy-1,4-dihydro-pyrano[3,4-c]pyridin-3-on (Formel (X)
  • Ein 5 Liter Dreihalsrundkolben wird mit einem obenliegenden mechanischen Rührgerät ausgestattet, unter Stickstoff wird der Kolben mit 1-Propanol (1,0 l), Kaliumkarbonat (45,0 g, 0,33mol), 3-(But-2-enyloxymethyl)-4 jod-2-methoxypyridin (Zwischenprodukt 2, 49,41 g, 0,16 mol) und Palladium(II)acetat (1,42 g, 6,33 mmol) beschickt. Die entstandene Suspension wird etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit wird die Farbe der Reaktionsmischung erst dunkelbraun dann hellgrau. Man entnimmt ein 150 ml-Aliquot der Reaktionsmischung, um 4-Ethyliden-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin und 4-Ethyl-8-methoxy-1H-pyrano[3,4-c]pyridin zu identifizieren.
  • Dieses Aliquot wird mit 200 ml Tertiärbutylmethylether verdünnt, filtriert und im Vakuum eingeengt, was ein farbloses Öl ergibt. Chromatographie über Kieselgel (5 % Ethylacetat : Hexan) ergibt 4-Ethyl-8-methoxy-1H-pyrano[3,4-c]pyridin. 1H – NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,54 8s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), HRMS (EI+): Berechnet für C11H13NO2: 191,0946, gefunden: 191,0952. IR (sauber) 3450, 2962, 1731, 1602, 1581, 1454, 1390, 1362, 1313, 1267 cm–1. Weitere Elution ergibt 4-Ethyliden-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin: 1H – NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6 HZ, 1H), 6,33 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,82 (d, J = 2 Hz, 3H); MS (EI) 191 (M+).
  • Die Reaktionsmischung wird weiter mit Kaliumcyanoferrat (130 g, 0,40 mol), Kaliumkarbonat (55,4 g, 0,40 mol), 2,5-Diphenyl-4,6-bis (9-O-dihydrochinidyl)pyrimidin (1,16 g, 1,32 mmol), Wasser (0,85 l) und Methansulfonamid (12,5 g, 0,13 mol) behandelt. Nach Abkühlen der Mischung auf 0 °C gibt man Kalium(VI)osmatdihydrat (97 mg, 0,26 mmol) zu und rührt die Mischung 2 Tage bei 0 °C.
  • Man entnimmt ein 300 ml-Aliquot der Reaktionsmischung zur Identifizierung des 3(R)-4(S)-4-Ethyl-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,4-diol. Das Aliquot verdünnt man mit 150 ml Wasser und extrahiert mit 3 × 50 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 N Kaliumhydroxid gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhält. Die Chromatographie dieses Materials über Kieselgel unter Verwendung von 5 % Methanol : Methylenchlorid liefert eine analytische Probe von 3(R)-4(S)-4-Ethyl-8-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,4-diol: 1H – NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J 0 5 Hz, 1H), 7,14 (d, J 5 Hz, 1H), 5,21 (d J = 5 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,67 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,87 (q, J = 8 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 8 Hz, 3H); IR 3450, 2948, 2360, 1604, 1580, 1459, 1403, 1368, 1267 cm–1; berechnet für C11H14NO4: 58,66 % C, 6,71 % H, 6,22 % N; gefunden 58,75 % C, 6,75 % H, 6,26 % N; [α]D 22 = –59,2 [c. 0,62, CHCl3].
  • Man behandelt die Reaktionsmischung weiter mit Jod (280 mg, 1,10 mol) und Kalziumcarbonat (54 g, 0,54 mol) und lässt sie 2 Tage lang bei etwa 22 °C rühren. Die Reaktionsmischung wird auf 0 °C abgekühlt und Natriumsulfit (150 g, 1,19 mol) wird zugegeben. Nach Filtration der Suspension über Celite 545® extrahiert man das Filtrat mit Methylenchlorid (3 × 200 ml) und wäscht die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und dann zu ei nem Öl eingeengt. Das Rohmaterial wird chromatographiert (Kieselgel, 3 % Methanol/Methylenchlorid) um 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-8-methoxy-1,4-dihydro-pyrano[3,4-c]pyridin-3-on (Zwischenprodukt 3) als bernsteinfarbenes Öl zu erhalten: 1H – NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 1,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H); berechnet für C11H13NO4: C 59,19, H 5,87, N 6,27; gefunden: C 59,11, H 5,91, N 6,16; IR (sauber) 3480, 2977, 2952, 2360, 1744, 1603, 1592, 1457, 1378, 1379 cm–1; [α]D 22 + 85,97 °[c 0,677, CHCl3]. Die optische Reinheit wird mit Hilfe einer chiralen HPLC: 3 % Ethanol/Hexan, 26 °C, 1 ml/min., I = 300 nm, Chiralcel – OD Säule 250 × 4,6 mm. i.d. bestimmt und ergibt ein R/S – Verhältnis von 10 : 1.
  • Zwischenprodukt 4
  • 1-(7-Amino-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-chlor-ethanon (Formel (VII))
  • Ein 12 l Vierhalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührgerät und einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet. Unter Stickstoff wird der Kolben mit 1 M Bortrichlorid in Methylenchlorid (4 l, 4,00 mol) beschickt. Die Lösung kühlt man auf –20 °C, dann gibt man 1,4-Benzodioxan-6-amin (500 g, 3,31 mol), erhältlich bei der Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, als Lösung in Methylenchlorid (250 ml) über einen Zeitraum von 30 Min. zu. Die Temperatur steigt während der Zugabe auf 10 °C und wird anschließend wieder auf –10 °C abgekühlt. Man gibt im Laufe von 5 Min. Chloracetonitril (250 ml, 3,95 mol) zu, dann gibt man Aluminiumchlorid (485 g, 3,64 mol) zu. Die entstandene dunkle Mischung wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in zwei 20 l Scheidetrichter, die je 10 l Wasser enthalten, überführt. Nachdem 2,5 Stunden gerührt wurde, trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid (4 × 4 l). Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Kochsalzlösung (4 l), trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Die entstandene dicke braune Suspension behandelt man nacheinander mit 600 ml Methylenchlorid und 2 l Hexan. Die Mischung wird bei 0 °C 30 Min. gerührt. Das Präzipitat wird über einen Büchnertrichter abfiltriert, mit Hexan (1 l) gewaschen und im Vakuum bei 30 °C getrocknet, wobei man 1-(7-Amino-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-chlor-ethanon als gelbes Pulver erhält. Die reverse HPLC (Spherisorb ODS – 25 micron, 1 : 1 MeCN-H2O) ergibt eine Reinheit von 91 %. Die Umkristallisation aus CH2Cl2 ergibt eine analytische Probe als gelber kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 130 °C (Zers.). 1H – NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 4,24 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,21 (s, 1 H), 6,23 (br. s, 2H), 7,29 (s, 1H). Elementaranalyse: Berechnet für C10H10ClNO3: C 52,76, H 4,43, N 6,15. Gefunden: C 52,62, H 4,42, N 6,12.
  • Zwischenprodukt 5
  • 9-Chlormethyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester (Formel (VI))
  • Ein 12 l Vierhalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührgerät und einem 500 ml Zugabetrichter ausgestattet. Unter Stickstoff wird der Kolben mit 1-(7-Amino-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-chlor-ethanon (Zwischenprodukt 4, 595 g, 2,61 mol), Triethylamin (474 ml, 3,40 mol) und trockenem Acetonitril (3,5 l) beschickt. Die Lösung kühlt man auf 0 °C, dann gibt man innerhalb 35 Min. Methylmalonylchlorid (364 ml, 3,40 mol). Man entfernt das Kühlbad und rührt die Mischung 5 h. Zu der erhaltenen Suspension gibt man innerhalb 10 Min. 25 % Natriummethoxid in Methanol (596 ml, 2,61 mol). Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die nun sehr dicke gelbe Masse mit Wasser (3 l) verdünnt. Das Präzipitat wird über einen Büchnertrichter abfiltriert und mit Wasser (3 l) gewaschen. Den gelben Feststoff trocknet man im Vakuum bei 60 °C, was 9-Chlormethyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester als gelben Feststoff ergibt. Dieses Rohprodukt wird für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Umkristallisation aus MeOH – DMSO (1 : 1) ergab eine analytische Probe: Schmelzpunkt > 300 °C (Zers.). 1H-NMR (DMSO – d6, 400 MHz) δ 3,85 (s, 3H), 4,36 (s, 2 H), 4,83 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 12,0 (s, 1H). Elementaranalyse: Berechnet für C10H10ClNO3: C 54,29, H 3,91, N 4,52. Gefunden: C 53,68, H 3,84, N 4,48. HRMS (EI+): Berechnet für C10H10ClNO3: 309,0404. Gefunden: 309,0405.
  • Zwischenprodukt 6
  • 7-Chlor-9-chlormethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester Formel (V)
  • Ein 5 l Vierhalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührgerät und einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet. Unter Stickstoff wird der Kolben mit 9-Chlormethyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro[1,4]dioxino [2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester (Zwischenprodukt 5, 360 g, 1,16 mol), als eine Suspension in Phosphoroxychlorid (1,8 kg), beschickt. Die Mischung wird zum Rückfluß erhitzt, wodurch eine schwarze Lösung entsteht. Nachdem man sie 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt hat, lässt man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und ü berführt sie in einen 25 l Scheidetrichter, der 18 l Eiswasser enthält. Nachdem 1,5 h kräftig gerührt wurde, wird das Präzipitat über einen Büchnertrichter abfiltriert, mit Wasser (3 l) gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei man 7-Chlor-9-chlormethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester als dunklen kristallinen Feststoff erhält: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 4,05 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,50 (s, 2H). Elementaranalyse: Berechnet für C14H11Cl2NO4: C 51,24, H 3,38, N 4,27. Gefunden: C 51,10, H 3,34, N 4,33.
  • Zwischenprodukt 7
  • 7-Chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester
  • Ein 5 l Vierhalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührgerät und einem 250 ml Zugabetrichter ausgestattet. Unter Stickstoff wird der Kolben mit 7-Chlor-9-chlormethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester (Zwischenprodukt 6, 340 g, 1,04 mol) und Methylenchlorid (2 l) beschickt. Zu der gerührten Lösung gibt man innerhalb 10 Min. N-Methylpiperazin (237 ml, 2,14 mol). Nach Abschluß der Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 15 h bei Umgebungstemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser (3 l) und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (3 × 2 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Kochsalzlösung (2 l), trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Die entstandene dicke braune Suspension wird nacheinander mit Methylenchlorid (300 ml) und Hexan (1,5 l) behandelt. Die Mischung wird bei 0 °C 30 Min. lang geschüttelt. Das Präzipitat wird über einen Büchnertrichter abfiltriert, mit Hexan (1 l) gewaschen und im Vakuum bei 30 °C getrocknet, wobei man 7-Chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro[1,4] dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester als gelbes Pulver erhält: Schmelzpunkt 143 °C. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 – 2,49 (m, 8H), 3,81 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,59 (s, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,65 (s, 1H). Elementaranalyse: Berechnet für C19H22 ClN3O4: C 58,24, H 5,66, N 10,72. Gefunden: C 58,08, H 5,72, N 10,63.
  • Zwischenprodukt 8
  • [7-Jod-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanol (Formel (III))
  • Ein 5 l Vierhalsrundkolben wird mit einem obenliegenden mechanischen Rührgerät und einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet und man leitet hierdurch einen Stickstoffstrom. Der Kolben wird mit 7-Chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester (Zwischenprodukt 7,194 g, 495 mol) als Lösung in 1 l Methylenchlorid beschickt. Zu der Lösung gibt man innerhalb von 15 Min. 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Methylenchlorid (2,00 l, 2,00 mol). Die Lösung wird während der Zugabe zum Rückfluß erhitzt. Man lässt die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und rührt sie 4 Stunden lang. Die Reaktionsmischung wird in einen 15 l Scheidetrichter, der eine gesättigte Lösung von Rochelle-Salz (5 l) enthält, überführt. Nachdem man 2,5 h gerührt hat, trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid (3 × 2,5 l). Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung (3 l), trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Die entstandene dicke braune Suspension wird nacheinander mit Methylenchlorid (500 ml) und Hexan (1 l) behandelt. Die Mischung wird bei 0 °C 30 Min. lang geschüttelt. Das Präzipitat wird über einen Büchnertrichter abfiltriert, mit 1 l Hexan gewaschen und im Vakuum bei 30 °C getrocknet, wobei man [7-Chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanol als gelben kristallinen Feststoff erhält: Schmelzpunkt 178 – 180 °C. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,26 (s, 3H), 2,63 (br. S, 4H), 4,00 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 4,93 (s, 2H), 6,10 (br. S, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,51 (s, 1H). Elementaranalyse: Berechnet für C18H22ClN3O3: C 59,42, H 6,09, N 11,55. Gefunden: C 59,41, H 6,12, N 11,46.
  • Ein 4 l Dreihalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührgerät und einem 250 ml Zugabetrichter ausgestattet. Unter Stickstoff beschickt man den Kolben mit Methylenchlorid (800 ml), dann gibt man Oxalylchlorid (28,8 ml, 330 mmol) zu. Man kühlt die Lösung auf –78 °C und gibt innerhalb von 6 Min. Dimethylsulfoxid (46,7 ml, 660 mmol) zu. Die Temperatur der Lösung steigt während der Zugabe auf –58 °C und wird erneut auf etwa –70 °C abgekühlt. Nach 3 minütigem Rühren wird [7-Chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanol (100 g, 275 mmol), wie oben hergestellt, als Lösung in 140 ml Methylenchlorid innerhalb von 10 Min. zugegeben. Man rührt die gelbe Suspension 45 Min. und gibt dann wasserfreies Triethylamin (153 ml, 1,10 mol) innerhalb von 4 Min. zu. Man rührt 10 Min. weiter bei –78 °C und entfernt dann das Kühlbad. Man lässt die Reaktionsmischung sich auf –5 °C erwärmen und gießt sie in 2 l Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (3 × 1,5 l) extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung (2 l), trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man 7-Chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carbaldehyd als dunklen Feststoff erhält. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet. Die Umkristallisation aus CH2Cl2 – MeOH (5 : 1) liefert eine analytische Probe als hellgelben Feststoff: 140–142 °C (Zers.). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,45, 2,59 (m, 8H), 3,98 (s, 2H), 4,41 (s, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 10,4 (s, 1H). Elementaranalyse: Berechnet für C18H20ClN3O3: C 59,75, H 5,57, N 11,61. Gefunden: C 59,78, H 5,62, N 11,64.
  • Ein 12 l Vierhalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührgerät und einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet. Unter Stickstoff wird der Kolben mit 7-Chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carbaldehyd (120 g, 346 mmol), wie oben hergestellt, Natriumjodid (1,04 kg, 6,92 mmol) und 3 l Acetonitril beschickt. Zu der gelben Suspension gibt man innerhalb von 5 Min. konzentrierte Salzsäure (59,7 ml, 726 mmol) zu. Die weiße Suspension wird 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird zum größten Teil durch eine Kurzwegdestillation im Vakuum entfernt. Man kühlt die erhaltene dicke Suspension auf Umgebungstemperatur und behandelt sie mit 2,5 l Wasser und 2,5 l Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert (3 × 2 l). Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Kochsalzlösung (2,5 l), trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein und trocknet im Vakuum bei 30 °C, wobei man 7-Jod-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carbaldehyd als gelben Feststoff erhält. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet. Die Umkristallisation aus CH2Cl2 – MeOH (1 : 1) ergab eine analytische Probe als einen gebrochen weißen Feststoff: 198 – 200 °C (Zers.). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,43, 2,57 (m, 8H), 3,93 (s, 2H), 4,40 (s, 4H), 7,47 (s, 1 H), 7,50 (s, 1H), 10,1 (s, 1H). Elementaranalyse: Berechnet für C18H20ClN3O3 : C 47,70, H 4,45, H 9,27. Gefunden: C 47,78, H 4,45, N 9,26.
  • Ein 2 l Dreihalsrundkolben wird mit einem obenliegenden mechanischen Rührgerät ausgestattet und man leitet hierdurch einen Stickstoffstrom. Der Kolben wird mit 7-Jod-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carbaldehyd (105 g, 232 mmol), wie oben hergestellt, als eine Suspension in 700 ml Methanol beschickt. Man kühlt die Mischung auf 0 °C ab und gibt dann im Laufe von 15 Min. Natriumborhydrid (8,76 mmol) in 3 Portionen zu. Man lässt die Mischung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührt 2 Stunden lang. Das Lösungsmittel entfernt man zum größten Teil im Vakuum und behandelt den entstandenen Rückstand mit 2,5 l Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid (4 × 1,5 l). Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Kochsalzlösung (2,5 l), trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Den entstandenen festen Rückstand behandelt man nacheinander mit 300 ml Methylenchlorid und 300 ml MeOH – EtOAc (1 : 1). Die Mischung wird bei 0 °C 30 Min. lang geschüttelt. Man filtriert das Präzipitat im Sog, wäscht mit 500 ml Hexan und trocknet im Vakuum bei 30 °C, wobei man [7-Jod-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanol als gebrochen weißes Pulver erhält: Schmelzpunkt 201–203 °C (Zers.). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): d 2,26 (s, 3H), 2,62 (m, 8H), 4,02 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 4,93 (m, 2H), 6,05 (br. s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (s, 1H). HRMS (EI+): Berechnet für C18H22N3O3: 455,0706. Gefunden: 455,0699.
  • Zwischenprodukt 9
  • 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion (Formel (IX))
  • Ein 1 Liter Dreihalsrundkolben wird mit einem obenliegenden mechanischen Rührgerät und einem Kondensator ausgestattet, unter Stickstoff wird der Kolben mit 1 N Salzsäure (600 ml) und 101 g des rohen 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-8-methoxy-1,4-dihydro-pyrano [3,4-c]pyridin-3-on (Zwischenprodukt 3) beschickt. Die entstehende Lösung erhitzt man 14 Stunden zum Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann zu einem Feststoff eingeengt. Die Feststoffe werden in Methanol (75 ml) umkristallisiert, wobei man 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-4,7-dihydro-1 H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion erhält. Schmelzpunkt 224–226 °C; 1H – NMR (400 MHz, DMSO – d6) δ 11,85 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,36 (s, 3H) 2,99 (s, 1H), 1,75 (m, 2 H), 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H); Berechnet für C10H11NO4: C 57,4 %, H 5,30 %, N 6,70 %: Gefunden: C 56,59 %, H 5,26 %, N 6,66%; MS (EI) 209 (M+): [α]D22 + 115,4 ° [c 0,877, MeOH]; Optische Reinheit bestimmt mit chiraler HPLC: 10 % Ethanol/Hexan, 26 °C, 1 ml/min., I = 300 nm, Chiralcel – OD Säule 250 × 4,6 mm. i.d.
  • Zwischenprodukt 10
  • 7-Brom-9-brommethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester-hydrobromidsalz (Formel (V))
  • Zu einer Mischung des 9-Chlormethyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester (Zwischenprodukt 5, 25 g) in 1,2-Dichlorethan (DCE, 90 ml) gibt man eine Lösung von Phosphoroxybromid (44 g, 2 eq) in DCE (90 ml). Die entstandene Mischung erhitzt man 4,0 h zum Rückfluß und kühlt dann auf < 15 °C ab. Man gibt Ethanol (91 ml, 20,0 eq) zu, während die Temperatur auf < 20 °C gehalten wird. Man lässt die Mischung sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Man filtriert die Mischung und wäscht den Feststoff mit DCE (30 ml). Der Feststoff wird unter Hochvakuum (etwa 1 mm Hg) bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, wobei man 7-Brom-9-brommethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester-hydrobromidsalz als gelben Feststoff erhält. HRMS (EI+): Berechnet für C15H13Br2NO4: 428,9211, gefunden: 428,9238.
  • Zwischenprodukt 11
  • [7-Brom-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanol (Formel (III))
  • Zu einer Mischung des 7-Brom-9-brommethyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäuremethylester-hydrobromidsalzes (Zwischenprodukt 10, 10 g, 19,6 mmol) in Dichlormethan (DCM, 100 ml) gibt man nacheinander Triethylamin (5,4 ml, 39,2 mmol) und N-Methylpiperazin (2,79 ml, 25,5 mmol) zu. Nach 30 minütigem Rühren gibt man Wasser (50 ml) zu und rührt die Mischung 10 Min.. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit DCM (50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird dann zu einem Öl eingeengt. Man verdünnt das Öl mit DCM (50 ml) und rührt, während man langsam Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Dichlormethan, 53 ml, 53 mmol) zugibt, wobei man die Reaktionstemperatur unter Verwendung eines Eisbades auf unter 30 °C hält. Man rührt die Reaktion 10 Min. und gießt sie dann langsam in eine wässrige Lösung (75 ml), die mit Kaliumnatriumtartrattetrahydrat (Rochelle-Salz) gesättigt ist. Die Temperatur wird während der Zugabe mit Hilfe eines Eisbades auf < 30 °C gehalten. Die Mischung wird fest und man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit DCM (2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann im Vakuum eingeengt (während der Einengung findet Kristallisation statt) auf etwa 20 ml, und der Rest des Produkts kristallisiert bei Zugabe von Tertiärbutylmethylether aus. Die Suspension wird filtriert und im Hochvakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, wobei man 6,87 g (86 %) des [7-Brom-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanol als hellbraunen Feststoff erhält.
  • Zwischenprodukt 12
  • 1-(7-Amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-chlorethanon (Formel VII)
  • 1,4-Benzodioxan-6-amin, Formel VIII, (160 g, 1,06 mol) wird in Dichlormethan (DCM, 2,4 l) gelöst und in einem Eisbad auf unterhalb 10 °C gekühlt. Bortrichloridgas (150 g, 1,27 mol, 1,2 eq) wird im Laufe von 0,75 Stunden zugegeben. Die entstehende braune Suspension wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt die Suspension dann in einem Eisbad auf 10 °C und gibt Chloracetonitril (94 ml, 1,48 mol, 1,4 eq) in einer Portion zu. Galliumchlorid (205 g, 1,16 mol, 1,1 eq) wird in DCM (310 ml) gelöst und im Laufe von 0,5 h der Reaktion zugegeben. Die entstehende braune Suspension erhitzt man dann über Nacht (13 – 24 h) zum Rückfluß. Dann kühlt man die braune Lösung auf RT und gießt sie in eine gerührte Mischung aus DCM (6,4 l) und Wasser (6,4 l). Die Mischung wird 1,5 bis 2 h gerührt, um die Lösung der Feststoffe zu ermöglichen. Die Phasen werden dann getrennt und die wässrige Phase mit DCM (2 l) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum (etwa 100 mm Hg) auf etwa 320 ml eingeengt (während der Einengung findet Kristallisation statt). Man gibt im Laufe 1 Stunde Heptan (640 ml) zu und rührt die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur. Die Suspension wird filtriert, der Kuchen wird mit Heptan (200 ml) gewaschen. Der Kuchen wird dann über Nacht bei 40 °C im Hochvakuum (etwa 1 mm Hg) getrocknet um 260 g (86 %) des 1-(7-Amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-chlorethanon als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Zwischenprodukt 13
  • 9-Chlormethyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäureethylester (Formel (VI))
  • Zu einer Mischung des1-(7-Amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-chlorethanon (230 g, 1,01 mol), hergestellt wie bei Zwischenprodukt 12 beschrieben, in Acetonitril (1,5 l) und Triethylamin (197 ml, 1,41 mol, 1,4 eq) gibt man innerhalb von 0,5 h Ethylmalonylchlorid (180 ml, 1,41 mol, 1,4 eq), während man die Reaktionstemperatur mit einem Eisbad unterhalb 30 °C hält. Nach Abschluß der Zugabe wird die Reaktion 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt eine zweite Portion Triethylamin (140 ml, 1,01 mol, 1,0 eq) zu und rührt die Reaktion 4,5 Stunden lang. Man gibt nacheinander langsam Wasser (2,1 l) und konz. HCl (115 ml) zu. Der Feststoff wird dann unter Hochvakuum (etwa 1 mm Hg) bei 40 °C getrocknet, wodurch man 270 g (83 %) 9-Chlormethyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carboxylsäureethylester als gelben Feststoff erhält. HRMS (EI+): Berechnet für C15H14NO5Cl: 323,0561, gefunden: 323,0556.
  • Beispiel 1
  • 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-7-[7-jod-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion (Formel (II))
  • Ein 2 l Vierhalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührgerät und einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet. Unter Stickstoff wird der Kolben mit 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion (Zwischenprodukt 9, 26,7 g, 128 mmol), [7-Jod-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanol (Zwischenprodukt 8, 58,1 g, 128 mmol), Triphenylphosphin (33,5 g, 128 mmol) und 318 ml Methylenchlorid beschickt. Man rührt die Suspension 15 Min., dann gibt man innerhalb von 15 Min. tropfenweise Diethylazodicarboxylat (20,1 ml, 128 mmol) zu. Während der Zugabe achtet man auf sanften Rückfluß des Lösungsmittels. Man lässt die braune Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen und rührt 6,5 h. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wird mit 400 ml Benzol behandelt und 3 Min. geschüttelt. Man saugfiltriert das gebildete Präzipitat und wäscht es mit 50 ml kaltem Benzol. Das Filtrat wird eingeengt und der entstandene Feststoff über Kieselgel chromatographiert. Elution mit 3 – 50 % MeOH in CHCl3 ergibt einen hellgelben Feststoff, der in 500 ml MeOH/CH2Cl2 (1 : 100) gelöst wird. Dann leitet man durch Zugabe von Ethylacetat die Umkristallisation ein, saugfiltriert und trocknet im Vakuum. Das Filtrat aus der Umkristallisation wird teilweise eingeengt und eine zweite Umkristallisation durchgeführt. Eine dritte Umkristallisation auf die gleiche Art ergibt 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-7-[7-jod-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion, das leicht mit Ethylacetat verunreinigt ist: Schmelzpunkt 158–163 °C (Zers.). [α]D = + 1,9 ° (MeOH, c 1,29). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,83 (Q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 – 2,49 (m, 9H), 4,42 (m, 4H), 5,46 (ABq, JAB = 15,4 Hz Dn = 94,4 Hz, 2H), 5,51 (ABq, JAB = 16,3 Hz, Dn = 110 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (s, 1H). HRMS (EI+): Berechnet für C28H31IN4O6 : 646,1239 Gefunden: 646,1304.
  • Beispiel 2
  • 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (Formel (I))
  • Ein 3 l Vierhalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührgerät und einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet. Unter Stickstoff wird der Kolben mit 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-7-[7-jod-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion (30,0 g, 46,4 mmol), wie in Beispiel 1 hergestellt, Palladiumacetat (213 mg, 0,928 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat-Pulver (12,8 g, 92,8 mmol), Triphenylphosphin (6,09 g, 23,2 mmol) und trockenem Acetonitril (1,8 l) beschickt. Man bringt die Suspension zum Rückfluß, und während dieser Zeit lösen sich die Feststoffe. Während der Rückfluß 16 Stunden lang fortgesetzt wird, fällt das Produkt aus. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 0 °C und rührt weitere 2,5 Stunden lang. Das Präzipitat wird über einen Trichter mit Fritte filtriert und der resultierende gelbe Kuchen wird mit 1 l Chloroform behandelt. Man filtriert die Suspension und wäscht sie mit Chloroform (5 × 200 ml), engt die vereinigten Filtrate auf 300 ml ein und behandelt sie mit 30,0 g Triphenylphosphin. Nachdem man bei Umgebungstemperatur 30 min. gerührt hat, wird die Lösung mit 100 ml Aceton behandelt. Das entstehende Präzipitat wird saugfiltriert und ergibt 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethyfendioxy-20(S)-camptothecin als hellgelbes Pulver. Man reinigt das Produkt weiter, indem man es als eine Lösung in 220 ml MeOH/CHCl3 (1 : 10), die 5,6 g Triphenylphosphin enthält, rührt und dann mit 50 ml Aceton ausfällt. Der Niederschlag wird über einen Büchnertrichter abfiltriert und im Vakuum getrocknet. In diesem Stadium zeigt die Analyse Palladium und Phosphor. Weitere Reinigung führt man durch Lösen der Verbindung in 165 ml MeOH/CHCl3 (1 : 10), gefolgt von Fällung mit 150 ml Aceton, aus; man filtriert und trocknet im Vakuum bei Umgebungstemperatur. Die Analyse zeigte keine nachweisbaren Mengen (< 2ppm) Palladium und Phosphor im Produkt: Schmelzpunkt: 275 °C (Zers.). [α]D = +22,6 ° (CHCl3, c 1,02).). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20–2,59 (m, 9H), 3,97 (s, 2H), 4,46 (s, 4H), 5,32 (s, 2H), 5,55 (ABq, JAB = 16,2 Hz, Dn = 180 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (s, 1H). Elementaranalyse: Berechnet für C28H30NaO6: C 64,85, H 5,83, N 10,80. Gefunden: C 64,34, H 5,83, N 10,71.
  • Beispiel 3
  • 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20(S)-camptothecindihydrochlorid (Formel (I))
  • Ein 1 l Vierhalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührgerät und einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet. Unter Stickstoff wird der Kolben mit der freien Base 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (14,0 g, 27,0 mmol), wie in Beispiel 2 hergestellt, und 350 ml 6 N HCl beschickt. Man bringt die Suspension 35 Min. lang zum Rückfluß. Nach anfänglicher Bildung einer vollständigen Lösung entsteht eine kleine Menge Präzipitat. Ohne sie abzukühlen filtriert man die Mischung durch eine Supor (0,45 m)-Filtermembran. Waschen mit heißer 6 N HCl (100 ml) löst das oben genannte Präzipitat. Die vereinigten Filtrate kühlt man auf 35 °C ab. Durch Zugabe von 20 ml Qualität-200 Ethanol leitet man die Umkristallisation ein. Nachdem man 1 Stunde gerührt hat, gibt man weitere 150 ml Ethanol zu. Man lässt die Mischung bei 0 °C 24 h stehen. Filtration und Trocknen im Vakuum bei 70 °C ergibt 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20(S)-camptothecindihydrochlorid als gelbes Pulver. Eine 1H-NMR-Shift-Untersuchung mit Eu(hfc)3 zeigt ein einzelnes Enantiomer. Schmelzpunkt 280 °C (Zers.). [α]D = – 6,72 ° (H2O, c 0,67). 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,81 (s, 3 H), 2,96 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 5,32 (ABq, JAB = 16,1 Hz, Dn = 54,2 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H). Elementaranalyse: Berechnet für C28H30N4O6 × 2 HCl × H2O: C 55,18, H 5,62, N 9,19, Cl 11,63. Gefunden: C 55,41, H 5,70, N 9,24, Cl 11,52.
  • Beispiel 4
  • 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-7-[7-brom-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion (Formel (II))
  • Zu einer Mischung von 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion (Zwischenprodukt 9, 240 g, 1,15 mol), [7-Brom-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanol (Zwischenprodukt 11, 609 g, 1,49 mol) und Triphenylphosphin (361 g, 1,38 mol) in 2,0 Liter Dichlormethan gibt man Diethylazodicarboxylat (217 ml, 138 mol) zu. Die Reaktion erwärmt sich während der Zugabe zum Rückfluß. Nach Abschluß der Zugabe rührt man die Mischung 50 Minuten lang. Man filtriert die Mischung, um Feststoffe zu entfernen. Zu dem Filtrat gibt man unter Rühren Tertiärbutylmethylether (3,1 Liter) zu, was zur Bildung eines Niederschlags führt. Die entstandene Mischung kühlt man auf etwa 1 °C, filtriert und wäscht mit Tertiärbutylmethylether. Man mischt den Feststoff mit 2,9 Liter Dichlormethan und 100 ml Methanol, rührt 15 Minuten und filtriert. Zu dem Filtrat gibt man unter Rühren Tertiärbutylmethylether (5 l) zu, was zur Bildung eines Präzipitats führt. Man kühlt die Mischung auf 3 °C, filtriert den Feststoff ab und spült mit Tertiärbutylmethylether. Nach Trocknung des Feststoffs im Vakuum erhält man 492 g (71 %) des 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-7-[7-brom-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-4,7-dihydro-1 H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dions. Schmelzpunkt (183–188 °C (Zers.)). HRMS (EI+): Berechnet für C28H31BrN4O6: 589,1427, gefunden: 589,1441.
  • Beispiel 5
  • 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (Formel(I))
  • Nach Spülung mit Stickstoff werden 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-7-[7-brom-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion (216 g, 0,36 mol), hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, Palladium(II)acetat (4,85 g, 0,0216 mol), gepulvertes Kaliumcarbonat (74,6 g, 0,54 mol) und Triphenylphosphin (47,2 g, 0,18 mol) in Acetonitril (9 l) unter Stickstoff etwa 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Mischung auf etwa 0 °C, filtriert und spült mit Acetonitril (0,2 l). Man mischt den rohen Feststoff mit DCM (3,25 l) und Methanol (550ml), rührt etwa 0,5 Stunden, filtriert und wäscht mit DCM (0,2 l). Das Filtrat wird mit Triphenylphosphin (54 g) behandelt und etwa 1,5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Man gibt unter Rühren Aceton (1,9 l) zu (65 ml/Min.), was zur Bildung eines Niederschlages führt. Die Mischung wird 4 Stunden auf 0 °C gekühlt. Man filtriert die Mischung und wäscht den Feststoff mit Aceton (0,2 l) und trocknet ihn an der Luft, was das Rohprodukt (146 g, 78 %) ergibt. Das Rohprodukt löst man 0,5 Stunden lang in DCM (2,5 l) und Methanol (0,3 l). Triphenylphosphin (36,5 g, 0,39 equiv.) wird zugegeben und man rührt die Lösung bei RT 2,5 Stunden unter Stickstoff. Aceton (1,7 l) wird zugegeben (85 ml/Min.), was zur Bildung eines Niederschlages führt. Die entstehende Mischung wird 4 Stunden lang auf 0 °C gekühlt. Filtration, Waschen mit Aceton (0,4 l) und Trocknen bei 30 °C ergibt ein Rohprodukt (135 g, 72 %). Das Produkt wird in DCM (2 l) und Methanol (0,31 l) gelöst. Man gibt der Lösung tropfenweise Aceton (1,6 l) zu, was zur Bildung eines Niederschlages führt. Die Suspension wird bei 0 °C 4 Stunden gekühlt. Filtration, Waschen mit Aceton (0,2 l) und Trocknen bei 30 °C ergibt ein Rohprodukt (124,8 g, 67 %). Das Rohprodukt wird in DCM (1,6 l) und Methanol (350 ml) gelöst. Aceton (1,4 l) wird zugegeben (280 ml/Min.), was zur Bildung eines Niederschlages führt. Die Suspension wird 3,5 Stunden lang auf 0 °C gekühlt. Filtration, Waschen mit Aceton (0,25 vol/wt) und Trocknen bei 40 °C im Vakuum ergibt 115 g (61 %) des 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20(S)-camptothecin als gelben Feststoff.
  • Beispiel 6
  • 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-7-[7-chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion (Formel (II))
  • Man rührt eine Mischung aus 0,71 g [7-Chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-yl]-methanol, 314 mg 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion, hergestellt wie oben unter Zwischenprodukt 9 beschrieben, und 0,47 g Triphenylphosphin unter Stickstoff in 2 ml Dichlormethan, während man 0,28 ml Diethylazocarboxylat tropfenweise zugibt. Man rührt die Mischung bei Umgebungstemperatur 1 Stunde und filtriert den Feststoff und spült mit 2 ml Dichlormethan. Zu dem Filtrat gibt man unter Rühren 30 ml Methyltertiärbutylether. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert und mit 4 ml Methyltertiärbutylether gespült, wobei man 385 mg eines hellbraunen Feststoffes erhält. Diesen Feststoff löst man in 2 ml 10 % igem Methanol/Dichlormethan, zu dem man langsam unter Rühren 5,5 ml Methyltertiärbutylether zugibt. Nach 30 Minuten kühlt man die Suspension 30 Minuten auf 0 °C, filtriert den Feststoff ab und wäscht mit 5 ml Methyltertiärbutylether. Nach Trocknung sind 281 mg 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-7-[7-chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-3,8-dion als gebrochen weißer Feststoff das Ergebnis: Schmelzpunkt (179–183 (Zers.)); Massenspektrum m/z = 555,32; 557 (40 % von 555); IR (Film) 1800, 1660, 1620, 1570, 1505 cm–1.
  • Beispiel 7
  • 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20(S)-camptothecin (Formel(I))
  • Eine Mischung aus 100 mg 4(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-7-[7-chlor-9-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-ylmethyl]-4,7-dihydro-1H-pyrano[3,4-cjpyridin-3,8-dion, 4 mg Palladiumacetat, 19 mg Triphenylphosphin und 37 mg Kaliumcarbonat in 4 ml trockenem Acetonitril wird mit Stickstoff gespült und 19 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Wenn die Reaktion zu 99 % voll ständig ist (wie mit HPLC überwacht), kühlt man sie und filtriert den entstehenden Feststoff ab, wäscht mit 2 ml Acetonitril und resuspendiert in 2 ml 10 % Methanol/Dichlormethan. Der Feststoff wird dann durch Filtration entfernt und 4 ml Aceton werden unter Rühren zugegeben. Nach 1 Stunde filtriert man den Feststoff ab und spült mit 4 ml Aceton. Nach Trocknung sind 51 mg (55 %) 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20(S)-camptothecin das Ergebnis.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II'
    Figure 00280001
    worin X für Halogen steht, umfassend: die Umsetzung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00280002
    mit einer Verbindung der Formel IX'
    Figure 00280003
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00280004
    worin X für Halogen steht, umfassend: die Umsetzung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00290001
    mit einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00290002
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Umsetzung in Anwesenheit eines aprotischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist unter 1,2-Dimethoxyethan; Tetrahydrofuran; Toluol; Acetonitril; Ethylacetat; Aceton; Chloroform; Methyl-t-butylether; Dimethylformamid und Dichlormethan.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung in Anwesenheit eines Triaryl- oder Trialkylphosphins durchgeführt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Triaryl- oder Trialkylphosphin um Triphenylphosphin oder Tributylphosphin handelt.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung in Anwesenheit eines Dialkylazodicarboxylats durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Dialkylazodicarboxylat um Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat handelt.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 40 °C durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung in Anwesenheit von Dichlormethan, Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat durchgeführt wird.
  11. Verbindung der Formel III
    Figure 00300001
    worin X für Halogen, insbesondere Brom oder Jod steht.
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