KR20180083936A - 조합 치료 및 그의 용도 및 방법 - Google Patents

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라우라 엠. 시스탈러-웨어
리우벤 츠베트코브
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질과 면역조정제, 예컨대 PD-1 또는 OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 조합물, 그의 제약 조성물, 그의 용도, 및 암에서의 사용을 포함하는, 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 본원에 개시된다.

Description

조합 치료 및 그의 용도 및 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 12월 1일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/261,481을 우선권 주장하며, 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하고 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2016년 11월 30일에 생성된 상기 ASCII 카피는 PB65987WO_SL.txt로 명명되고 크기가 293,882 바이트이다.
발명의 분야
본 발명은 면역조정제 예컨대 항-PD-1 항원 결합제 및/또는 항-OX40 항원 결합 단백질과 조합하여 인간 BCMA에 대한 모노클로날 항체를 포함하는, 항-BCMA 항원 결합 단백질을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 포유동물 예컨대 인간에서 암을 치료하는 데 있어서의 조합물의 용도에 관한 것이다.
암을 포함하는 과다증식성 장애의 효과적인 치료는 종양학 분야에서 지속적인 목표이다. 일반적으로, 암은 세포 분열, 분화 및 아폽토시스 세포 사멸을 제어하는 정상 과정의 탈조절로부터 유발되고 비제한적 성장, 국부 확장 및 전신 전이에 대한 잠재력을 갖는 악성 세포의 증식을 특징으로 한다. 정상 과정의 탈조절은 신호 전달 경로에서의 이상 및 정상 세포에서 발견된 것과 상이한 인자에 대한 반응을 포함한다.
면역요법은 과다증식성 장애를 치료하기 위한 하나의 접근법이다. 과학자 및 임상의가 다양한 유형의 암 면역요법의 개발에서 직면한 주요 장애물은 종양 퇴행으로 이어지는 강건한 항종양 반응을 탑재하기 위해 자기 항원 (암)에 대한 관용을 파괴하는 것이었다. 종양을 표적화하는 소분자 및 대분자 작용제의 전통적인 개발과는 달리, 암 면역요법은 보다 지속적인 효과를 유도하고 재발을 최소화하기 위해 이펙터 세포의 기억 풀을 생성하는 잠재력을 갖는 면역계의 세포를 표적화한다.
BCMA (CD269 또는 TNFRSF17)는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 이는 리간드 BAFF 및 APRIL에 대한 비-글리코실화된 내재성 막 수용체이다. BCMA의 리간드는 또한 추가의 수용체에 결합할 수 있다: APRIL 및 BAFF에 결합하는 TACI (막횡단 활성화인자 및 칼슘 조정자 및 시클로필린 리간드 상호작용자); 뿐만 아니라 BAFF에 대해 제한적이지만 높은 친화도를 나타내는 BAFF-R (BAFF 수용체 또는 BR3). 이들 수용체 및 그의 상응하는 리간드는 함께 체액성 면역, B-세포 발생 및 항상성의 다양한 양샹을 조절한다.
BCMA의 발현은 전형적으로 B-세포 계통에 제한되고 말단 B-세포 분화에서 증가하는 것으로 보고된다. BCMA는 인간 형질 모세포, 편도, 비장 및 골수로부터의 형질 세포에 의해 발현되지만, 또한 편도 기억 B 세포에 의해 및 배 중심 B 세포에 의해 발현되고, 이는 TACI-BAFFR 낮은 표현형을 갖는다 (Darce et al., 2007). BCMA는 나이브 및 기억 B-세포 상에 실질적으로 부재한다 (Novak et al., 2004a and b). BCMA 항원은 항체에 접근가능하기 위해 세포 표면 상에 발현되지만, 또한 골지에서 발현된다. 그의 발현 프로파일에 의해 시사된 바와 같이, 전형적으로 B-세포 생존 및 증식과 연결된 BCMA 신호 전달은 B-세포 분화의 후기 단계에서뿐만 아니라 수명이 긴 골수 형질 세포 (O'Connor et al., 2004) 및 형질모구 (Avery et al., 2003)의 생존에 중요하다. 또한, BCMA가 고친화도로 APRIL에 결합하기 때문에, BCMA-APRIL 신호전달 축은 B-세포 분화의 보다 나중의 단계에서 우세하고, 아마도 가장 생리학상 적절한 상호작용인 것으로 시사된다.
BCMA에 결합하고 신호전달을 조정하는 항원 결합 단백질 및 항체가 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 암에 대한 면역요법으로서 개시되어 있다.
T 세포 상에서 발견되는 PD-1 수용체에 대한 PD-1 리간드, PD-L1 및 PD-L2의 결합은 T 세포 증식 및 시토카인 생산을 억제한다. PD-1 리간드의 상향조절이 일부 종양에서 발생하고 이 경로를 통한 신호전달은 종양의 활성 T-세포 면역 감시의 억제에 기여할 수 있다. PD-1 수용체에 결합하고 PD-L1 및 PD-L2와의 그의 상호작용을 차단하는 항원 결합 단백질 및 항체는 항종양 면역 반응을 포함하는 면역 반응의 PD-1 경로-매개 억제를 방출할 수 있다.
항종양 T 세포 기능을 증진시키고 T 세포 증식을 유도하는 것은 암 치료를 위한 강력하고 새로운 접근법이다. 3종의 면역-종양학 항체 (예를 들어, 면역조정제)가 현재 시판되고 있다. 항-CTLA-4 (예르보이(YERVOY)®/이필리무맙)는 T 세포 프라이밍의 시점에 면역 반응을 증대시키는 것으로 생각되고 항-PD-1 항체 (옵디보(OPDIVO)®/니볼루맙 및 키트루다(KEYTRUDA)®/펨브롤리주맙)는 국부 종양 미세환경에서 이미 프라이밍되고 활성화된 종양 특이적 T 세포에서 억제 체크포인트를 완화시킴으로써 작용하는 것으로 생각된다.
OX40 (예를 들어 인간 OX40 (hOX40) 또는 hOX40R)은 다른 세포 중에서 활성화된 CD4 및 CD8 T 세포 상에서 발현되는 종양 괴사 인자 수용체 패밀리 구성원이다. 그의 기능 중 하나는 이들 세포의 분화 및 장기간 생존에 있다. OX40에 대한 리간드 (OX40L)는 활성화된 항원-제시 세포에 의해 발현된다.
암의 치료에 있어서 최근 많은 진보가 있었지만, 암의 영향으로 고통받는 개체의 보다 효과적이고/거나 증진된 치료에 대한 필요가 남아있다. 항종양 면역을 증진시키기 위한 치료 접근법을 조합하는 것과 관련된 본원의 조합물 및 방법은 이 필요를 다룬다.
본 발명은 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량 및 면역조정 표적에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량을 포함하는 조합물을 제공한다. 면역조정 표적의 예는 PD-1 및 OX40을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 면역접합체 (예를 들어 항체-약물 접합체 (ADC))로서 세포독성제에 접합된다. 세포독성제는 MMAE 또는 MMAF를 포함할 수 있고 세포독성제는 링커 예컨대 시트룰린-발린 또는 말레이미도카프로일을 통해 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질에 접합될 수 있다.
한 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 길항제이다. 또 다른 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 IgG1 모노클로날 항체이다.
한 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 3의 CDRH3, 서열식별번호: 200의 CDRH3 변이체 N99D, 또는 그의 변이체를 포함하는 항체이다. 또 다른 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 3의 CDRH3 또는 서열식별번호: 200의 CDRH3 변이체 N99D, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 및 그의 변이체를 포함하는 항체이다. 또 다른 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 23의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 31의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체이다.
본 발명은 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량 및 PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량을 포함하는 조합물을 제공한다.
한 실시양태에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 길항제이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 IgG4 모노클로날 항체이다.
한 실시양태에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 및 그의 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 207의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 208의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 상동성을 포함하는 항체이다.
본 발명은 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량 및 OX40에 결합하는 항원 결합 단백질을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 제공한다.
한 실시양태에서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 효능제이다. 또 다른 실시양태에서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 IgG1 모노클로날 항체이다.
한 실시양태에서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 및 그의 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 229의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 230의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량 및 면역조정 표적에 결합하는 적어도 1종의 항원 결합 단백질의 치료 유효량을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예컨대 인간)에서 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 면역조정 표적은 PD1 또는 OX40이다. 한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종 (MM) 또는 비-호지킨 림프종 B-세포 백혈병 (NHL)이다. 한 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 및 PD-1 또는 OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 방법은 조합물의 전신 (예를 들어 정맥내) 또는 종양내 투여를 제공한다.
암의 치료에 있어서의 본원에 기재된 조합물의 용도가 본원에 제공된다.
암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 조합물의 용도가 고려된다.
적합하게, 본 발명의 제약 조성물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 키트가 제공된다.
도 1. BCMA ADC는 BCMA 발현 암 세포주에서 면역원성 세포 사멸을 유도한다.
도 1a) BCMA 발현 암 세포주에서의 면역원성 세포 사멸 (ICD)을 보여주는 개략도.
ICD는 종종 세포 막에서의 ATP 및 HMGB1의 세포 방출, 및 CRT의 노출과 연관된 특별한 유형의 아폽토시스이다. ICD는 수지상 세포 (DC)에 의한 항원 제시 과정의 결속을 통해 면역 반응을 유도한다.
도 1b) BCMA-MMAF는 BCMA+ MM 세포주에서 ATP, CRT 및 HMGB1을 유도한다.
시험된 세포주를 항-BCMA-MMAF 항체 약물 접합체 또는 미톡산트론으로 48시간 동안 처리하고, 이어서 1) 자동화 유동 세포측정법에 의해 세포 수의 손실에 대해 평가하고, 2) 칼레티쿨린 (CRT) 노출을 폴리클로날 항-CRT 항체에 의해 표시하고 유동 세포측정법에 의해 평가하고, 3) 세포 상청액 내의 HMGB1 함량을 ELISA 및 후속 흡광도 평가에 의해 평가하고, 4) 세포 상청액 내의 ATP를 후속 발광 평가에 의해 평가하였다. 항-BCMA-MMAF는 단지 NCI-H929, BCMA 양성 MM 세포주에서만 ATP 방출, HMGB1 방출 및 CRT 노출을 유도하였다.
도 2: 면역원성 세포 사멸의 유도를 통한 수지상 세포 성숙 활성화의 유도
도 2a) CD83 세포 표면 발현은 BCMA ADC 처리된 NCI-H929 다발성 골수종 세포와의 24시간 공동-배양 후 3명의 건강한 공여자로부터의 HLA-DR+ 수지상 세포 상에서 증가하였다.
도 2b) CD40 세포 표면 발현은 BCMA ADC 처리된 NCI-H929 다발성 골수종 세포와의 24시간 공동-배양 후 3명의 건강한 공여자로부터의 CD11c+ 수지상 세포 상에서 증가하였다. 마커 발현을 (a) 비처리된 (BCMA ADC 없음) 수지상 세포 단독 및 (b) 비처리된 (BCMA ADC 없음), (c) IgG 대조군 (10 μg/mL), (d) 0.1, (e) 1 및 (f) 10 μg/mL BCMA ADC 처리된 (48시간) NCI-H929 세포와 공동-배양된 (b - f) 수지상 세포에서 측정하였다. (g) 수지상 세포의 3μg/mL 리포폴리사카라이드 (LPS) 처리가 양성 대조군으로서 포함되었다. X-축: 로그 평균 형광 강도 (MFI). 수직선은 IgG 대조군의 MFI를 나타낸다.
도 3. NCI-H929 세포 및 BCMA ADC 처리된 NCI-H929 세포와 미성숙 수지상 세포의 공동-배양 시스템 둘 다로부터의 IL-10 생산의 억제
도 3a 및 3b. IL-10은 공동-배양된, 2명의 건강한 인간 공여자로부터의 수지상 세포와 BCMA ADC 처리된 NCI-H929 다발성 골수종 세포로부터의 상청액에서 감소하였다. IL-10을 (a) 비처리된 (BCMA ADC 없음) 수지상 세포 단독 및 (b) 비처리된 (BCMA ADC 없음), (c) IgG 대조군 (10 μg/mL), (d) 0.1, (e) 1 및 (f) 10 μg/mL BCMA ADC 처리된 (48시간) NCI-H929 세포와 공동-배양된 (b - f) 수지상 세포에서 측정하였다. (g) 수지상 세포의 3 μg/mL 리포폴리사카라이드 (LPS) 처리가 양성 대조군으로서 포함된다.
도 3c. IL-10은 단독으로 배양된 NCI-H929 다발성 골수종 세포로부터의 상청액에서 BCMA ADC 처리에 따라 감소하였다. IL-10을 비처리된 (a), IgG 대조군 (b), 0.1 (c), 1 (d), 및 10 μg/mL BCMA ADC (e) 처리된 (48시간) NCI-H929 다발성 골수종 세포에서 측정하였다.
도 4: 인간 T 세포에 대한 BCMA ADC의 효과
도 4a) 24 및 72시간 동안 BCMA ADC의 존재 하에 항-CD3/항-CD28 자극 후 PBMC에서 CD4 세포에서의 마커의 백분율 (%) 및 MFI에 대한 평균 % 차이 (Avg) 및 변동 계수 (CV);
도 4b) 24 및 72시간 동안 BCMA ADC의 존재 하에 항-CD3/항-CD28 자극 후 PBMC에서 CD8 세포에서의 마커의 백분율 (%) 및 MFI에 대한 평균 % 차이 (Avg) 및 변동 계수 (CV);
도 4c) 48 및 72시간 동안 BCMA ADC의 존재 하에 항-CD3/항-CD28로 자극된 PBMC에서 IFNγ 및 IL-4를 발현하는 CD4 및 CD8 세포의 백분율 (%)에 대한 평균 % 차이 (Avg) 및 변동 계수 (CV);
도 4d) CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식에 대한 BCMA ADC의 효과. CD4+ 및 CD8+ T 세포는 다양한 농도의 BCMA ADC의 존재 또는 부재 하에 항-CD3 및 항-CD28 항체로 자극되었다. 96시간 후 세포 증식을 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 데이터는 3명의 상이한 공여자로부터의 평균 ± SD를 나타낸다.
BCMA-ADC는 인간 T 세포에 대해 직접적 효과를 갖는 것으로 보이지 않는다.
도 5: EL4-Luc2-hBCMA 마우스에서의 종양 부피 (도 5a) 및 생존율 (도 5b)에 대한 항-BCMA 항체와 항-OX40 항체의 조합물의 효과를 입증하는 그래프.
도 6: EL4-Luc2-hBCMA 마우스에서의 종양 부피에 대한 MMAF에 접합된 항-BCMA 항체와 항-PD-1 항체의 조합물의 효과를 입증하는 그래프.
도 7: EL4-Luc2-hBCMA 마우스에서의 종양 부피에 대한 MMAF에 접합된 항-BCMA 항체와 항-PD-1 항체의 조합물의 효과를 입증하는 그래프.
조합물
본 발명의 한 실시양태에서 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편의 치료 유효량 및 면역조정 표적에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편의 치료 유효량을 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편의 치료 유효량 및 PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편의 치료 유효량을 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편의 치료 유효량 및 OX40에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편의 치료 유효량을 포함하는 조합물이 제공된다.
한 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편의 치료 유효량, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편의 치료 유효량, 및 OX40에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편의 치료 유효량을 포함하는 조합물이 제공된다.
BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질
한 실시양태에서 BCMA에 특이적으로 결합하는, 예를 들어 인간 BCMA (hBCMA)에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 (예를 들어 항체) 또는 그의 단편이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 BCMA 수용체에 대한 BAFF 및/또는 APRIL의 결합을 억제한다.
추가 실시양태에서 항원 결합 단백질 또는 그의 단편은 FcγRIIIA에 결합하고 FcgRIIIA 매개 이펙터 기능을 매개하는 능력을 갖거나, 또는 증진된 FcγRIIIA 매개 이펙터 기능을 갖는다. 본원에 제공된 바와 같은 본 발명의 한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 내재화할 수 있다. 본원에 제공된 바와 같은 본 발명의 하나의 구체적 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질은 빠른 속도로 내재화할 수 있다. 예를 들어 항원 결합 단백질은 12시간 미만, 또는 6시간 미만, 또는 120분 미만으로 내재화한다. 한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 30분 미만 예를 들어 15분으로 내재화한다. 항원 결합 단백질의 내재화는 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여, 예를 들어 그의 수용체에 결합되고 세포내 소포 (엔도솜 및 리소솜)와 공동국재화되거나 또는 세포질에 존재하는 BCMA를 가시화하기 위한 공초점 현미경에 의해 또는 대안적으로 BCMA의 소멸이 내재화를 나타내는, 세포 표면 상의 BCMA의 존재의 경과에 따른 변동을 검출하기 위한 유동 세포측정법에 의해 측정될 수 있다.
추가 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 이펙터 기능 예를 들어 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 갖고 예를 들어 항원 결합 단백질은 증진된 ADCC 이펙터 기능을 갖는다.
추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 세포독성제인 약물에 접합되어 면역접합체 (예를 들어 항체-약물 접합체 (ADC))를 형성한다. 하나의 이러한 실시양태에서 세포독성제는 아우리스타틴이다. 또 다른 추가 실시양태에서 세포독성제는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 또는 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)이다. 한 실시양태에서 면역접합체는 또한 ADCC 증진된다.
한 실시양태에서 세포독성제는 링커, 예컨대 발린-시트룰린 (VC) 또는 말레이미도카프로일 (mc)을 통해 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질에 접합된다.
하나의 이러한 실시양태에서 면역접합체는 면역원성 세포 사멸을 유발할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서 비-막 결합된 BCMA, 예를 들어 혈청 BCMA에 결합하는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항원 결합 단백질이 제공된다.
또 다른 예에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 BCMA와 BCMA 리간드 예컨대 BAFF 또는 APRIL과의 결합을 차단하는 길항제이다.
한 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 이뮤노글로불린-유사 도메인 또는 그의 단편을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 모노클로날 항체, 예를 들어 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE, 그의 하위부류, 또는 그의 변형된 변이체이다. 또 다른 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 IgG 항체이다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 3의 CDRH3, 서열식별번호: 200의 CDRH3 변이체 N99D, 또는 그의 변이체를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 200에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3 영역을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2 및/또는 서열식별번호: 6의 CDRL3 및 또는 그의 변이체 중 1개 이상을 추가로 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 184 또는 서열식별번호: 184의 변이체의 CDRH3을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 182의 CDRH1, 서열식별번호: 183의 CDRH2, 서열식별번호: 185의 CDRL1, 서열식별번호: 186의 CDRL2 및/또는 서열식별번호: 187의 CDRL3 및 또는 그의 변이체 중 1개 이상을 추가로 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다.
또 다른 추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3 변이체 N99D, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2 및 서열식별번호: 6의 CDRL3을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 200, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR 영역을 포함한다.
추가 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 3의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 및 서열식별번호: 6의 CDRL3을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR 영역을 포함한다.
또 다른 추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 184의 CDRH3, 서열식별번호: 183의 CDRH2, 서열식별번호: 182의 CDRH1, 서열식별번호: 185의 CDRL1, 서열식별번호: 186의 CDRL2 및 서열식별번호: 187의 CDRL3을 포함한다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 9에 기재된 바와 같은 가변 영역을 갖는 뮤린 항체 또는 그의 비-뮤린 등가물, 예컨대 그의 래트, 인간, 키메라 또는 인간화 변이체로부터 유래되고, 예를 들어 이들은 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 13, 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 19, 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 25, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 29에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 서열 및/또는 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 33 및/또는 서열식별번호: 35에 기재된 바와 같은 가변 경쇄 서열을 갖는 항체로부터 유래된다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 116 또는 서열식별번호: 118의 중쇄 가변 영역 및/또는 서열식별번호: 120, 또는 서열식별번호: 122에 기재된 바와 같은 가변 경쇄 서열을 갖는 항체로부터 유래된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 116 또는 서열식별번호: 118에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열식별번호: 120, 또는 서열식별번호: 122에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 140의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 서열식별번호: 144의 경쇄 가변 영역 서열을 갖는 항체로부터 유래된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 140에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열식별번호: 144에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 하기: 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 13, 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 19, 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 25, 서열식별번호: 27, 서열식별번호: 29, 서열식별번호: 116 또는 서열식별번호: 118 중 어느 하나로부터 선택된 단리된 중쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 하기: 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 33 또는 서열식별번호: 35, 서열식별번호: 120 또는 서열식별번호: 122 중 어느 하나로부터 선택된 단리된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서 하기: 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 13, 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 19, 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 25, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 29 중 어느 하나로부터 선택된 단리된 중쇄 가변 영역 및 하기: 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 33 및/또는 서열식별번호: 35 중 어느 하나로부터 선택된 단리된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 23의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 31의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 31에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 27의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 31의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 27에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 31에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 29의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 31의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 29에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 31에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 116의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 120의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 116에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 120에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 118의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 122의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 118에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 122에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 면역접합체는 GSK2857916이다. 문헌 [Tai, Blood, 123(2):3128-38 (2014)]. GSK2857916은 말레이미도카프로일 (mc) 링커를 통해 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)에 접합된 항-BCMA 항체를 포함한다. GSK2857916은 클론 J6M0으로부터 유래되고 서열식별번호: 55, 서열식별번호: 63, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 200, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서 서열식별번호: 12, 또는 서열식별번호: 14, 또는 서열식별번호: 16, 또는 서열식별번호: 18, 또는 서열식별번호: 20, 또는 서열식별번호: 22, 또는 서열식별번호: 24, 또는 서열식별번호: 26, 또는 서열식별번호: 28, 또는 서열식별번호: 30 또는 서열식별번호: 117 또는 서열식별번호: 119 또는 서열식별번호: 141의 단리된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
한 실시양태에서 서열식별번호: 32, 또는 서열식별번호: 34, 또는 서열식별번호: 36 또는 서열식별번호: 121 또는 서열식별번호: 123 또는 서열식별번호: 145의 단리된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
추가 실시양태에서 서열식별번호: 24, 또는 서열식별번호: 28 또는 서열식별번호: 30의 단리된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 서열식별번호: 32, 또는 서열식별번호: 34의 단리된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
또 다른 추가 실시양태에서 서열식별번호: 24의 단리된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 서열식별번호: 32의 단리된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
또 다른 추가 실시양태에서 서열식별번호: 117의 단리된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 서열식별번호: 121의 단리된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
또 다른 추가 실시양태에서 서열식별번호: 119의 단리된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 서열식별번호: 123의 단리된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
또 다른 추가 실시양태에서 서열식별번호: 141의 단리된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 서열식별번호: 145의 단리된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 중 어느 하나를 본원에 기재된 바와 같은 경쇄 가변 영역 중 어느 하나와 조합하여 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 BCMA, 예를 들어, 인간 BCMA에 결합 (예를 들어, 길항작용)할 수 있다.
한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 본 발명에 따른 1개 이상의 CDR, 또는 본원에 기재된 본 발명에 따른 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 영장류 BCMA에 결합한다. 하나의 이러한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 추가적으로 비-인간 영장류 BCMA, 예를 들어 시노몰구스 마카크 원숭이 BCMA에 결합한다.
또 다른 실시양태에서 항원 결합 단백질은 dAb, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니안티바디, 및 미니바디로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 인간화 또는 키메라 항체이고, 추가 실시양태에서 항체는 인간화 항체이다.
한 실시양태에서 항체는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 55 또는 서열식별번호: 59 또는 서열식별번호: 61에 제시된 바와 같은 중쇄 서열을 갖는 항체가 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 63 또는 서열식별번호: 65에 제시된 바와 같은 경쇄 서열을 갖는 항체가 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 55의 중쇄 서열 및 서열식별번호: 63에 제시된 바와 같은 경쇄 서열을 갖는 항체가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 55에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 영역 및 서열식별번호: 63에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 항원 결합 단백질과 경쟁하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편이 제공된다. 따라서, 하나의 이러한 실시양태에서 서열식별번호: 23의 중쇄 가변 서열 및 서열식별번호: 31의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질과 경쟁하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
따라서, 추가 실시양태에서 서열식별번호: 27, 서열식별번호: 29, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118 및 서열식별번호: 140 중 하나로부터 선택된 중쇄 가변 서열 및 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 120, 서열식별번호: 122 및 서열식별번호: 144 중 하나로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질과 경쟁하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 키메라 항원 수용체 (CAR)이다. 추가 실시양태에서 CAR은 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 이펙터 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 막횡단 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인은 임의의 막-결합 또는 막횡단 단백질로부터 유래될 수 있다. 대안적으로 막횡단 도메인은 합성일 수 있고 소수성 잔기 예컨대 류신 및 발린을 우세하게 포함할 수 있다.
예를 들어, 막횡단 도메인은 CD 단백질, 예컨대 CD4, CD8, CD3 또는 CD28, T 세포 수용체의 서브유닛, 예컨대 α, β, γ 또는 δ, IL-2 수용체의 서브유닛 (α 쇄), 저-친화도 신경 성장 인자 수용체 (LNGFR 또는 p75)의 서브유닛 (β 쇄 또는 γ 쇄), 또는 Fc 수용체의 서브유닛 쇄의 막횡단 도메인일 수 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD4, CD8 또는 CD28의 막횡단 도메인을 포함한다. 추가 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD4 또는 CD8 (예를 들어 CD8 알파 쇄, 본원에 참조로 포함된 NCBI 참조 서열: NP_001139345.1에 기재된 바와 같음)의 막횡단 도메인을 포함한다. 추가 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD4의 막횡단 도메인을 포함한다.
세포내 이펙터 도메인 또는 "신호전달 도메인"은 표적에 대한 표적 결합 도메인의 결합 후 세포내 신호전달을 담당한다. 세포내 이펙터 도메인은 CAR이 발현된 면역 세포의 정상 이펙터 기능 중 적어도 1종의 활성화를 담당한다. 예를 들어, T 세포의 이펙터 기능은 시토카인의 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다. CAR 스캐폴드에 사용하기 위한 이펙터 도메인의 바람직한 예는 천연 T 세포 수용체 및 항원 결합 후 신호 전달을 개시하기 위해 함께 작용하는 보조-수용체의 세포질 서열뿐만 아니라 동일한 기능적 능력을 갖는 이들 서열의 임의의 유도체 또는 변이체 및 임의의 합성 서열일 수 있다. 이펙터 도메인은 2종의 부류: 항원-의존성 1차 활성화를 개시하는 것, 및 항원-비의존성 방식으로 작용하여 2차 또는 공동자극 신호를 제공하는 것으로 분리될 수 있다. 1차 활성화 이펙터 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)로 공지된 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. ITAM은 다양한 수용체의 세포질내 테일에서 통상적으로 발견되는 널리 정의된 신호전달 모티프이고, syk/zap70 부류 티로신 키나제에 대한 결합 부위로서 작용한다. 본 발명에 사용된 ITAM의 예는, 비제한적 예로서, CD3제타, FcR감마, FcR베타, FcR엡실론, CD3감마, CD3델타, CD3엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래된 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 세포내 이펙터 도메인은 CD3제타 신호전달 도메인 (또한 CD247로 공지됨)을 포함한다. 천연 TCR은 CD3제타 신호전달 분자를 함유하고, 따라서 이 이펙터 도메인의 용도는 자연에서 발생하는 TCR 구축물과 가장 근접하다.
본 발명의 한 실시양태에서 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 이펙터 도메인이다.
이펙터 도메인은 또한 2차 또는 공동자극 신호를 제공할 수 있다. T 세포는 추가적으로, 예를 들어 증식 활성화, 분화 등을 증가시킴으로써 T 세포 반응을 증진시키기 위해 항원 제시 세포 상의 동족 공동자극 리간드에 결합하는 공동자극 분자를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 세포내 이펙터 도메인은 추가적으로 공동자극 도메인을 포함한다. 추가 실시양태에서, 공동자극 도메인은 CD28, CD27, 4-1BB (CD137), OX40 (CD134), ICOS (CD278), CD30, CD40, PD-1 (CD279), CD2, CD7, NKG2C (CD94), B7-H3 (CD276) 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 공동자극 분자의 세포내 도메인을 포함한다. 추가 실시양태에서, 공동자극 도메인은 CD28, CD27, 4-1BB, OX40, ICOS 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 공동자극 분자의 세포내 도메인을 포함한다.
본 발명의 항원 결합 단백질과 참조 항체 사이의 경쟁은 경쟁 ELISA, FMAT 또는 비아코어(Biacore)에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 경쟁 검정은 비아코어에 의해 수행된다. 이러한 경쟁에 대한 여러 가능한 이유가 존재한다: 2종의 단백질이 동일한 또는 중첩 에피토프에 결합할 수 있거나, 결합의 입체 억제가 존재할 수 있거나, 또는 제1 단백질의 결합이 제2 단백질의 결합을 방지하거나 또는 감소시키는 항원의 입체형태적 변화를 유도할 수 있다.
또 다른 실시양태에서 항원 결합 단백질은 고친화도로 인간 BCMA에 결합하고 예를 들어 비아코어에 의해 측정되는 경우에 항원 결합 단백질은 20nM 이하의 친화도 또는 15nM 이하의 친화도 또는 5nM 이하의 친화도 또는 1000 pM 이하의 친화도 또는 500pM 이하의 친화도 또는 400pM 이하, 또는 300pM 이하 또는 예를 들어 약 120pM의 친화도로 인간 BCMA에 결합한다. 추가 실시양태에서 비아코어에 의해 측정되는 경우에 항원 결합 단백질은 약 100pM 내지 약 500pM 또는 약 100pM 내지 약 400pM, 또는 약 100pM 내지 약 300pM의 친화도로 인간 BCMA에 결합한다. 본 발명의 한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 150pm 미만의 친화도로 BCMA에 결합한다.
하나의 이러한 실시양태에서, 이는, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO2012163805의 실시예 4에 기재된 바와 같이 비아코어에 의해 측정된다.
또 다른 실시양태에서 항원 결합 단백질은 인간 BCMA에 결합하고 세포 중화 검정에서 BCMA 수용체에 대한 리간드 BAFF 및/또는 APRIL의 결합을 중화시키며, 여기서 항원 결합 단백질은 약 1nM 내지 약 500nM, 또는 약 1nM 내지 약 100nM, 또는 약 1nM 내지 약 50nM, 또는 약 1nM 내지 약 25nM, 또는 약 5nM 내지 약 15nM의 IC50을 갖는다. 본 발명의 추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 BCMA에 결합하고 세포 중화 검정에서 BCMA를 중화시키며, 여기서 항원 결합 단백질은 약 10nM의 IC50을 갖는다.
하나의 이러한 실시양태에서, 이는, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO2012163805의 실시예 4.6에 기재된 바와 같이 세포 중화 검정에 의해 측정된다.
PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질
본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 조합물은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 (예를 들어 항체) 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 (예를 들어 항체) 또는 그의 단편을 포함한다. 한 예에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 인간 PD-1 (hPD-1)에 특이적으로 결합한다. 또 다른 예에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 PD-1과 PD-1 리간드 예컨대 PD-L1 또는 PD-L2의 결합을 차단하는 길항제이다.
한 실시양태에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 이뮤노글로불린-유사 도메인 또는 그의 단편을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 모노클로날 항체, 예를 들어 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE, 그의 하위부류, 또는 그의 변형된 변이체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 IgG 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 IgG4 항체이다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 203의 CDRH3 또는 그의 변이체를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 203에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3 영역을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, CDRL3: 서열식별번호: 206, 및 또는 그의 변이체를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 201, 서열식별번호: 202, 서열식별번호: 203, 서열식별번호: 204, 서열식별번호: 205 및 서열식별번호: 206에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR 영역을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 213의 CDRH3 또는 그의 변이체를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 211의 CDRH1, 서열식별번호: 212의 CDRH2, 서열식별번호: 214의 CDRL1, 서열식별번호: 215의 CDRL2 및/또는 서열식별번호: 216의 CDRL3 또는 그의 변이체 중 1개 이상을 추가로 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다.
또 다른 추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2 및 서열식별번호: 206의 CDRL3을 포함한다.
또 다른 추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 213의 CDRH3, 서열식별번호: 211의 CDRH2, 서열식별번호: 212의 CDRH1, 서열식별번호: 214의 CDRL1, 서열식별번호: 215의 CDRL2 및 서열식별번호: 216의 CDRL3을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 207 또는 서열식별번호: 217로부터 선택된 단리된 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 207 또는 서열식별번호: 217에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 서열식별번호: 208 또는 서열식별번호: 218로부터 선택된 단리된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 208 또는 서열식별번호: 218에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 207 또는 서열식별번호: 217로부터 선택된 단리된 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 208 또는 서열식별번호: 218로부터 선택된 단리된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 207 또는 서열식별번호: 217에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 208 또는 서열식별번호: 218에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 207에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 208에 의해 코딩된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 207에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 208에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 217에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 218에 의해 코딩된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 217에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 218에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
고려되는 1종의 조합물에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체이고; PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함한다.
한 실시양태에서 서열식별번호: 207의 단리된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 207에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 서열식별번호: 201, 서열식별번호: 202, 서열식별번호: 203, 서열식별번호: 204, 서열식별번호: 205 및 서열식별번호: 206의 CDR 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 201, 서열식별번호: 202, 서열식별번호: 203, 서열식별번호: 204, 서열식별번호: 205 및 서열식별번호: 206에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 본 발명에 따른 1개 이상의 CDR, 또는 본원에 기재된 본 발명에 따른 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
또 다른 실시양태에서 항원 결합 단백질은 dAb, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니안티바디, 및 미니바디로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 인간화 또는 키메라 항체이고, 추가 실시양태에서 항체는 인간화 항체이다.
한 실시양태에서 항체는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 209에 제시된 바와 같은 중쇄 서열을 갖는 항체가 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 210에 제시된 바와 같은 경쇄 서열을 갖는 항체가 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 209의 중쇄 서열 및 서열식별번호: 210에 제시된 바와 같은 경쇄 서열을 갖는 항체가 제공된다.
한 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 항원 결합 단백질과 경쟁하는 항원 결합 단백질 또는 그의 단편이 제공된다. 따라서, 하나의 이러한 실시양태에서 서열식별번호: 207의 중쇄 가변 서열 및 서열식별번호: 208의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질과 경쟁하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 단리된 항체는 인간 PD-1에 결합하고, 유전자 Pdcd1, 또는 그에 대해 90 퍼센트 상동성 또는 90 퍼센트 동일성을 갖는 유전자 또는 cDNA 서열에 의해 코딩된 인간 PD-1에 결합할 수 있다. 완전한 hPD-1 mRNA 서열은 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다. 인간 PD-1에 대한 단백질 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAC51773에서 찾아볼 수 있다.
또 다른 실시양태에서 항원 결합 단백질은 고친화도로 인간 PD-1에 결합하고 예를 들어 비아코어에 의해 측정되는 경우에 항원 결합 단백질은 1nM 이하의 친화도로 인간 PD-1에 결합한다. 본 발명의 한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 100pm 미만의 친화도로 PD-1에 결합한다.
시노몰구스 PD-1에 대한 펨브롤리주맙의 결합 친화도를 ELISA, 세포 ELISA 및 바이오-라이트(bio-light) 간섭측정법에 의해 평가하였다. 이들 연구에서, 시노몰구스 및 인간 PD-1에 대한 펨브롤리주맙의 결합 친화도는 비록 시노몰구스 PD-1에 대해 약간 낮을지라도 동일한 범위인 것으로 밝혀졌다. 동역학적 분석에 의해, KD는 인간 PD-1에 대해 29 pM 및 시노몰구스 PD-1에 대해 118 pM이었다. 기능적으로, 펨브롤리주맙은 대등한 효능으로 인간 또는 시노몰구스 PD-1을 발현하는 세포에 대한 인간 PD-1 리간드의 결합을 차단하였다. 통상의 기술자는 KD 수치가 더 작을수록, 결합이 더 강하다는 것을 인지할 것이다. KD의 역수 (즉 1/KD)는 단위 M-1을 갖는 평형 회합 상수 (KA)이다. 통상의 기술자는 KA 수치가 더 클수록, 결합이 더 강하다는 것을 인지할 것이다.
해리율 상수 (kd) 또는 "오프-레이트(off-rate)"는 복합체의 안정성, 즉 초당 붕괴되는 복합체의 분율을 기재한다. 예를 들어, 0.01 s-1의 kd는 초당 1%의 복합체 붕괴와 동등하다. 한 실시양태에서, 해리율 상수 (kd)는 1x10-3 s-1 이하, 1x10-4 s-1 이하, 1x10-5 s-1 이하, 또는 1x10-6 s-1 이하이다. kd는 1x10-5 s-1 내지 1x10-4 s-1; 또는 1x10-4 s-1 내지 1x10-3 s-1일 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질과 참조 항체 사이의 경쟁은 경쟁 ELISA, FMAT 또는 비아코어에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 경쟁 검정은 비아코어에 의해 수행된다. 이러한 경쟁에 대한 여러 가능한 이유가 존재한다: 2종의 단백질이 동일한 또는 중첩 에피토프에 결합할 수 있거나, 결합의 입체 억제가 존재할 수 있거나, 또는 제1 단백질의 결합이 제2 단백질의 결합을 방지하거나 또는 감소시키는 항원의 입체형태적 변화를 유도할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서 PD-1 항원 결합 단백질은 또한 키트루다® 또는 MK3475 및 람브롤리주맙으로 공지된 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 PD-1 수용체에 결합하고 PD-L1 및 PD-L2와의 그의 상호작용을 차단하여, 항종양 면역 반응을 포함하는 면역 반응의 PD-1 경로-매개 억제를 방출하는 모노클로날 항체이다.
동계 마우스 종양 모델에서, PD-1 활성을 차단하는 것은 감소된 종양 성장을 일으켰다. 펨브롤리주맙은 149 kDa의 적절한 분자량을 갖는 IgG4 카파 이뮤노글로불린이다.
펨브롤리주맙 (키트루다®)은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종 및 이필리무맙 및, BRAF V600 돌연변이 양성인 경우, BRAF 억제제 후 질환 진행을 갖는 환자의 치료에 대해 지시된 인간 프로그램화된 사멸 수용체-1 (PD-1)-차단 항체이다. 펨브롤리주맙의 권장 용량은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 3주마다 30분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 투여되는 2 mg/kg이다.
펨브롤리주맙은 단일-사용 바이알 내 멸균, 보존제-무함유, 백색 내지 회백색 동결건조 분말이다. 각각의 바이알은 정맥내 주입을 위해 재구성되고 희석된다. 각각의 2 mL의 재구성된 용액은 50 mg의 펨브롤리주맙을 함유하고 L-히스티딘 (3.1 mg), 폴리소르베이트-80 (0.4 mg), 수크로스 (140 mg) 중에 제제화된다. pH를 5.5로 조정하기 위해 염산/수산화나트륨을 함유할 수 있다.
펨브롤리주맙은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있다.
펨브롤리주맙은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종 및 이필리무맙 및, BRAF V600 돌연변이 양성인 경우, BRAF 억제제 후 질환 진행을 갖는 환자의 치료에 대해 승인되었다.
한 실시양태에서, 조합물은 펨브롤리주맙 및 GSK2857916을 포함한다.
또 다른 예로서, 항-BCMA 항체는 니볼루맙 (옵디보®)과 조합되어 사용될 수 있다. 니볼루맙은 PD-1 수용체에 결합하고 PD-L1 및 PD-L2와의 그의 상호작용을 차단하여, 항종양 면역 반응을 포함하는 면역 반응의 PD-1 경로-매개 억제를 방출하는 인간 이뮤노글로불린 G4 (IgG4) 모노클로날 항체이다. 동계 마우스 종양 모델에서, PD-1 활성을 차단하는 것은 감소된 종양 성장을 일으켰다.
니볼루맙 (옵디보®)은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종 및 이필리무맙 및, BRAF V600 돌연변이 양성인 경우, BRAF 억제제 후 질환 진행을 갖는 환자의 치료에 대해 지시된 프로그램화된 사멸 수용체-1 (PD-1) 차단 항체이다. 이 적응증은 종양 반응률 및 반응의 지속성에 기초하여 가속화된 승인 하에 승인된다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증적 시험 및 백금-기반 화학요법 중 또는 그 이후의 진행을 갖는 전이성 편평 비소세포 폐암에서의 임상 이익의 검증 및 설명 여하에 따를 수 있다.
니볼루맙 (옵디보®)의 권장 용량은 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 2주마다 60분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 투여되는 3 mg/kg이다.
미국 특허 번호 8,008,449는 7종의 항-PD-1 HuMAb: 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 (또한 본원에서 니볼루맙 또는 BMS-936558로 지칭됨), 4A1 1, 7D3 및 5F4를 예시한다. 또한 미국 특허 번호 8,779,105를 참조한다. 이들 항체, 또는 그의 CDR (또는 이들 아미노산 서열 중 임의의 것에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%) 동일성을 갖는 아미노산 서열) 중 어느 하나는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
OX40에 결합하는 항원 결합 단백질
본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 조합물은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 (예를 들어 항체) 및 OX40에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 (예를 들어 항체) 또는 그의 단편을 포함한다. 한 예에서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 인간 OX40 (hOX40)에 특이적으로 결합한다. 또 다른 예에서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 효능제이다.
한 실시양태에서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 이뮤노글로불린-유사 도메인 또는 그의 단편을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 모노클로날 항체, 예를 들어 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE, 그의 하위부류, 또는 그의 변형된 변이체이다. 또 다른 실시양태에서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 IgG1 항체이다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 221의 CDRH3 또는 그의 변이체를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 221에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3 영역을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2 및 서열식별번호: 224의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 219, 서열식별번호: 220, 서열식별번호: 221, 서열식별번호: 222, 서열식별번호: 223 및 서열식별번호: 224에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 CDR 영역을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 233의 CDRH3 또는 그의 변이체를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 231의 CDRH1, 서열식별번호: 232의 CDRH2, 서열식별번호: 234의 CDRL1, 서열식별번호: 235의 CDRL2 및/또는 서열식별번호: 236의 CDRL3 및 또는 그의 변이체 중 1개 이상을 추가로 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 229, 서열식별번호: 225, 또는 서열식별번호: 237로부터 선택된 단리된 중쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 서열식별번호: 230, 서열식별번호: 227, 또는 서열식별번호: 239로부터 선택된 단리된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 225 또는 서열식별번호: 237로부터 선택된 단리된 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 227 또는 서열식별번호: 239 로부터 선택된 단리된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 225의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 227의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 225에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 227에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 237의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 239의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 237에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 239에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서 서열식별번호: 229의 단리된 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 230의 단리된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 229에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 230에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 서열식별번호: 243의 단리된 중쇄 영역 및 서열식별번호: 244의 단리된 경쇄 영역을 포함하는 항원 결합 단백질이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 243에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 영역 및 서열식별번호: 244에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 영역을 포함한다.
고려되는 1종의 조합물에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체이고; OX40에 결합하는 항원 결합 단백질은 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2 및 서열식별번호: 224의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함한다.
한 실시양태에서 서열식별번호: 229, 서열식별번호: 226, 또는 서열식별번호: 238의 단리된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
한 실시양태에서 서열식별번호: 230, 서열식별번호: 228, 또는 서열식별번호: 240을 포함하는 단리된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
추가 실시양태에서 서열식별번호: 229, 서열식별번호: 226, 또는 서열식별번호: 238의 단리된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 서열식별번호: 230, 서열식별번호: 228, 또는 서열식별번호: 240의 단리된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 고친화도로 그의 표적 (예를 들어 OX40)에 결합한다. 예를 들어, 비아코어에 의해 측정되는 경우에, 항체는 1-1000nM 또는 500nM 이하의 친화도 또는 200nM 이하의 친화도 또는 100nM 이하의 친화도 또는 50 nM 이하의 친화도 또는 500pM 이하의 친화도 또는 400pM 이하, 또는 300pM 이하의 친화도로 OX40, 바람직하게는 인간 OX40에 결합한다. 추가 실시양태에서 비아코어에 의해 측정되는 경우에, 항체는 약 50nM 내지 약 200nM 또는 약 50nM 내지 약 150nM로 OX40, 바람직하게는 인간 OX40에 결합한다. 본 발명의 한 실시양태에서 항체는 100nM 미만의 친화도로 OX40, 바람직하게는 인간 OX40에 결합한다.
본 발명의 항원 결합 단백질과 참조 항체 사이의 경쟁은 경쟁 ELISA, FMAT 또는 비아코어에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 경쟁 검정은 비아코어에 의해 수행된다. 이러한 경쟁에 대한 여러 가능한 이유가 존재한다: 2종의 단백질이 동일한 또는 중첩 에피토프에 결합할 수 있거나, 결합의 입체 억제가 존재할 수 있거나, 또는 제1 단백질의 결합이 제2 단백질의 결합을 방지하거나 또는 감소시키는 항원의 입체형태적 변화를 유도할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물, 또는 그의 방법 또는 용도의 항원 결합 단백질과 OX40, 바람직하게는 인간 OX40 상호작용의 평형 해리 상수 (KD)는 100 nM 이하, 10 nM 이하, 2 nM 이하 또는 1 nM 이하이다. 대안적으로 KD는 5 내지 10 nM; 또는 1 내지 2 nM일 수 있다. KD는 1 pM 내지 500 pM; 또는 500 pM 내지 1 nM일 수 있다. 통상의 기술자는 KD 수치가 더 작을수록, 결합이 더 강하다는 것을 인지할 것이다.
추가 실시양태에서 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 바와 같은 가변 중쇄 중 어느 하나를 본원의 표 A에 기재된 바와 같은 경쇄 중 어느 하나와 조합하여 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 OX40에 결합하는 모노클로날 항체이고 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 OX40에 결합하는 모노클로날 항체이고 약 0.003 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 및 약 10mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 (Q2W), 및 3주마다 1회 (Q3W)로 이루어진 군으로부터 선택된 빈도로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 인간 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체는 약 200 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. OX40에 결합하는 모노클로날 항체는 1일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 (Q2W) 및 3주마다 1회 (Q3W)로부터 선택된 빈도로 투여될 수 있다. 적합하게, OX40에 결합하는 항체는 3주마다 1회 투여된다. 한 측면에서, 펨브롤리주맙은 200 mg의 용량으로 Q3W 투여된다.
제약 조성물 및 치료 방법
본 발명은 본원에 기재된 조합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 조합물은, 하나는 항-BCMA 항원 결합 단백질 또는 단편을 포함하고, 다른 것은 항-PD-1 또는 OX40 항원 결합 단백질 또는 그의 단편을 포함하며, 이들 각각은 동일하거나 또는 상이한 담체, 희석제 또는 부형제를 가질 수 있는 것인 2종의 제약 조성물을 포함할 수 있다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고, 제약 제제화할 수 있고, 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용되어야 한다.
본 발명의 조합물의 성분, 및 이러한 성분을 포함하는 제약 조성물은 임의의 순서로 순차적으로, 및 상이한 경로로 투여될 수 있고; 성분 및 그를 포함하는 제약 조성물은 동시에 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조합물의 각각의 성분은 동일한 바이알/용기 내로 또는 상이한 바이알/용기 내로 제조될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 OX40에 결합하는 항원 결합 단백질과 동일한 바이알/용기 내로 제조되고 조합물의 모든 성분은 동시에 투여된다. 또 다른 예시적 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질은 PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 OX40에 결합하는 항원 결합 단백질과 상이한 바이알/용기 내로 제조되고 조합물의 각각의 성분은 동시에, 순차적으로, 및 동일하거나 또는 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라 본 발명의 조합물의 성분과 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 성분은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 성분에 대해, 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질, 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내, 및 경막외 포함)를 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어, 조합물의 수용자의 상태 및 치료될 암에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 또한 투여되는 각각의 작용제는 동일하거나 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있고 성분은 함께 또는 개별 제약 조성물 중에 배합될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 1종 이상의 성분은 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 1종 이상의 성분은 종양내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 1종 이상의 성분은 전신으로, 예를 들어 정맥내로 투여되고, 본 발명의 조합물의 1종 이상의 다른 성분은 종양내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 모든 성분은 전신으로, 예를 들어 정맥내로 투여된다. 대안적 실시양태에서, 본 발명의 조합물의 모든 성분은 종양내로 투여된다. 예를 들어 이 단락에서의 임의의 실시양태에서, 본 발명의 성분은 1종 이상의 제약 조성물로서 투여된다.
본 발명의 조합물의 치료 유효량 (또는 조합물의 각각의 성분의 치료 유효량)의 투여는 성분 화합물의 치료 유효량의 개별적 투여와 비교하였을 때 조합물이 하기 개선된 특성 중 하나 이상을 제공한다는 점에서 개별 성분 화합물에 비해 유리하다: i) 가장 활성인 단일 작용제보다 큰 항암 효과, ii) 상승작용적 또는 고도로 상승작용적 항암 활성, iii) 감소된 부작용 프로파일을 갖는 증진된 항암 활성을 제공하는 투여 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료 윈도우(therapeutic window)의 증가, 또는 vi) 성분 화합물 중 하나 또는 둘 다의 생체이용률의 증가.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암 예컨대 B 세포 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어 인간)에서 암 예컨대 B 세포 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 실시양태에서 암은 비-호지킨 림프종이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 항체 약물 접합체 중 어느 하나; 및 펨브롤리주맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 상동성을 포함하는 항체를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 면역접합체 중 어느 하나; 및 니볼루맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 상동성을 포함하는 항체를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙의 치료 유효량
을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 인간에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서,
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 인간에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법이 제공된다.
상기 포유동물에서의 암의 종양 크기가 단독요법으로서 사용된 BCMA에 대한 항원 결합 단백질 및 PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 OX40에 결합하는 항원 결합 단백질을 사용한 치료와 비교하여 부가적인 양 초과만큼 감소하는 방법이 제공된다. 적합하게 조합물은 상승작용적일 수 있다.
한 실시양태에서, 포유동물은 본원에 기재된 바와 같은 조합물로 치료한 경우에 단독요법으로서 BCMA에 대한 항원 결합 단백질 또는 PD-1 또는 OX40에 대한 항원 결합 단백질을 받은 포유동물과 비교하여 생존이 증가되었다. 한 실시양태에서, 방법은 항신생물제의 투여를 필요로 하는 포유동물에게 적어도 1종의 항신생물제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
암의 치료, 특히 B 세포 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어 인간)에서의 암의 치료, 특히 B 세포 장애의 치료에 있어서의 용도가 고려된다. 한 실시양태에서 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 실시양태에서 암은 비-호지킨 림프종이다.
한 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 본원에 기재된 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 조합물은 본 발명의 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 항체 약물 접합체 중 어느 하나; 및 펨브롤리주맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 상동성을 포함하는 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 본원에 기재된 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 조합물은 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 면역접합체 중 어느 하나; 및 니볼루맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 상동성을 포함하는 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하기 위한 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하기 위한 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간에서 다발성 골수종을 치료하기 위한 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 인간에서 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 인간에서 다발성 골수종을 치료하기 위한 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 인간에서 비-호지킨 림프종을 치료하기 위한 조합물의 용도가 제공되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
암의 치료 예컨대 특히 B 세포 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 조합물 또는 제약 조성물의 용도가 본 발명에 또한 제공된다. 한 실시양태에서 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 실시양태에서 암은 비-호지킨 림프종이다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 조합물 또는 제약 조성물의 용도는 본 발명의 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 항체 약물 접합체 중 어느 하나; 및 펨브롤리주맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 상동성을 포함하는 항체를 포함하는 조합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 조합물 또는 제약 조성물의 용도는 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질 또는 그의 면역접합체 중 어느 하나; 및 니볼루맙, 또는 그에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 상동성을 포함하는 항체를 포함하는 조합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 조합물의 용도가 고려되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 조합물의 용도가 고려되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 조합물의 용도가 고려되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 조합물의 용도가 고려되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 201의 CDRH1, 서열식별번호: 202의 CDRH2, 서열식별번호: 203의 CDRH3, 서열식별번호: 204의 CDRL1, 서열식별번호: 205의 CDRL2, 서열식별번호: 206의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 다발성 골수종의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 조합물의 용도가 고려되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 조합물의 용도가 고려되며, 여기서 조합물은
i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
을 포함한다.
암을 치료하기 위한 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본 발명은 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 조합물 키트를 제공한다. 키트는 임의로 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
B-세포 장애는 B-세포 발생/이뮤노글로불린 생산의 결함 (면역결핍) 및 과다/비제어된 증식 (림프종, 백혈병)으로 분류될 수 있다. 본원에 사용된 B-세포 장애는 둘 다의 유형의 질환을 지칭하고, 항원 결합 단백질을 사용하여 B-세포 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
암 및 특히 B-세포 매개 또는 형질 세포 매개 질환 또는 항체 매개 질환 또는 장애의 예는 다발성 골수종 (MM), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 비-분비성 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 고립 형질세포종 (골, 골수외), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 발덴스트롬 마크로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 원발성 아밀로이드증 (AL), 중쇄 질환, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), POEMS 증후군 / 골경화성 골수종, 제I형 및 제II형 한랭글로불린혈증, 경쇄 침착 질환, 굿패스쳐 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 급성 사구체신염, 천포창 및 유천포창 장애, 및 후천성 수포성 표피박리증; 또는 임의의 비-호지킨 림프종 B-세포 백혈병 (NHL) 또는 호지킨 림프종 (HL)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 B-세포 백혈병 (NHL), 여포성 림프종 (FL), 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서 질환은 다발성 골수종, 또는 비-호지킨 림프종 B-세포 백혈병 (NHL)이다.
본 발명의 한 실시양태에서 질환은 다발성 골수종이다.
적합하게, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물이 암의 치료를 위해 투여되는 경우에, 본원에 사용된 용어 "투여하는" 및 그의 파생어는 본원에 기재된 바와 같은 조합물, 및 화학요법 (예를 들어, 및 항신생물제), 방사선 치료, 및 수술을 포함하는, 암의 치료에 유용한 것으로 공지된 추가의 활성 성분 또는 성분들의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별 순차적 투여를 의미한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성 성분 또는 성분들은 암에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 경우 유리한 특성을 입증하는 것으로 공지된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시적이지 않은 경우에, 화합물은 서로 근접한 가까운 시간 내에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지의 여부는 문제되지 않고, 예를 들어 1종의 화합물은 정맥내로 투여될 수 있고, 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료될 감수성 종양에 대한 활성을 갖는 임의의 항신생물제가 본 발명에서의 암의 치료에서 본원에 기재된 조합물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 어떤 작용제의 조합물이 유용할 것인지를 약물 및 수반된 암의 특정한 특징에 기초하여 식별할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠; 항생제 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항신생물제의 비제한적 목록이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 조합물과의 투여를 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들의 예는 화학요법제이다.
항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M 기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 기 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 기에서 작동하는 기 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세관의 β-튜불린 서브유닛과 결합함으로써 이 단백질을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이어서, 단백질의 해체가 억제되며 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 이어지는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
(2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르인 파클리탁셀은 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고 주사액 탁솔(TAXOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 이는 문헌 [Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. (1971)]에 의해 1971년에 최초로 단리되었으며, 이들은 화학적 및 X선 결정학적 방법에 의해 그의 구조를 특징화하였다. 그의 활성에 대한 하나의 메카니즘은 튜불린에 결합하여 암 세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력과 관련된다. 문헌 [Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)]. 일부 파클리탁셀 유도체의 합성 및 항암 활성의 검토를 위해, 문헌 [D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235]을 참조한다.
파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암의 치료에 있어서의 임상 사용 (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) 및 유방암의 치료 (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)에 대해 승인되었다. 이는 피부에서의 신생물 (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종 (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)의 치료를 위한 잠재적 후보이다. 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재력을 나타낸다. 파클리탁셀을 사용한 환자의 치료는 역치 농도 (50nM) 초과의 투여 지속기간과 관련된 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et. al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998])를 일으킨다 (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).
5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르, 3수화물인 도세탁셀은 주사액으로서 탁소테레(TAXOTERE)®로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암의 치료에 대해 지시된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III를 사용하여 제조된 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M 기 (유사분열)에서 작용한다. 결과적으로, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 정지되어 세포 사멸이 이어지는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 술페이트는 주사액으로서 벨반(VELBAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 가능한 지시를 갖지만, 주로 고환암 및 호지킨병을 포함하는 다양한 림프종; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에서 지시된다. 골수억제는 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴, 빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트는 주사액으로서 온코빈(ONCOVIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료에 대해 지시되고 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에 유용한 것으로 발견되었다. 탈모증 및 신경계 영향은 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이고 보다 적은 정도로 골수억제 및 위장 점막염 영향이 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트의 주사액 (나벨빈(NAVELBINE)®)으로서 상업적으로 입수가능한 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)]인 비노렐빈은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암, 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 지시된다. 골수억제는 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 비-기 특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 진입하고, 아쿠아화를 겪고 DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 대한 유해한 생물학적 영향을 유발한다. 백금 배위 착물의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시스-디암민디클로로백금인 시스플라틴은 주사액으로서 플라티놀(PLATINOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료에서 지시된다. 시스플라틴의 주요 용량 제한 부작용은 수화 및 이뇨에 의해 제어될 수 있는 신독성, 및 이독성이다.
카르보플라틴, 백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']은 주사액으로서 파라플라틴(PARAPLATIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소 암종의 1차 및 2차 치료에서 지시된다. 골수 억제는 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.
알킬화제는 비-기 항암 특이적 작용제 및 강한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 알킬화에 의해 DNA 분자의 친핵성 모이어티 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실, 및 이미다졸 기를 통해 DNA에 대한 공유 연결을 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 방해하여 세포 사멸로 이어진다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란, 및 클로람부실; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물인 시클로포스파미드는 주사액 또는 정제로서 시톡산(CYTOXAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 탈모증, 오심, 구토 및 백혈구감소증은 시클로포스파미드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌인 멜팔란은 주사액 또는 정제로서 알케란(ALKERAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제가능하지 않은 상피 암종의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제는 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다
4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산인 클로람부실은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨병의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제는 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
1,4-부탄디올 디메탄술포네이트인 부술판은 밀레란(MYLERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수 백혈병의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제는 부술판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아인 카르무스틴은 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 비크뉴(BiCNU)®로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병, 및 비-호지킨 림프종을 위한 완화적 치료에 대해 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 지연된 골수억제는 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드인 다카르바진은 물질의 단일 바이알로서 DTIC-돔(DTIC-Dome)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료에 대해 지시되고 호지킨병의 2차 치료에 대해 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 오심, 구토, 및 식욕부진은 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
항생 항신생물제는 DNA와 결합하거나 또는 그에 삽입되는 비-기 특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 일으키고, 이는 핵산의 통상의 기능을 방해하여 세포 사멸로 이어진다. 항생제 항신생물제의 예는 악티노마이신 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한 악티노마이신 D로서 공지된 닥티노마이신은 주사가능한 형태로 코스메겐(COSMEGEN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름스 종양 및 횡문근육종의 치료에 대해 지시된다. 오심, 구토, 및 식욕부진은 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
(8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드인 다우노루비신은 리포솜 주사가능한 형태로서 다우녹솜(DAUNOXOME)®으로서 또는 주사가능한 형태로서 세루비딘(CERUBIDINE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관 카포시 육종의 치료에서 완화 유도에 대해 지시된다. 골수억제는 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
(8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드인 독소루비신은 주사가능한 형태로서 루벡스(RUBEX)®로서 또는 아드리아마이신 RDF(ADRIAMYCIN RDF)®로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료에 대해 지시되지만, 또한 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에 유용한 성분이다. 골수억제는 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 당펩티드 항생제의 혼합물인 블레오마이신은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종, 및 고환 암종의 완화적 치료로서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 폐 및 피부 독성은 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥 파괴를 유발함으로써 세포 주기의 S 및 G2 기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적되고 세포 사멸이 이어진다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]인 에토포시드는 주사액 또는 캡슐로서 베페시드(VePESID)®로서 상업적으로 입수가능하고 통상적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제는 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소증의 발생률은 혈소판감소증보다 더 심각한 경향이 있다.
4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]인 테니포시드는 주사액으로서 부몬(VUMON)®으로서 상업적으로 입수가능하고 통상적으로 VM-26으로 공지되어 있다. 테니포시드는 소아에서의 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제는 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소증 및 혈소판감소증 둘 다를 유발할 수 있다.
항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 기 (DNA 합성)에서 작용하는 기 특이적 항신생물제이다. 결과적으로, S 기는 진행되지 않고 세포 사멸이 이어진다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실, 5-플루오로-2,4-(1H,3H) 피리미딘디온은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제로 이어지고 또한 RNA 및 DNA 둘 다 내로 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 및 점막염은 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2 (1H)-피리미디논인 시타라빈은 시토사르-U(CYTOSAR-U)®로서 상업적으로 입수가능하고 통상적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은 성장하는 DNA 쇄 내로의 시타라빈의 말단 혼입에 의해 DNA 쇄 신장을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다. 시타라빈은 백혈구감소증, 혈소판감소증, 및 점막염을 유발한다.
1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물인 메르캅토퓨린은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직 상세불명의 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 및 위장 점막염은 고용량에서의 메르캅토퓨린의 예상 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온인 티오구아닌은 타블로이드(TABLOID)®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직 상세불명의 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증, 및 빈혈을 포함하는 골수억제는 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 발생하고 용량 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트, 및 클라드리빈을 포함한다.
2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체)인 겜시타빈은 겜자르(GEMZAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 S-기에서 및 G1/S 경계를 통해 세포의 진행을 차단함으로써 세포 기 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국부 진행성 비소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과 조합되어 및 국부 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 지시된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증, 및 빈혈을 포함하는 골수억제는 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산인 메토트렉세이트는 메토트렉세이트 소듐으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 요구되는 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S-기에서 특이적으로 세포 기 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 (백혈구감소증, 혈소판감소증, 및 빈혈) 및 점막염은 메토트렉세이트 투여의 예상 부작용이다.
캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 포함하는 캄프토테신은 토포이소머라제 I 억제제로서 이용가능하거나 또는 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련된 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
(4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드인 이리노테칸 HCl은 주사액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 상업적으로 입수가능하다.
이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I: DNA: 이리노테칸 또는 SN-38 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 유발된 복구불가능한 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료에 대해 지시된다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소증을 포함하는 골수억제, 및 설사를 포함하는 GI 영향이다.
(S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드인 토포테칸 HCl은 주사액 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하고 DNA 분자의 비틀림 변형에 반응하여 토포이소머라제 I에 의해 유발된 단일 가닥 파괴의 재라이게이션을 방지하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료에 대해 지시된다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소증이다.
또한 관심대상은 현재 개발 중인, 라세미 혼합물 (R,S) 형태뿐만 아니라 R 및 S 거울상이성질체를 포함하는, 하기 화학식 A의 캄프토테신 유도체이고,
Figure pct00001
이는 화학 명칭 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R,S)-캄프토테신 (라세미 혼합물) 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R)-캄프토테신 (R 거울상이성질체) 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(S)-캄프토테신 (S 거울상이성질체)에 의해 공지되어 있다. 이러한 화합물뿐만 아니라 관련 화합물은 제조 방법을 포함하여 미국 특허 번호 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 5,491,237 및 1997년 11월 24일에 출원된 계류 중인 미국 특허 출원 번호 08/977,217에 기재되어 있다.
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장의 결여 사이에 관계가 있는 암을 치료하는 데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는, 소아에서의 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에 유용한 아드레노코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론; 부신피질 암종 및 에스트로겐 수용체를 함유하는 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용한 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용한 프로게스트린 예컨대 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대의 치료에 유용한 에스트로겐, 안드로겐, 및 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 감수성 암의 치료에 유용한 항에스트로겐 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜뿐만 아니라 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM) 예컨대 미국 특허 번호 5,681,835, 5,877,219, 및 6,207,716에 기재된 것; 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 난포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어, LHRH 효능제 및 길항제 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 류프롤리드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
레트로졸 (상표명 페마라(Femara))은 수술 후 호르몬-반응성 유방암의 치료를 위한 경구 비-스테로이드성 아로마타제 억제제이다. 에스트로겐은 아로마타제 효소의 활성을 통한 안드로겐의 전환에 의해 생성된다. 이어서, 에스트로겐은 에스트로겐 수용체에 결합하고, 이는 세포가 분열되도록 한다. 레트로졸은 아로마타제가 그의 시토크롬 P450 유닛의 헴에 대한 경쟁적 가역성 결합에 의해 에스트로겐을 생산하는 것을 방지한다. 작용은 특이적이고, 레트로졸은 미네랄로- 또는 코르티코스테로이드의 생산을 감소시키지 않는다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 유발하는 화학적 과정을 차단하거나 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호전달, 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함한다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 수반되는 다양한 단백질 내의 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 광범위하게 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 수반되고 일반적으로 성장 인자 수용체로 칭해진다. 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한, 많은 이들 키나제의 부적절한 또는 비제어된 활성화, 즉 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성은 비제어된 세포 성장을 일으키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 연결되어 왔다. 결과적으로, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자-I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB, 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체, 및 RET 원종양유전자를 포함한다. 성장 수용체의 여러 억제제가 개발 중에 있고 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제는, 예를 들어, 문헌 [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 칭해진다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인, 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나제), 브루톤 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 작용제는 문헌 [Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는 PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 포함하는 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서의 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 방해하는 작용제이다. 항암 약물에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK), 및 세포외 조절 키나제 (ERK)의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 캐스케이드 차단제; 및 PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 포함하는 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제를 포함하는 세린/트레오닌 키나제의 억제제. IkB 키나제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, AKT 키나제 패밀리 구성원, 및 TGF 베타 수용체 키나제. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 문헌 [Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 미국 특허 번호 6,268,391; 및 Martinez-Iacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
PI3-키나제, ATM, DNA-PK, 및 Ku의 차단제를 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제가 또한 본 발명에 유용하다. 이러한 키나제는 문헌 [Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에 논의되어 있다.
미오-이노시톨 신호전달 억제제 예컨대 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체가 또한 본 발명에 유용하다. 이러한 신호 억제제는 문헌 [Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제, 및 CAAX 프로테아제의 억제제뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이체 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단하여, 항증식 작용제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. Ras 종양유전자 억제는 문헌 [Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; 및 Bennett, C.F. and Cowsert, L.M. BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1489(1):19-30]에 논의되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 또한 신호 전달 억제제로서 작용할 수 있다. 신호 전달 경로 억제제의 이러한 군은 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체의 용도를 포함한다. 예를 들어 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체 (문헌 [Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조).
비-수용체 키나제 혈관신생 억제제가 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기 논의되어 있다 (수용체 둘 다는 수용체 티로신 키나제임). erbB2 및 EGFR의 억제제가 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호전달과 연결된다. 따라서, erbB2/EGFR 억제제와 혈관신생의 억제제의 조합물은 타당하다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제는 본 발명의 EGFR/erbB2 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인식하지 않지만 리간드에는 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제할 인테그린 (알파v 베타3)의 소분자 억제제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 개시된 erb 패밀리 억제제와 조합되어 유용한 것으로 입증될 수 있다. (문헌 [Bruns CJ et al. (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469] 참조).
보트리엔트(VOTRIENT)®로서 상업적으로 입수가능한 파조파닙은 티로신 키나제 억제제 (TKI)이다. 파조파닙은 화학 명칭 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 모노히드로클로라이드를 갖는 히드로클로라이드 염으로 제공된다. 파조포닙은 진행성 신세포 암종을 갖는 환자의 치료에 대해 승인된다.
아바스틴(AVASTIN)®으로서 상업적으로 입수가능한 베바시주맙은 VEGF-A를 차단하는 인간화 모노클로날 항체이다. 아바스틴®은 결장직장, 폐, 유방, 신장, 및 교모세포종을 포함하는 다양한 암의 치료에 대해 승인된 형태이다.
리툭시맙은 리툭산(RITUXAN)® 및 맙테라(MABTHERA)®로서 판매되는 키메라 모노클로날 항체이다. 리툭시맙은 B 세포 상의 CD20에 결합하고 세포 아폽토시스를 유발한다. 리툭시맙은 정맥내로 투여되고 류마티스 관절염 및 B-세포 비-호지킨 림프종의 치료에 대해 승인된다.
오파투무맙은 아르제라(ARZERRA)®로서 판매되는 완전 인간 모노클로날 항체이다. 오파투무맙은 B 세포 상의 CD20에 결합하고 플루다라빈 (플루다라(Fludara)) 및 알렘투주맙 (캄파트(Campath))을 사용한 치료에 불응성인 성인에서 만성 림프구성 백혈병 (CLL; 일종의 백혈구의 암)을 치료하는 데 사용된다.
트라스투주맙 (헤르셉틴®)은 HER2 수용체에 결합하는 인간화 모노클로날 항체이다. 그의 원래 적응증은 HER2 양성 유방암이다. 트라스투주맙 엠탄신 (상표명 카드실라(Kadcyla))은 세포독성제 DM1에 연결된 모노클로날 항체 트라스투주맙 (헤르셉틴)으로 이루어진 항체-약물 접합체이다. 트라스투주맙은 HER2/neu 수용체에 결합함으로써 단독으로 암 세포의 성장을 정지시키는 반면에, DM1은 세포에 진입하고 튜불린에 결합함으로써 이를 파괴한다. 모노클로날 항체가 HER2를 표적화하고, HER2는 단지 암 세포에서만 과다발현되기 때문에, 접합체는 독소를 종양 세포에게 특이적으로 전달한다. 접합체는 T-DM1로 약기된다.
세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®)은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 억제하는 키메라 마우스 인간 항체이다.
mTOR 억제제는 라파마이신 (FK506) 및 라파로그, RAD001 또는 에베롤리무스 (아피니토르(Afinitor)), CCI-779 또는 템시롤리무스, AP23573, AZD8055, WYE-354, WYE-600, WYE-687 및 Pp121을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
에베롤리무스는 노파르티스(Novartis)에 의해 아피니토르®로서 판매되고 시롤리무스의 40-O-(2-히드록시에틸) 유도체이고 mTOR (라파마이신의 포유동물 표적) 억제제로서 시롤리무스와 유사하게 작용한다. 이는 면역억제제로서 현재 기관 이식의 거부를 예방하고 신세포 암을 치료하는 데 사용된다. 많은 연구가 또한 다수의 암에 사용하기 위해 에베롤리무스 및 다른 mTOR 억제제에 대해 수행되었다. 이는 하기 화학 구조 (화학식 II) 및 화학 명칭을 갖는다:
Figure pct00002
디히드록시-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]프로판-2-일]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤.
벡사로텐은 탈그레틴(Targretin)®으로서 판매되고 레티노이드 X 수용체 (RXR)를 선택적으로 활성화시키는 레티노이드의 하위부류의 구성원이다. 이들 레티노이드 수용체는 레티노산 수용체 (RAR)의 것과 구별되는 생물학적 활성을 갖는다. 화학 명칭은 4-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐)에테닐]벤조산이다. 벡사로텐은 그의 질환이 적어도 1종의 다른 의약으로 성공적으로 치료될 수 없는 사람에서 피부 T-세포 림프종 (CTCL, 일종의 피부암)을 치료하는 데 사용된다.
넥사바르(Nexavar)®로 시판되는 소라페닙은 멀티키나제 억제제로 칭해지는 의약의 부류에 속한다. 그의 화학 명칭은 4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드이다. 소라페닙은 진행성 신세포 암종 (신장에서 시작되는 일종의 암)을 치료하는 데 사용된다. 소라페닙은 또한 절제불가능한 간세포성 암종 (수술로 치료될 수 없는 일종의 간암)을 치료하는 데 사용된다.
면역치료 요법에 사용되는 작용제가 또한 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 유용할 수 있다. erbB2 또는 EGFR에 대한 면역 반응을 생성하는 다수의 면역학적 전략이 존재한다. 이들 전략은 일반적으로 종양 백신접종의 영역에 속한다. 면역학적 접근법의 효능은 소분자 억제제를 사용하는 erbB2/EGFR 신호전달 경로의 조합된 억제를 통해 크게 증진될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학적/종양 백신 접근법의 논의는 문헌 [Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; 및 Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971]에서 발견된다.
erbB 억제제의 예는 라파티닙, 에를로티닙, 및 게피티닙을 포함한다. N-(3-클로로-4-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-6-[5-({[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민 (예시된 바와 같이, 화학식 III에 의해 나타내어짐)인 라파티닙은 HER2-양성 전이성 유방암의 치료를 위해 카페시타빈과 조합되어 승인된, erbB-1 및 erbB-2 (EGFR 및 HER2) 티로신 키나제의 강력한 경구 소분자 이중 억제제이다.
Figure pct00003
화학식 (III)의 화합물의 유리 염기, HCl 염 및 디토실레이트 염은, 1999년 7월 15일에 공개된 WO 99/35146; 및 2002년 1월 10일에 공개된 WO 02/02552에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-4-퀴나졸린아민인 에를로티닙 (상표명 타르세바(Tarceva) 하에 상업적으로 입수가능함)은 예시된 바와 같이 화학식 IV에 의해 나타내어진다.
Figure pct00004
에를로티닙의 유리 염기 및 HCl 염은, 예를 들어, U.S. 5,747,498, 실시예 20에 따라 제조될 수 있다.
4-퀴나졸린아민, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[3-4-모르폴린)프로폭시]인 게피티닙은 예시된 바와 같이 화학식 V에 의해 나타내어진다.
Figure pct00005
상표명 이레사(IRESSA)® (아스트라-제네카(Astra-Zeneca)) 하에 상업적으로 입수가능한 게피티닙은, 백금-기반 및 도세탁셀 화학요법 둘 다의 실패 후의 국부 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암을 갖는 환자의 치료에 대해 단독요법으로서 지시되는 erbB-1 억제제이다. 게피티닙의 유리 염기, HCl 염, 및 diHCl 염은 1996년 4월 23일에 출원되고, 1996년 10월 31일에 WO 96/33980으로서 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/GB96/00961의 절차에 따라 제조될 수 있다.
트라스투주맙 (헤르셉틴®)은 HER2 수용체에 결합하는 인간화 모노클로날 항체이다. 그의 원래 적응증은 HER2 양성 유방암이다.
세툭시맙 (에르비툭스®)은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 억제하는 키메라 마우스 인간 항체이다.
페르투주맙 (또한 2C4로 칭해짐, 상표명 옴니타르그(Omnitarg))은 모노클로날 항체이다. 작용제 계열의 그의 부류 중 첫번째는 "HER 이량체화 억제제"로 칭해진다. 이는 HER2에 결합함으로써, HER2와 다른 HER 수용체의 이량체화를 억제하고, 이는 둔화된 종양 성장을 일으키는 것으로 가정된다. 페르투주맙은 2001년 1월 4일에 공개된 WO01/00245에 기재되어 있다.
리툭시맙은 리툭산® 및 맙테라®로서 판매되는 키메라 모노클로날 항체이다. 리툭시맙은 B 세포 상의 CD20에 결합하고 세포 아폽토시스를 유발한다. 리툭시맙은 정맥내로 투여되고 류마티스 관절염 및 B-세포 비-호지킨 림프종의 치료에 대해 승인된다.
오파투무맙은 아르제라®로서 판매되는 완전 인간 모노클로날 항체이다. 오파투무맙은 B 세포 상의 CD20에 결합하고 플루다라빈 (플루다라) 및 알렘투주맙 (캄파트)을 사용한 치료에 불응성인 성인에서 만성 림프구성 백혈병 (CLL; 일종의 백혈구의 암)을 치료하는 데 사용된다.
아폽토시스촉진 요법에 사용되는 작용제 (예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)가 또한 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다. 단백질의 Bcl-2 패밀리의 구성원은 아폽토시스를 차단한다. 따라서, bcl-2의 상향조절은 화학요법저항성과 연결되어 왔다. 연구는 표피 성장 인자 (EGF)가 bcl-2 패밀리의 항아폽토시스 구성원 (즉, mcl-1)을 자극한다는 것을 밝혀냈다. 따라서, 종양에서 bcl-2의 발현을 하향조절하도록 설계된 전략은 임상 이익을 입증하였고 현재 II/III상 시험 중에 있고, 즉 이는 겐타(Genta)의 G3139 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 사용하는 이러한 아폽토시스촉진 전략은 문헌 [Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; 및 Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79]에 논의되어 있다.
세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어에 수반되는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제 (CDK)로 칭해지는 단백질 키나제의 패밀리 및 시클린으로 칭해지는 단백질의 패밀리와의 그의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통한 진행을 제어한다. 상이한 시클린/CDK 복합체의 협응적 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상 진행을 위해 필요하다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4, 및 CDK6을 포함하는 시클린 의존성 키나제, 및 이에 대한 억제제의 예는, 예를 들어, 문헌 [Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 "면역조정제"는 면역계에 영향을 미치는 모노클로날 항체를 포함하는 임의의 물질을 지칭한다. 본 발명의 PD-1 및 OX40 항원 결합 단백질은 면역조정제로 간주될 수 있다. 면역조정제는 암의 치료를 위한 항신생물제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역조정제는 항-CTLA-4 항체 예컨대 이필리무맙 (예르보이)® 및 항-PD-1 항체 (옵디보/니볼루맙 및 키트루다/펨브롤리주맙)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 면역조정제는 OX-40 항체, PD-L1 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체, 41BB 항체 및 GITR 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다
예르보이® (이필리무맙)는 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)에 의해 시판되는 완전 인간 CTLA-4 항체이다. 이필리무맙의 단백질 구조 및 사용 방법은 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 기재되어 있다.
옵디보®/니볼루맙은 면역강화 활성을 갖는, 음성 면역조절 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1/PCD-1)에 대해 지시된, 브리스톨 마이어스 스큅에 의해 시판되는 완전 인간 모노클로날 항체이다. 니볼루맙은 PD-1, Ig 슈퍼패밀리 막횡단 단백질에 결합하고 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 의한 활성화를 차단하여, T-세포의 활성화 및 종양 세포 또는 병원체에 대한 세포-매개 면역 반응을 일으킨다. 활성화된 PD-1은 P13k/Akt 경로 활성화의 억제를 통해 T-세포 활성화 및 이펙터 기능을 음성적으로 조절한다. 니볼루맙에 대한 다른 명칭은 BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO-4538을 포함한다. 니볼루맙에 대한 아미노산 서열 및 사용 및 제조 방법은 미국 특허 번호 US 8,008,449에 개시되어 있다.
키트루다®/펨브롤리주맙은 폐암 치료를 위해 머크(Merck)에 의해 시판되는 항-PD-1 항체이다. 펨브롤리주맙의 아미노산 서열 및 사용 방법은 미국 특허 번호 8,168,757에 개시되어 있다.
또한 OX40으로 공지된 CD134는, CD28과 달리, 휴지기 나이브 T 세포 상에서 구성적으로 발현되지 않는 수용체의 TNFR-슈퍼패밀리의 구성원이다. OX40은 활성화 후 24 내지 72시간 후에 발현되는 2차 공동자극 분자이고; 그의 리간드, OX40L은 또한 휴지기 항원 제시 세포 상에서 발현되지 않지만, 그의 활성화 후에 발현된다. OX40의 발현은 T 세포의 완전 활성화에 의존하고; CD28의 부재 하에, OX40의 발현은 지연되고 4배 더 낮은 수준이다. OX-40 항체, OX-40 융합 단백질 및 그의 사용 방법은 미국 특허 번호 US 7,504,101; US 7,758,852; US 7,858,765; US 7,550,140; US 7,960,515; WO2012027328; WO2013028231에 개시되어 있다.
PD-L1에 대한 항체 (또한 CD274 또는 B7-H1로 지칭됨) 및 사용 방법은 미국 특허 번호 7,943,743; 미국 특허 번호 8,383,796; US20130034559, WO2014055897, 미국 특허 번호 8,168,179; 및 미국 특허 번호 7,595,048에 개시되어 있다. PD-L1 항체는 암의 치료를 위한 면역조정제로서 개발 중에 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 본 발명의 조합물; 및
b) 적어도 1종의 항신생물제
의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
a) 본 발명의 조합물; 및
b) 적어도 1종의 면역조정제
의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서 본 발명의 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 조합물은 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량 및 PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량 및 OX-40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량을 포함한다.
실시양태에서, 본 발명의 조합물은 암 치료의 다른 치료 방법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 항신생물 요법에서, 상기 언급된 것 이외의 다른 화학요법제, 호르몬제, 항체 작용제뿐만 아니라 수술 및/또는 방사선 치료와의 조합 요법이 고려된다.
한 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 수술 및/또는 방사선요법이다.
한 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 적어도 1종의 추가의 항신생물제이다.
치료될 감수성 종양에 대한 활성을 갖는 임의의 항신생물제가 조합물에 이용될 수 있다. 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠; 항생제 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 PD-1 또는 OX40 항원 결합 단백질 및 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 MEK 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스촉진제, 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 PD-1 또는 OX40 항원 결합 단백질 및 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드로부터 선택된 항미세관제인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 디테르페노이드이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 빈카 알칼로이드이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 PD-1 또는 OX40 항원 결합 단백질 및 백금 배위 착물인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 파클리탁셀, 카르보플라틴, 또는 비노렐빈이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 카르보플라틴이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 비노렐빈이다.
추가 실시양태에서, 적어도 1종의 항신생물제는 파클리탁셀이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 PD-1 또는 OX40 항원 결합 단백질 및 신호 전달 경로 억제제인 적어도 1종의 항신생물제를 포함한다.
추가 실시양태에서 신호 전달 경로 억제제는 성장 인자 수용체 키나제 VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC, 또는 c-fms의 억제제이다.
추가 실시양태에서 신호 전달 경로 억제제는 세린/트레오닌 키나제 rafk, akt, 또는 PKC-제타의 억제제이다.
추가 실시양태에서 신호 전달 경로 억제제는 키나제의 src 패밀리로부터 선택된 비-수용체 티로신 키나제의 억제제이다.
추가 실시양태에서 신호 전달 경로 억제제는 c-src의 억제제이다.
추가 실시양태에서 신호 전달 경로 억제제는 파르네실 트랜스퍼라제 및 게라닐게라닐 트랜스퍼라제의 억제제로부터 선택된 Ras 종양유전자의 억제제이다.
추가 실시양태에서 신호 전달 경로 억제제는 PI3K로 이루어진 군으로부터 선택된 세린/트레오닌 키나제의 억제제이다.
추가 실시양태에서 신호 전달 경로 억제제는 이중 EGFr/erbB2 억제제, 예를 들어 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 (하기 구조)이다.
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정의
본원에 사용된 용어 "효능제"는 공동-신호전달 수용체와 접촉 시에 하기 중 하나 이상을 유발하는 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항원 결합 단백질을 지칭한다: (1) 수용체를 자극하거나 또는 활성화시키는 것, (2) 수용체의 활성, 기능 또는 존재를 증진, 증가 또는 촉진, 유도 또는 연장하는 것 (3) 표적 또는 수용체와 상호작용하는 천연 리간드 또는 분자의 1종 이상의 기능을 모방하고 수용체를 통한 1종 이상의 신호전달 사건을 개시하는 것, 천연 리간드의 1종 이상의 기능을 모방하는 것, 또는 수용체를 통한 공지된 기능 또는 신호전달에서 보이는 1종 이상의 부분 또는 전체 입체형태적 변화를 개시하는 것을 포함하는 것 및/또는 (4) 수용체의 발현을 증진, 증가, 촉진 또는 유도하는 것. 효능제 활성은 관련 기술분야에 공지된 다양한 검정 예컨대, 비제한적으로, 세포 신호전달, 세포 증식, 면역 세포 활성화 마커, 시토카인 생산의 측정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 효능제 활성은 또한 대용 종점 예컨대, 비제한적으로 T 세포 증식 또는 시토카인 생산의 측정을 측정하는 다양한 검정에 의해 생체내에서 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는 공동-신호전달 수용체와 접촉 시에 하기 중 하나 이상을 유발하는 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항원 결합 단백질을 지칭한다: (1) 수용체를 약화, 차단 또는 불활성화시키고/거나 그의 천연 리간드에 의한 수용체의 활성화를 차단하는 것, (2) 수용체의 활성, 기능 또는 존재를 감소, 축소 또는 단축시키는 것 및/또는 (3) 수용체의 발현을 감소, 축소, 제거하는 것. 길항제 활성은 관련 기술분야에 공지된 다양한 검정 예컨대, 비제한적으로, 세포 신호전달, 세포 증식, 면역 세포 활성화 마커, 시토카인 생산의 증가 또는 감소의 측정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 길항제 활성은 또한 대용 종점 예컨대, 비제한적으로 T 세포 증식 또는 시토카인 생산의 측정을 측정하는 다양한 검정에 의해 생체내에서 측정될 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 용어 "본 발명의 조합물"은 항-BCMA 항원 결합 단백질 적합하게는 길항작용 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 PD-1 항원 결합 단백질, 적합하게는 길항작용 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 OX40 항원 결합 단백질, 적합하게는 효능작용 OX40 항원 결합 단백질을 포함하는 조합물을 지칭하며, 이들 각각은 본원에 기재된 바와 같이 개별적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "암", "신생물", 및 "종양"은 상호교환가능하게 및 단수 또는 복수 형태로 사용되고, 악성 형질전환을 겪거나 또는 이상 또는 비조절된 성장 또는 과다증식을 일으키는 세포 변화를 겪은 세포를 지칭한다. 이러한 변화 또는 악성 형질전환은 통상적으로 이러한 세포가 숙주 유기체에 병적이도록 만들고, 따라서 병적이거나 또는 병적이 될 수 있고 개입을 필요로 하거나 또는 이로부터 이익을 얻을 수 있는 전암 또는 전암성 세포가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 원발성 암 세포 (즉, 악성 형질전환 부위 근처에서 수득되는 세포)는 널리 확립된 기술, 특히 조직학적 검사에 의해 비-암성 세포와 용이하게 구별될 수 있다. 본원에 사용된 암 세포의 정의는 원발성 암 세포뿐만 아니라 암 세포 선조로부터 유래된 임의의 세포를 포함한다. 이는 전이된 암 세포, 및 암 세포로부터 유래된 시험관내 배양물 및 세포주를 포함한다. 통상적으로 고형 종양으로 나타나는 일종의 암을 지칭하는 경우에, "임상적으로 검출가능한" 종양은, 예를 들어 절차 예컨대 CAT 스캔, MR 영상화, X선, 초음파 또는 촉진에 의해 종양 덩이에 기초하여 검출가능하고/거나 환자로부터 수득가능한 샘플에서 1종 이상의 암-특이적 항원의 발현으로 인해 검출가능한 것이다. 다시 말해서, 본원의 용어는 임상의가 전암, 종양, 상피내 성장뿐만 아니라 후기 전이성 성장으로 지칭하는 것을 포함하는, 세포, 신생물, 암, 및 임의의 단계의 종양을 포함한다. 종양은 액상 종양을 의미하는 조혈 종양, 예를 들어, 혈액 세포 등의 종양일 수 있다. 이러한 종양에 기초한 임상 상태의 구체적 예는 백혈병 예컨대 만성 골수구성 백혈병 또는 급성 골수구성 백혈병; 골수종 예컨대 다발성 골수종; 림프종 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "작용제"는 조직, 계, 동물, 포유동물, 인간, 또는 다른 대상체에서 목적하는 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "항신생물제"는 조직, 계, 동물, 포유동물, 인간, 또는 다른 대상체에서 항신생물성 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 또한 "작용제"는 단일 화합물 또는 2종 이상의 화합물의 조합물 또는 조성물일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는 치료 요법을 의미한다. 특정 상태와 관련하여, 치료는 하기를 의미한다: (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 호전시키는 것; (2) (a) 상태를 유도하거나 또는 이를 담당하는 생물학적 캐스케이드에서의 1종 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것; (3) 상태 또는 상태와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상 또는 그의 치료와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 1종 이상을 완화시키는 것; (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 늦추는 것 및/또는 (5) 완화 기간에 걸쳐 추가의 치료 없이 생물학적 징후에 대해 완화 상태인 것으로 간주되는 기간 동안 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 검출불가능한 수준으로 제거 또는 감소시킴으로써 상기 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 치유하는 것. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 질환 또는 상태에 대해 완화인 것으로 간주되는 지속 기간을 이해할 것이다. 이에 의한 예방 요법이 또한 고려된다. 통상의 기술자는 "예방"이 절대 용어가 아니라는 것을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 예방 요법은, 예를 들어, 대상체가 높은 암 발병 위험이 있는 것으로 간주되는 경우에, 예컨대 대상체가 강한 암 가족력을 갖거나 또는 대상체가 발암물질에 노출된 바 있는 경우에 적절하다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어, 연구원 또는 임상의에 의해 모색되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 일으키는 임의의 양을 의미한다. 용어는 또한 정상 생리학적 기능을 증진시키는 데 효과적인 양을 그의 범주 내에 포함한다.
"항원 결합 단백질"은 항체 또는 항체와 유사한 방식으로 기능하는 조작된 분자를 포함하는, 항원에 결합하는 단백질을 의미한다. 이러한 대안적 항체 포맷은 트리아바디, 테트라바디, 미니안티바디, 및 미니바디를 포함한다. 본 개시내용에 따른 임의의 분자의 1개 이상의 CDR이 적합한 비-이뮤노글로불린 단백질 스캐폴드 또는 골격 상에 배열될 수 있는 대안적 스캐폴드, 예컨대 아피바디, SpA 스캐폴드, LDL 수용체 부류 A 도메인, 아비머 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0053973, 2005/0089932, 2005/0164301 참조) 또는 EGF 도메인이 또한 포함된다. ABP는 또한 이러한 항체 또는 다른 분자의 항원 결합 단편을 포함한다. 추가로, 본 발명의 조합물, 또는 그의 방법 또는 용도의 ABP는 적절한 경쇄와 쌍형성되는 경우에, 전장 항체, (Fab')2 단편, Fab 단편, 이중특이적 또는 이중파라토픽 분자 또는 그의 등가물 (예컨대 scFV, 비- 트리- 또는 테트라-바디, 탠드Ab 등)로 포맷화된 VH 영역을 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4; 또는 IgM; IgA, IgE 또는 IgD 또는 그의 변형된 변이체인 항체를 포함할 수 있다. 항체 중쇄의 불변 도메인은 이에 따라 선택될 수 있다. 경쇄 불변 도메인은 카파 또는 람다 불변 도메인일 수 있다. ABP는 또한 항원 결합 영역 및 비-이뮤노글로불린 영역을 포함하는, WO86/01533에 기재된 유형의 키메라 항체일 수 있다.
항원 결합 단백질은 또한 키메라 항원 수용체일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "키메라 항원 수용체" ("CAR")는 세포외 표적 결합 도메인 (통상적으로 모노클로날 항체로부터 유래된 것임), 스페이서 영역, 막횡단 영역, 및 1개 이상의 세포내 이펙터 도메인으로 이루어진 조작된 수용체를 지칭한다. CAR은 또한 키메라 T 세포 수용체 또는 키메라 면역수용체 (CIR)로 지칭된 바 있다. CAR은 목적하는 세포-표면 항원에 대한 특이성을 재지시하도록 조혈 세포, 예컨대 T 세포로 유전자 도입된다.
키메라 항원 수용체 (CAR)는 MHC-항원 펩티드 복합체에 결합할 필요 없이 T 세포의 신규 특이성을 생성하는 인공 TCR로서 개발되었다. 이들 합성 수용체는 단일 융합 분자에서 가요성 링커를 통해 1개 이상의 신호전달 도메인과 연관된 표적 결합 도메인을 함유한다. 표적 결합 도메인은 T 세포를 병적 세포의 표면 상의 특이적 표적에 대해 표적화시키는 데 사용되고 신호전달 도메인은 T 세포 활성화 및 증식을 위한 분자 기구를 함유한다. T 세포 막을 통과하는 가요성 링커 (즉 막횡단 도메인을 형성함)는 CAR의 표적 결합 도메인의 세포 막 디스플레이를 허용한다. CAR은 성공적으로 T 세포가 림프종 및 고형 종양을 포함하는 다양한 악성종양으로부터의 종양 세포의 표면에 발현되는 항원에 대해 재지시되도록 하였다 (Jena et al. (2010) Blood, 116(7):1035-44).
CAR의 개발은 지금까지 3개의 세대를 포함하였다. 제1 세대 CAR은 CD3제타 또는 Fc 수용체 감마 쇄의 세포질 영역으로부터 유래된 신호전달 도메인에 부착된 표적 결합 도메인을 포함하였다. 제1 세대 CAR은 성공적으로 T 세포를 선택된 표적에 대해 재지시한 것으로 밝혀졌지만, 그러나, 이들은 생체내에서 연장된 확장 및 항종양 활성을 제공하는 데 실패하였다. 제2 및 제3 세대 CAR은 공동-자극 분자, 예컨대 CD28, OX-40 (CD134) 및 4-1BB (CD137)를 포함시킴으로써 변형된 T 세포 생존을 증진시키고 증식을 증가시키는 데 초점을 맞추었다.
CAR을 보유하는 T 세포는 질환 환경에서 병적 세포를 제거하는 데 사용될 수 있다. 하나의 임상 목표는 분리반출술 및 T 세포 단리 후 환자 세포를 벡터 (예를 들어 렌티바이러스 벡터)를 통해 CAR을 위한 발현 구축물을 함유하는 재조합 DNA로 형질전환시키는 것일 것이다. T 세포의 확장 후 이들은 병적 표적 세포를 표적화하고 사멸시키는 것을 목표로 환자에게 재도입된다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 항원 결합 도메인, 및 임의로 이뮤노글로불린-유사 도메인 또는 그의 단편을 갖는 분자를 지칭하고 모노클로날 (예를 들어 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE 및 그의 변형된 변이체), 재조합, 폴리클로날, 키메라, 인간화, 이중파라토픽, 이중특이적 및 이종접합체 항체, 또는 폐쇄된 입체형태 다중특이적 항체를 포함한다. "항체"는 이종, 동종, 동계, 또는 그의 다른 변형된 형태를 포함하였다. 항체는 단리되거나 또는 정제될 수 있다. 항체는 또한 재조합, 즉 재조합 수단에 의해 생산될 수 있고; 예를 들어, 참조 항체와 90% 동일한 항체는 관련 기술분야에 공지된 재조합 분자 생물학 기술을 사용하여 특정 잔기의 돌연변이유발에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 적절한 경쇄와 쌍형성되는 경우에, 천연 항체의 구조로 포맷화될 수 있거나 또는 전장 재조합 항체, (Fab')2 단편, Fab 단편, 이중특이적 또는 이중파라토픽 분자 또는 그의 등가물 (예컨대 scFV, 비- 트리- 또는 테트라-바디, 탠드Ab 등)로 포맷화될 수 있는 본 발명의 조합물, 또는 그의 방법 또는 용도의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 또는 그의 변형된 변이체일 수 있다. 항체 중쇄의 불변 도메인은 이에 따라 선택될 수 있다. 경쇄 불변 도메인 카파 또는 람다 불변 도메인일 수 있다. 항체는 또한 항원 결합 영역 및 비-이뮤노글로불린 영역을 포함하는 WO86/01533에 기재된 유형의 키메라 항체일 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 항원 결합 단백질이 그의 표적 상의 에피토프에 결합한다는 것을 인식할 것이다. 항원 결합 단백질의 에피토프는 항원 결합 단백질이 결합하는 그의 항원의 영역이다. 2종의 항원 결합 단백질은, 각각이 항원에 대한 다른 것의 결합을 경쟁적으로 억제 (차단)하는 경우에 동일한 또는 중첩 에피토프에 결합한다. 즉, 1x, 5x, 10x, 20x 또는 100x 과량의 1종의 항체는 경쟁 항체가 결여된 대조군과 비교하여 경쟁적 결합 검정에서 측정된 바와 같이 적어도 50% 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 다른 것의 결합을 억제한다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Junghans et al., Cancer Res. 50:1495, 1990] 참조). 대안적으로, 1종의 항체의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 항원 내의 모든 아미노산 돌연변이가 본질적으로 다른 것의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 경우에, 2종의 항체는 동일한 에피토프를 갖는다. 또한, 예를 들어 1종의 항체의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 또는 제거하는 경우에, 동일한 에피토프는 "중첩 에피토프"를 포함할 수 있다.
결합 강도는 본 발명의 조합물, 또는 그의 방법 또는 용도의 항원 결합 단백질의 투약 및 투여에서 중요할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 고친화도로 그의 표적 (예를 들어 BCMA 또는 PD-1 또는 OX40)에 결합한다. 친화도는 단일 결합 부위에서의 하나의 분자, 예를 들어 본 발명의 조합물, 또는 그의 방법 또는 용도의 항체의, 또 다른 것, 예를 들어 그의 표적 항원에 대한 결합 강도이다. 항체의 그의 표적에 대한 결합 친화도는 평형 방법 (예를 들어 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA) 또는 방사선면역검정 (RIA)), 또는 동역학 (예를 들어 비아코어 분석)에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 비아코어 방법을 사용하여 결합 친화도를 측정할 수 있다.
결합력은 다중 부위에서의 2종의 분자의 서로에 대한 결합 강도의 총 합계이고, 예를 들어 상호작용의 결합가가 고려된다.
본 발명의 조합물, 또는 그의 방법 또는 용도의 항원 결합 단백질의 기능적 단편이 본원에서 고려된다.
따라서, "결합 단편" 및 "기능적 단편"은 무손상 항체의 Fc 단편이 결여되고, 순환으로부터 보다 신속하게 제거되고, 무손상 항체보다 더 적은 비-특이적 조직 결합을 가질 수 있는 Fab 및 F(ab')2 단편일 수 있다 (Wahl et al., J. Nuc. Med. 24:316-325 (1983)). Fv 단편이 또한 포함된다 (Hochman, J. et al. (1973) Biochemistry 12:1130-1135; Sharon, J. et al.(1976) Biochemistry 15:1591-1594). 이들 다양한 단편은 통상적인 기술 예컨대 프로테아제 절단 또는 화학적 절단을 사용하여 생산된다 (예를 들어, 문헌 [Rousseaux et al., Meth. Enzymol., 121:663-69 (1986)] 참조).
본원에 사용된 "기능적 단편"은 항원-결합 부위를 포함하고 모 항원 결합 단백질과 동일한 표적에 결합할 수 있는, 예를 들어 비제한적으로 동일한 에피토프에 결합할 수 있고, 또한 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 1종 이상의 조정 또는 다른 기능을 유지하는 본 발명의 조합물, 또는 그의 방법 또는 용도의 항원 결합 단백질의 부분 또는 단편을 의미한다.
본 발명의 항원 결합 단백질이 천연 항체의 구조로 포맷화될 수 있는 본 발명의 조합물, 또는 그의 방법 또는 용도의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있기 때문에, 기능적 단편은 본원에 기재된 바와 같은 전장 항원 결합 단백질의 결합 또는 1종 이상의 기능을 유지하는 것이다. 따라서, 본 발명의 조합물, 또는 그의 방법 또는 용도의 항원 결합 단백질의 결합 단편은 적절한 경쇄와 쌍형성되는 경우에, VL 또는 VH 영역, (Fab')2 단편, Fab 단편, 이중특이적 또는 이중파라토픽 분자의 단편 또는 그의 등가물 (예컨대 scFV, 비- 트리- 또는 테트라-바디, 탠드Ab 등)을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "CDR"은 항원 결합 단백질의 상보성 결정 영역 아미노산 서열을 지칭한다. 이들은 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄의 초가변 영역이다. 3개의 중쇄 및 3개의 경쇄 CDR (또는 CDR 영역)이 이뮤노글로불린의 가변 부분에 존재한다.
CDR 서열에 대한 다양한 넘버링 규정; 코티아 (Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883), 카바트 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)), AbM (University of Bath) 및 콘택트 (University College London)가 존재한다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. "최소 결합 단위"를 제공하기 위해, 카바트, 코티아, AbM 및 콘택트 방법 중 적어도 2종을 사용하여 최소 중첩 영역을 결정할 수 있다. 최소 결합 단위는 CDR의 하위부분일 수 있다. 항체의 구조 및 단백질 폴딩은 다른 잔기가 CDR 서열의 일부로 간주된다는 것을 의미할 수 있고 통상의 기술자에 의해 그와 같이 이해될 것이다. CDR 정의 중 일부가 사용된 개별 공개에 따라 달라질 수 있다는 것이 주목된다.
달리 언급되지 않는 한 및/또는 구체적으로 확인된 서열의 부재 하에, 본원에서 "CDR", "CDRL1" (또는 "LC CDR1"), "CDRL2" (또는 "LC CDR2"), "CDRL3" (또는 "LC CDR3"), "CDRH1" (또는 "HC CDR1"), "CDRH2" (또는 "HC CDR2"), "CDRH3" (또는 "HC CDR3")에 대한 언급은 임의의 공지된 규정에 따라 넘버링된 아미노산 서열을 지칭하고; 대안적으로, CDR은 가변 경쇄의 "CDR1", "CDR2", "CDR3" 및 가변 중쇄의 "CDR1", "CDR2", 및 "CDR3"으로 지칭된다. 특정한 실시양태에서, 넘버링 규정은 카바트 규정이다.
본원에 사용된 용어 "변이체"는 적어도 1개, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환(들), 결실(들) 또는 부가(들)에 의해 변형된 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 지칭하며, 여기서 중쇄 또는 경쇄 변이체를 포함하는 변형된 항원 결합 단백질은 실질적으로 변형전 항원 결합 단백질의 생물학적 특징을 유지한다. 한 실시양태에서, 변이체 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역 서열을 함유하는 항원 결합 단백질은 변형전 항원 결합 단백질의 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 생물학적 특징을 유지한다. 각각의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역은 단독으로 또는 또 다른 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역과 조합되어 변형될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동인 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다. 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 경쇄 가변 영역 아미노산 서열과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 상동인 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함한다.
퍼센트 상동성은 전체 중쇄 가변 영역 및/또는 전체 경쇄 가변 영역에 걸칠 수 있거나 또는 퍼센트 상동성은 프레임워크 영역으로 국한될 수 있는 한편, CDR에 상응하는 서열은 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역 내에서 본원에 개시된 CDR에 대해 100% 동일성을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "CDR 변이체"는 적어도 1개, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환(들), 결실(들) 또는 부가(들)에 의해 변형된 CDR을 지칭하며, 여기서 CDR 변이체를 포함하는 변형된 항원 결합 단백질은 실질적으로 변형전 항원 결합 단백질의 생물학적 특징을 유지한다. 한 실시양태에서, 변이체 CDR을 함유하는 항원 결합 단백질은 변형전 항원 결합 단백질의 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 생물학적 특징을 유지한다. 변형될 수 있는 각각의 CDR은 단독으로 또는 또 다른 CDR과 조합되어 변형될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 한 실시양태에서, 변형은, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 치환, 특히 보존적 치환이다.
표 1
Figure pct00007
예를 들어, 1종의 CDR 변이체에서, 최소 결합 단위의 아미노산 잔기는 동일하게 유지될 수 있지만, 카바트 또는 코티아 정의(들)의 일부로서 CDR을 포함하는 플랭킹 잔기는 보존적 아미노산 잔기로 치환될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 변형된 CDR 또는 최소 결합 단위를 포함하는 이러한 항원 결합 단백질은 본원에서 "기능적 CDR 변이체" 또는 "기능적 결합 단위 변이체"로 지칭될 수 있다.
항체는 임의의 종의 것일 수 있거나, 또는 교차 종에게 투여하기에 적합하도록 변형될 수 있다. 예를 들어 마우스 항체로부터의 CDR은 인간에게의 투여를 위해 인간화될 수 있다. 임의의 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 임의로 인간화 항체이다.
"인간화 항체"는 비-인간 공여자 이뮤노글로불린으로부터 유래된 그의 CDR을 갖고, 분자의 나머지 이뮤노글로불린-유래된 부분은 1종 (또는 1종 초과)의 인간 이뮤노글로불린(들)으로부터 유래된 것인 조작된 항체의 유형을 지칭한다. 또한, 프레임워크 지지 잔기는 결합 친화도를 보존하도록 변경될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)] 참조). 적합한 인간 수용자 항체는 공여자 항체의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열에 대한 상동성에 의해 통상적인 데이터베이스, 예를 들어, 카바트® 데이터베이스, 로스 알라모스(Los Alamos) 데이터베이스, 및 스위스 프로테인(Swiss Protein) 데이터베이스로부터 선택된 것일 수 있다. 공여자 항체의 프레임워크 영역에 대한 상동성 (아미노산에 기초함)에 의해 특징화된 인간 항체는 공여자 CDR의 삽입을 위한 중쇄 불변 영역 및/또는 중쇄 가변 프레임워크 영역을 제공하기에 적합할 수 있다. 경쇄 불변 또는 가변 프레임워크 영역을 공여할 수 있는 적합한 수용자 항체는 유사한 방식으로 선택될 수 있다. 수용자 항체 중쇄 및 경쇄는 동일한 수용자 항체로부터 기원할 필요가 없다는 것이 주목되어야 한다. 선행 기술은 이러한 인간화 항체를 생산하는 여러 방식을 기재한다 - 예를 들어 EP-A-0239400 및 EP-A-054951을 참조한다.
또 다른 추가 실시양태에서, 인간화 항체는 IgG인 인간 항체 불변 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, IgG는 상기 참고문헌 또는 특허 공개 중 임의의 것에 개시된 바와 같은 서열이다.
본원에 사용된 "증진된 FcγRIIIA 매개 이펙터 기능"은 항원 결합 단백질의 통상의 이펙터 기능이 그의 통상의 수준과 비교하여 의도적으로 증가되었다는 것을 나타낸다. 이는 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 예를 들어 FcYRIIIA 결합에 대한 친화도를 증가시키는 돌연변이에 의해 또는 항원 결합 단백질의 글리코실화의 변경 (예를 들어 푸코실트랜스퍼라제를 녹아웃함)에 의해 수행될 수 있다.
뉴클레오티드 및 아미노산 서열에 대해, 용어 "동일한" 또는 "동일성"은 최적으로 정렬되고 적절한 삽입 또는 결실과 비교하여 2개의 핵산 또는 2개의 아미노산 서열 사이의 동일성의 정도를 나타낸다.
2개의 서열 사이의 퍼센트 서열 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 동일성 = 동일한 위치의 수/총 위치의 수 x 100). 2개의 서열 사이의 서열의 비교 및 퍼센트 동일성의 결정은 하기 기재된 바와 같은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
질의 핵산 서열과 대상 핵산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 백분율로 표현되는 "동일성" 값이고, 이는 대상 핵산 서열이 쌍별 BLASTN 정렬이 수행된 후 질의 핵산 서열과 100% 질의 적용범위를 갖는 경우에 BLASTN 알고리즘에 의해 계산된다. 질의 핵산 서열과 대상 핵산 서열 사이의 이러한 쌍별 BLASTN 정렬은 국립 생명공학 연구 센터(National Center for Biotechnology Institute)의 웹사이트 상에서 이용가능한 BLASTN 알고리즘의 디폴트 세팅을 사용하고 낮은 복잡성 영역에 대한 필터를 턴 오프함으로써 수행된다. 중요하게는, 질의 핵산 서열은 본원의 1개 이상의 청구항에서 확인되는 핵산 서열에 의해 기재될 수 있다.
질의 아미노산 서열과 대상 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 백분율로 표현되는 "동일성" 값이고, 이는 대상 아미노산 서열이 쌍별 BLASTP 정렬이 수행된 후 질의 아미노산 서열과 100% 질의 적용범위를 갖는 경우에 BLASTP 알고리즘에 의해 계산된다. 질의 아미노산 서열과 대상 아미노산 서열 사이의 이러한 쌍별 BLASTP 정렬은 국립 생명공학 연구 센터의 웹사이트 상에서 이용가능한 BLASTP 알고리즘의 디폴트 세팅을 사용하고 낮은 복잡성 영역에 대한 필터를 턴 오프함으로써 수행된다. 중요하게는, 질의 아미노산 서열은 본원의 1개 이상의 청구항에서 확인되는 아미노산 서열에 의해 기재될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 서열 목록에 제시된 바와 같은 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 특정한 실시양태에서 항원 결합 단백질은 서열 목록에서 발견되는 것에 대해 적어도 98% 예를 들어 99% 서열 동일성을 갖는다.
본원에 기재된 임의의 참고문헌 또는 공개는 본원에 참조로 포함된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 다양한 비제한적 측면을 예시한다.
실시예 1. BCMA 항원 결합 단백질의 생산.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항원 결합 단백질의 생산 및 독소에 대한 접합 및 이러한 항원 결합 단백질의 각각의 결합 친화도는 본원에 참조로 포함된 WO2012163805에서 찾아볼 수 있다.
실시예 2 - 면역원성 세포 사멸 (ICD)
면역원성 세포 사멸의 과정은 수지상 세포의 활성화로 이어지는 위험 분자의 생산을 유도할 수 있다 (도 1a 참조). BCMA ADC (MMAF에 접합된 항-BCMA 항체: GSK285791) 처리된 NCI-H929 세포는 세포 사멸 시 3종의 위험 분자 (ATP, HMGB1 및 CRT)를 생산하였다 (도 1b). 수지상 세포의 활성화에 대한 BCMA ADC에 의한 NCI-H929 세포 사멸의 효과를 조사하기 위해, 공동-배양 실험을 BCMA ADC 처리된 NCI-H929 세포 및 시험관내에서 GM-CSF/IL-4 처리 하에 인간 단핵구로부터 분화된 미성숙 수지상 세포 (iDC)를 사용하여 수행하였다. 다수의 수지상 세포 성숙 마커뿐만 아니라 활성화 시 수지상 세포에 의해 분비되는 2종의 주요 시토카인 IL-10 및 IL-12p70을 이 과정에서 모니터링하여 수지상 세포 활성화에 대한 BCMA ADC 유도된 세포 사멸의 효과를 평가하였다.
신선한 인간 전혈을 액체 나트륨 헤파린 (사겐트(Sagent) 10 IU/mL 최종 농도)으로 코팅된 시린지를 사용하여 어퍼 프로비던스 헌혈실로부터 3명의 건강한 공여자로부터 수득하였다. 단핵구를 로제트셉(RosetteSep) 단핵구 풍부화 키트 (카탈로그# 15068)를 사용하여 신선한 인간 전혈로부터 단리시키고 유동 세포측정법을 사용하여 세포 표면 CD14 (비디 바이오사이언스(BD Bioscience) 카탈로그# 562698)의 발현에 대해 평가하였다. 단리된 단핵구 (1.5x106개 세포/웰)를 1% 자가 혈장, 50 ng/mL 재조합 인간 GM-CSF (알앤디(R&D), 215-GM-050) 및 100ng/mL 재조합 인간 IL-4 (알앤디, 204-IL-050)로 보충된 2mL의 엑스-비보-15(X-Vivo-15) 배지에서 37℃/5% CO2에서 7일 동안 배양하였다. 배양물은 자극 인자 농도를 유지하면서 제3일 또는 제4일에 절반의 배지 교체를 받았다. NCI-H929 다발성 골수종 세포를 10% FBS로 보충된 RPMI-1640에서 37℃, 5% CO2, 90% 습도 공기에서 해동 시로부터 ≥ 2 계대 동안 계대배양하였다. 세포를 12 웰 플레이트 상에 2 mL로 7.5x105개 세포/ml의 밀도로 플레이팅하였다. J6M0 ADC 증진된 항원 결합 단백질의 용량 반응을 배지에 첨가하고 세포를 37℃/5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
제7일 iDC를 96 웰 플레이트 상에서 J6M0 ADC 증진된 항원 결합 단백질 처리된 NCI-H929 세포와 1:1 비로 24시간 동안 공동-배양하였다. 모든 세포를 공동-배양의 개시에서 계수하고 엑스-비보-15 배지로 7.5x105개 세포/mL의 농도로 희석하였다. 각각 7.5x104개 세포/웰 (100 μl)의 iDC 및 전처리된 NCI-H929 세포를 96 웰 플레이트 상의 각각의 웰에서 합하였다. 공동-배양된 세포를 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. CD1a, CD11c, CD40, CD80, CD83, CD86, HLA-DR, & CD14로 이루어진 유동 세포측정법 패널을 사용하여 FACS 칸토(Canto) II 상에서 신선한, FcR 차단된 수지상 세포 분화 및 성숙을 평가하였다. 추가적으로, 세포 상청액을 수집하고, -20℃에서 동결시키고, MSD 키트를 사용하여 IL-10 및 IL-12p70에 대해 검정하였다.
데이터 분석을 유동 세포측정 패널에 대해 플루우 조(Flow Jo) v7.6.5에서 수행하고 CD11c+ 또는 HLA-DR+ 세포 게이팅을 사용하여 수지상 세포를 종양 세포와 구별하였다. NCI-H929 세포는 HLA-DR에 대해 음성이고 수지상 세포보다 훨씬 더 낮은 CD11c 발현을 가지며, 이는 2종의 세포 집단이 별개로 게이팅되도록 한다. 공동-배양 검정에서 상청액으로부터의 분비된 IL-10 및 IL-12p70에 대한 데이터를 MSD 디스커버리 워크벤치(MSD Discovery Workbench) v4.0.12에서 분석하였다.
이들 결과는 BCMA ADC를 사용한 NCI-H929 세포의 사멸이 수지상 세포에 대한 자극 효과를 갖고 수지상 세포 활성화로 이어질 수 있다는 것을 시사한다. IL-12p70 및 IL-10을 모니터링하는 경우에, IL-12p70은 모든 조건 하에 검출 한계 미만이었다. IL-10은 검출될 수 있었고 IL-10 생산에 대한 BCMA ADC의 유의한 억제 효과가 존재하였다. 그러나, IL-10에 대한 억제 효과가 BCMA ADC로 처리된 NCI-H929 세포 단독에 의해 관찰되었기 때문에 이 효과는 BCMA ADC에 의해 유도된 NCI-H929 세포의 면역원성 세포 사멸에 의한 수지상 세포 활성화와 관련되지 않을 수 있다. IL-10 생산에 대한 억제 효과는 면역 반응을 자극하는 데 유익하다. (도 2 및 도 3 참조)
실시예 3
T 세포는 T 세포 수용체 (TCR)와 세포 표면 상에 발현되는 공동-자극 분자의 결속을 통해 활성화될 수 있다. T 세포 활성화 시, 다수의 추가의 표면 마커가 상향조절된다. T 세포 활성화 및 기능에 대한 BCMA ADC (MMAF에 접합된 항-BCMA 항체: GSK285791)의 시험관내 효과는 다수의 이들 T 세포 활성화 연관된 마커를 모니터링함으로써 특징화되었다. 또한, 활성화 시, T 세포는 시토카인 예컨대 IFNγ 및 IL-4를 생산한다. 자극된 T 세포에서의 IFNγ 및 IL-4 생산에 대한 BCMA ADC의 효과를 또한 연구하였다. 이들 실험은 T 세포 활성화 및 기능에 대한 BCMA ADC의 효과에 대한 데이터를 제공할 수 있다. 또한, BCMA ADC의 존재 하의 자극 시에 인간 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 또한 평가하였다. 인간 혈액을 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에서의 혈액 공여자 조달 프로그램으로부터 수득하였다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 피콜(Ficoll) 밀도 구배 원심분리 (지이 헬스케어(GE Healthcare))에 의해 인간 전혈로부터 단리시켰다. 코팅 완충제 (바이오레전드(Biolegend), 카탈로그# 421701)로 희석된 항-인간 CD3 항체 (이바이오사이언스(eBioscience), 카탈로그#16-0037-85, 클론 OKT3)를 96 웰 편평-바닥 플레이트 상에서 밤새 코팅하였다.
3.1 PBMC에서의 항-CD3/항-CD28 자극에 의한 T 세포 활성화에 대한 BCMA ADC의 효과
BCMA ADC (MMAF에 접합된 항-BCMA 항체: GSK285791)를 PBMC T 세포 활성화 검정에서 시험하였다. 이 연구에서, BCMA ADC 처리 및 PBMC 활성화는 동시에 발생하였고 효과를 24 및 72시간에 모니터링하였다. 이 연구를 2명의 상이한 공여자로부터의 혈액으로 2회 (n=2) 반복하였다. 이 연구에서, 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 (하이클론(Hyclone); 카탈로그# SH30071.03) 중 100 μL PBMC (2x10^6개 세포/mL)를 가용성 0.5 μg/mL 항-CD28 항체 (이바이오사이언스, 카탈로그# 16-0289, 클론 CD28.2)를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항-CD3 항체 코팅된 웰에 첨가하였다. 9.6 mg/mL BCMA ADC 또는 4.6 mg/mL BCMA Ab IgG 대조군의 원액을 먼저 RPMI-1640 배지 중에서 희석하여 1 mg/mL의 항체 농도를 수득하였으며, 이를 추가로 동등 부피의 RPMI-1640 배지 중에서 희석하여 60, 6 및 0.6 μg/mL의 항체 농도를 수득하였다. 100 μL의 각각의 최종 희석된 항체 용액을 RPMI-1640/10% FBS 중 PBMC 100 μL에 첨가하여 30, 3 및 0.3 μg/mL의 최종 항체 농도를 수득하였다. 3회의 기술적 반복이 각각의 검정 조건에 포함되었다. PBMC를 37℃ 및 5% CO2에서 상기 나타낸 바와 같은 다양한 시간 동안 배양하였다. 세포를 96-딥 웰 플레이트로 옮기고 1 mL 염색 완충제 (비디 바이오사이언시스, 카탈로그# 554656)로 2회 세척하고, 형광-접합된 항체 또는 이소형 대조군으로 염색하고 (섹션 3.3. 약물 및 물질 참조), 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 면역형광 분석을 FACS 칸토 II 유동 세포측정기 (비디 바이오사이언시스) 상에서 수행하고 디바(DIVA) 소프트웨어 (비디 바이오사이언시스)로 분석하였다. 유동 세포측정법을 사용하여 주어진 마커를 발현하는 CD4 또는 CD8 세포의 백분율, 및 CD4 또는 CD8 세포에서의 이러한 마커의 평균 형광 강도 (MFI)를 모니터링하였다.
3.2 PBMC에서의 항-CD3/항-CD28 자극 시 T 세포에 의한 IFNγ 및 IL-4 생산에 대한 BCMA ADC의 효과
이 연구를 2명의 상이한 공여자로부터의 혈액으로 2회 (n=2) 반복하였다. 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 중 PBMC (1x10^6개 세포/mL) 100 μL를 가용성 0.5 μg/mL 항-CD28 항체를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항-CD3 항체 코팅된 웰에 첨가하였다. 이어서, 각각 100 μL의 희석된 BCMA ADC (MMAF에 접합된 항-BCMA 항체: GSK285791) 및 IgG 대조군 용액 (항체 희석 프로토콜에 대해 섹션 3.1 참조)을 첨가하고 PBMC를 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 및 72시간 동안 배양하였다. 3회의 기술적 반복이 각각의 검정 조건에 포함되었다. 연구의 종료 시에, 섹션 3.1에 기재된 바와 같이 세포를 옮기고, 세척하고, 염색하고 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 세포내 염색을 위해, 세포를 시토픽스(cytofix) 완충제 (비디 바이오사이언시스, 카탈로그# 554655)에 의해 실온에서 20분 동안 고정시키고 펌/워시(perm/wash) 완충제 (비디 바이오사이언시스, 카탈로그# 554723)에 의해 실온에서 30분 동안 투과시킨 후, 항체 또는 이소형 대조군으로 염색하였다.
3.3 항-CD3/항-CD28 자극 시 T 세포 증식에 대한 BCMA ADC의 효과
신선한 정상 말초 혈액 단리된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 받고 베크만 쿨터 바이셀(Beckman Coulter ViCell)을 사용하여 계수한 다음, 330g에서 7분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포를 PBS/0.5% BSA 중 몰레큘라 프로브스 셀 트레이스(Molecular Probes Cell Trace) CFSE (카탈로그 # C34554) 증식 염료 (5-10 μM)로 염색하였다. 세포를 얼음 상에서 5분 동안 인큐베이션한 후에 저온 RPMI 1640/10% FBS 중에서 얼음 상에서 5분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 임의의 유리 염료를 300g에서 5분 동안 추가로 2회 세포 원심분리하여 제거하였다. 세포를 완전 배지 RPMI 1640/10% FBS/IL-2 (2.8 ng/mL) 중에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 항-CD3 (1μg/mL) 및 항-CD28 (1μg/mL)로 사전-코팅된 96 웰 조직 배양 플레이트에 시딩하였다 (105개 세포/100 μL 부피/웰). BCMA ADC (MMAF에 접합된 항-BCMA 항체: GSK285791)를 플레이트에 시딩한 직후 세포에 첨가하고 37℃에서 96시간 동안 인큐베이션하였다.
4일 인큐베이션 후, 세포 상청액을 수거하고 마이너스 80℃에서 동결시키고 세포를 유동 세포측정법 염색을 위해 수집하였다. 셀 트레이스 CFSE를 위한 플루오레세인 (FITC)에 적절한 488 nm 여기 및 방출 필터를 갖는 칸토 II 유동 세포측정기를 사용하여 분석하였다.
유동 세포측정법 분석에 의해 모니터링된 마커에 대한 항체 및 이소형은 하기 표 2에 열거되어 있다.
표 2.
Figure pct00008
각각의 농도의 BCMA ADC에서의 각각의 마커에 대한 미가공 백분율 및 MFI 데이터를 통계적 분석에서 상응하는 IgG 대조군과 비교하였다. 상이한 혈액 공여자의 변동성을 고려하기 위해, 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 데이터를 분석하였다. 간략하게, 모델에서, 공여자 및 공여자와 군 (BCMA ADC 처리군 또는 IgG 대조군) 사이의 상호작용을 변량 효과로서 처리하고, 군을 고정 효과로서 처리하였다. 혼합 효과 모델 분석 후, 각각의 BCMA ADC 처리군을 이어서 IgG 대조군과 비교하였다. 다중 비교로 인해, 던넷 방법을 사용하여 전체 제1종 오류율을 제어하였다. 던넷 방법에 의해 조정된 p-값 ≤ 0.05는 특정한 BCMA ADC 농도에서의 백분율 또는 MFI 값에 대해 유의한 것으로 선언되었다. 3개의 농도의 BCMA ADC 중 적어도 2개가 마커의 백분율 또는 MFI 값의 통계적으로 유의한 (p-값 ≤ 0.05) 변화를 유도한 경우에 BCMA ADC는 마커의 발현을 유의하게 변화시키는 것으로 간주되었다.
데이터 보고를 위해, 3회의 기술적 반복 사이의 평균 백분율 또는 평균 MFI 값을 각각의 BCMA ADC 농도에서 생성하고 % 차이 값을 하기와 같이 계산하였다: % 차이 = (평균 916 - 평균 IgG)*100/평균 IgG, 여기서 평균 916 및 평균 IgG는 각각 BCMA ADC 처리군 및 IgG 대조군의 평균 값을 나타낸다. 주어진 BCMA ADC 농도 및 시점에서의 주어진 마커에 대한 상이한 공여자들에서의 % 차이 값을 사용하여 평균 % 차이 값 및 CV (변동 계수)를 계산하였고, 이는 도 4a-c에 보고되었다. 양 및 음의 % 차이 값은 각각 마커의 상향조절 및 하향조절을 나타낸다.
CD4 % 및 CD8 %를 독립적으로 각각의 군에서 3회의 기술적 반복으로 각각의 실험에 대해 3개의 군에서 측정하였다. 각각의 군을 상기 기재된 바와 같이 통계적으로 분석하였다. 3개의 군 중 적어도 2개가 유의한 변화 (p-값 ≤ 0.05)를 갖는 경우에 CD4 % 및 CD8 % 값의 변화는 유의한 것으로 간주되었다. 데이터 보고를 위해, 풀링된 CV를 3개의 군에 대한 CV의 평균을 취함으로써 생성하였다.
이 연구에서, T 세포 활성화 및 기능에 대한 BCMA ADC의 시험관내 효과는 다수의 T 세포 활성화 연관된 마커에 대한 화합물의 효과를 모니터링함으로써 특징화되었다. 대부분의 이들 마커는 T 세포 활성화 시 상향조절된다. 이들 마커는 T 세포 활성화 마커 CD25 및 CD69; 공동-억제 마커 PD-1, CTLA-4; 공동-자극 마커 ICOS, OX-40 및 CD137; 및 T 세포 소진 마커 TIM3 및 LAG3을 포함한다. CD73 및 CD39는 아데노신 경로 활성화에 수반되는 표면 단백질이고 T 세포 활성화에서 공동-억제 분자로서 간주된다. 그의 발현 수준과 T 세포 활성화 사이의 상관관계는 덜 잘 이해된다. 전반적으로, 데이터는 BCMA ADC가 PBMC에서의 항-CD3/항-CD28 자극된 CD4 및 CD8 T 세포 활성화에 대해 최소 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. BCMA ADC는 항-CD3/항-CD28 자극 후 PBMC에서 CD4 및 CD8 세포 둘 다에서의 IFNγ 및 IL-4 생산에 대해 유의한 효과를 갖지 않는다. 이들 데이터는 인간 T 세포 상의 BCMA 발현의 결여와 일치한다.
실시예 4: 항-OX40 항체와 조합된 BCMA ADC의 생체내 효능
동물에 대한 모든 절차는 연구의 개시 전에 GSK 동물 실험 윤리 위원회에 의해 검토되고 승인되었다.
4.1 동계 EL4-Luc2-hBCMA 마우스 모델
이들 실험의 목적은 마우스 동계 종양발생 모델에서 본원에 기재된 조합물을 평가하는 것이었다. EL4-Luc2 (바이오웨어 울트라(Bioware Ultra) EL4-luc2 # 58230C40)를 인간 BCMA를 코딩하는 플라스미드로 형질감염시켰다. EL4는 DBMA에 의해 C57BL 마우스에서 유도된 마우스 림프종 세포 (ATCC TIB-39)이다. 제-13일에, C57BL/6 암컷 마우스 (n=10)를 칭량하고 우측 측복부 내로 1 x 105개의 형질도입된 EL4-Luc2-hBCMA 세포를 접종하고 종양 부피가 ~ 700mm3에 도달할 때까지 성장하도록 하였다. 종양 성장을 파울러(Fowler) "프로맥스(ProMax)" 디지털 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 식: 종양 부피 = 0.52 x L x W2를 사용하여 종양 부피를 결정하기 위해 종양의 길이 (L) 및 폭 (W)을 측정하였다.
4.2 투여 요법
표적 종양 부피가 달성된 제0일에, 마우스를 12개의 처리군으로 무작위화하였다. 처리를 제4일, 제7일, 제11일, 및 제15일에 시행하였다. 종양 부피 및 체중을 제0일에 시작하여 제27일까지 주당 3회 측정하였다. 종양이 2000 mm3의 부피에 도달하였을 때 동물을 안락사시켰다. 투여 요법이 표 3에 요약되어 있다.
표 3:
Figure pct00009
4.3 결과
실시예 4의 결과가 도 5에 재현된다. 도 5a는 종양 부피를 나타낸다. X축은 연구에서의 일수를 나타내고 Y축은 종양 부피 (mm3)를 나타낸다. 도 5a의 단일 그래프에서의 각각의 선은 단일 마우스 (각각의 처리군에 대해 n=10마리의 마우스)를 나타낸다. 도 5b는 전체 생존율을 나타낸다. 이들 결과는 종양 부피 수축이 BCMA ACD (MMAF에 접합된 항-BCMA 항체: GSK285791)가 항-OX40 항체와 조합된 경우에 적당하게 증진된다는 것을 입증한다.
실시예 5: 항-PD-1 항체와 조합된 항-BCMA 항체의 생체내 효능
동물에 대한 모든 절차는 연구의 개시 전에 GSK 동물 실험 윤리 위원회에 의해 검토되고 승인되었다.
5.1 동계 EL4-Luc2-hBCMA 마우스 모델
실시예 4에 기재된 바와 동일한 EL4-Luc2-hBCMA 마우스 모델을 사용하였다.
5.2 투여 요법
종양 부피가 200mm3의 평균에 도달한 제0일에, 마우스를 13개의 처리군으로 무작위화하였다. 처리를 제0일, 제4일, 제8일, 제11일, 제15일, 및 제17일에 시행하였다. 처리일 및 투여 스케줄이 표 4에 요약되어 있다. 종양 부피 및 체중을 제0일에 시작하여 제57일까지 측정하였다. 종양이 2000 mm3의 부피에 도달하였을 때 동물을 안락사시켰다. 투여 요법이 표 4에 요약되어 있다.
표 4:
Figure pct00010
5.3 결과
실시예 5에 대한 생성된 종양 부피가 도 6에 나타내어진다. X축은 연구에서의 일수를 나타내고 Y축은 종양 부피 (mm3)를 나타낸다. 도 6의 단일 그래프에서의 각각의 선은 단일 마우스 (각각의 처리군에 대해 n=10마리의 마우스)를 나타낸다.
실시예 6: 조합물의 생체내 효능
동물에 대한 모든 절차는 연구의 개시 전에 GSK 동물 실험 윤리 위원회에 의해 검토되고 승인되었다.
6.1 동계 EL4-Luc2-hBCMA 마우스 모델
실시예 4에 기재된 바와 동일한 EL4-Luc2-hBCMA 마우스 모델을 사용하였다.
6.2 투여 요법
표적 종양 부피가 달성된 제0일에, 마우스를 14개의 처리군으로 무작위화하였다. 처리를 제0일, 제3일, 제7일, 제10일, 제14일, 및 제17일에 시행하였다. 종양 부피 및 체중을 제0일에 시작하여 제102일까지 측정하였다. 종양이 2000 mm3의 부피에 도달하였을 때 동물을 안락사시켰다. 투여 요법이 표 4에 요약되어 있다. 투여 요법이 표 5에 요약되어 있다.
표 5:
Figure pct00011
6.3 결과
실시예 6에 대한 생성된 종양 부피가 도 7의 그래프에 의해 나타내어진다. X축은 연구에서의 일수를 나타내고 Y축은 종양 부피 (mm3)를 나타낸다. 도 7의 단일 그래프에서의 각각의 선은 단일 마우스 (각각의 처리군에 대해 n=10마리의 마우스)를 나타낸다. 결과는 BCMA ADC (MMAF에 접합된 항-BCMA 항체: GSK285791)와 항-PD-1 항체의 조합물을 사용한 처리가 BCMA ADC (MMAF에 접합된 항-BCMA 항체: GSK285791) 단독 또는 항-PD-1 항체 단독을 사용한 처리와 비교하여 종양 부피의 적절하고 일관된 감소를 일으킨다는 것을 입증한다.
서열 개요 (표 A)
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
SEQUENCE LISTING <110> GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY DEVELOPMENT LIMITED <120> COMBINATION TREATMENTS AND USES AND METHODS THEREOF <130> PB65987 WO <140> <141> <150> 62/261,481 <151> 2015-12-01 <160> 244 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Asn Tyr Trp Met His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Gly Ala Ile Tyr Asn Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 5 Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 7 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 7 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Gly 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agatcagcag cctcaaagct gaggacacgg ctgtgtatta ctgtgctaat 360 ccctactatg attacgtctc ttactatgct atggactact ggggtcaggg aaccacggtc 420 accgtctcct caggtaagaa tggcctctca agctt 455 <210> 227 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 227 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Arg 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 228 <211> 415 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 228 gctagcacca ccatggagtc acagattcag gtctttgtat tcgtgtttct ctggttgtct 60 ggtgttgacg gagacattca gatgacccag tctccatcct ccctgtccgc atcagtggga 120 gacagggtca ccatcacctg caaggccagt caggatgtga gtactgctgt agcctggtat 180 caacagaaac caggaaaagc cctaaactac tgatttactc ggcatcctac ctctacactg 240 gagtcccttc acgcttcagt ggcagtggat ctgggacgga tttcactttc accatcagca 300 gtctgcagcc tgaagacatt gcaacatatt actgtcagca acattatagt actcctcgga 360 cgttcggtca gggcaccaag ctggaaatca aacgtaagta gaatccaaag aattc 415 <210> 229 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 229 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 230 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 230 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 231 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 231 Ser His Asp Met Ser 1 5 <210> 232 <211> 16 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 232 Ala Ile Asn Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Met Glu 1 5 10 15 <210> 233 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 233 His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 234 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 234 Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His 1 5 10 15 <210> 235 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 235 Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 236 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 236 Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 237 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 237 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ser Asn Glu Tyr Glu Phe Pro Ser His 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Lys Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Met 50 55 60 Glu Arg Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 238 <211> 450 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 238 actagtacca ccatggactt cgggctcagc ttggttttcc ttgtccttat tttaaaaagt 60 gtacagtgtg aggtgcagct ggtggagtct gggggaggct tagtgcagcc tggagggtcc 120 ctgagactct ctgtgcagcc tctgaatacg agttcccttc ccatgacatg tcttgggtcc 180 gccaggctcc ggggaagggg ctggagttgg tcgcagccat taatagtgat ggtggtagca 240 cctactatcc agacaccatg gagagacgat tcaccatctc cagagacaat gccaagaact 300 cactgtacct gcaaatgaac agtctgaggg ccgaggacac agccgtgtat tactgtgcaa 360 gacactatga tgattactac gcctggtttg cttactgggg ccaagggact atggtcactg 420 tctcttcagg tgagtcctaa cttcaagctt 450 <210> 239 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 239 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 240 <211> 428 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 240 gctagcacca ccatggagac agacacactc ctgttatggg tactgctgct ctgggttcca 60 ggttccactg gtgaaattgt gctgacacag tctcctgcta ccttatcttt gtctccaggg 120 gaaagggcca ccctctcatg cagggccagc aaaagtgtca gtacatctgg ctatagttat 180 atgcactggt accaacagaa accaggacag gctcccagac tcctcatcta tcttgcatcc 240 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<221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 242 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 243 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 243 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 244 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 244 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (22)

  1. BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량 및 면역조정 표적에 결합하는 적어도 1종의 항원 결합 단백질의 치료 유효량을 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 면역조정 표적이 PD1 또는 OX40인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질이 면역접합체로서 세포독성제에 접합되며, 여기서 세포독성제는 MMAE 또는 MMAF인 조합물.
  4. 제3항에 있어서, 세포독성제가 링커를 통해 BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질에 접합되며, 여기서 링커는 시트룰린-발린 또는 말레이미도카프로일인 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질이 서열식별번호: 200의 CDRH3 변이체 N99D를 포함하는 것인 조합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질이 서열식별번호: 3의 CDRH3, 또는 그의 변이체를 포함하는 것인 조합물.
  7. 제1항에 있어서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질이 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 것인 조합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질이 서열식별번호: 23의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 31의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 조합물.
  9. 제2항에 있어서, PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질이 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙인 조합물.
  10. 제2항에 있어서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질이 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는 것인 조합물.
  11. 제2항에 있어서, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질이 서열식별번호: 229의 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 230의 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 조합물.
  12. i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질; 및
    ii) 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙
    을 포함하는 조합물.
  13. i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질; 및
    ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질
    을 포함하는 조합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  15. BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량 및 면역조정 표적에 결합하는 적어도 1종의 항원 결합 단백질의 치료 유효량을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 면역조정 표적이 PD1 또는 OX40인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 암이 다발성 골수종 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
  19. i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
    ii) 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙의 치료 유효량
    을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법.
  20. i) MMAF에 접합된 서열식별번호: 1의 CDRH1, 서열식별번호: 2의 CDRH2, 서열식별번호: 200의 CDRH3, 서열식별번호: 4의 CDRL1, 서열식별번호: 5의 CDRL2, 서열식별번호: 6의 CDRL3 또는 그의 변이체를 포함하는 항-BCMA 항체를 포함하는 면역접합체인, BCMA에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량; 및
    ii) 서열식별번호: 219의 CDRH1, 서열식별번호: 220의 CDRH2, 서열식별번호: 221의 CDRH3, 서열식별번호: 222의 CDRL1, 서열식별번호: 223의 CDRL2, 서열식별번호: 224의 CDRL3, 또는 그의 변이체를 포함하는, OX40에 결합하는 항원 결합 단백질의 치료 유효량
    을 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 조합물.
  22. 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
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