JP2022524921A - がんを治療するための、ペムブロリズマブと組み合わせたベランタマブマフォドチン - Google Patents

がんを治療するための、ペムブロリズマブと組み合わせたベランタマブマフォドチン Download PDF

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Abstract

本明細書には、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質と、ＰＤ－１またはＯＸ４０などの免疫調節剤に結合する抗原結合性タンパク質との組合せ、その医薬組成物、その使用、およびがんに使用することを含む、上記組合せを投与することを含む治療方法が開示されている。

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含み、配列表は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、抗ＰＤ－１抗原結合性作用剤および／または抗ＯＸ４０抗原結合性タンパク質などの免疫調節剤と組み合わせた、ヒトＢＣＭＡに対するモノクローナル抗体を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質を含む組合せに関する。さらに、本発明は、ヒトなどの哺乳動物のがん治療における、本組合せの使用に関する。
がんを含む過剰増殖性障害の効果的な治療は、腫瘍学分野における継続的な目標である。一般に、がんは、細胞分裂、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因し、無制限な成長、局所的拡大増殖、および全身転移の可能性を有する悪性細胞の増殖により特徴付けられる。正常なプロセスの調節解除としては、シグナル伝達経路の異常、および正常な細胞に見出されるものとは異なる因子に対する応答が挙げられる。
免疫療法は、過剰増殖性障害を治療するための１つの手法である。科学者および臨床医が、種々のタイプのがん免疫療法を開発する際に直面している主要な課題は、腫瘍退縮に結び付くロバストな抗腫瘍応答を高めるために、自己抗原（がん）に対する耐容性を破壊することである。腫瘍を標的とする小分子および大分子作用剤の従来の開発とは異なり、がん免疫療法は、エフェクター細胞のメモリープールを生成してより持続性の効果を誘導し、再発を最小限に抑える能力を有する免疫系の細胞を標的とする。
ＢＣＭＡ（ＣＤ２６９またはＴＮＦＲＳＦ１７）は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。これは、リガンドＢＡＦＦおよびＡＰＲＩＬの非グリコシル化内在性膜受容体である。ＢＣＭＡのリガンドは、追加の受容体：ＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦに結合するＴＡＣＩ（膜貫通活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用物質）、ならびにＢＡＦＦに対して限定的であるが高い親和性を示すＢＡＦＦ－Ｒ（ＢＡＦＦ受容体またはＢＲ３）にも結合することができる。こうした受容体およびそれらの対応するリガンドは、共に、体液性免疫、Ｂ細胞発生、および恒常性の異なる具体的側面を調節する。
ＢＣＭＡの発現は、典型的にはＢ細胞系統に限定され、Ｂ細胞分化末期で増加することが報告されている。ＢＣＭＡは、ヒト形質芽細胞、扁桃腺、脾臓、および骨髄に由来する形質細胞だけでなく、扁桃腺メモリーＢ細胞、およびＴＡＣＩ－ＢＡＦＦＲ低表現型を有する胚中心Ｂ細胞でも発現される（Darce et al, 2007）。ＢＣＭＡは、ナイーブＢ細胞およびメモリーＢ細胞には事実上存在しない（Novak et al., 2004a and b）。ＢＣＭＡ抗原は、細胞表面に発現されるため、抗体が接近可能であるが、ゴルジ体でも発現される。その発現プロファイルにより示唆されるように、ＢＣＭＡシグナル伝達は、典型的にはＢ細胞の生存および増殖に関係付けられており、Ｂ細胞分化の後期段階、ならびに長寿命骨髄形質細胞（O'Connor et al., 2004）および形質芽細胞（Avery et al., 2003）の生存に重要である。さらに、ＢＣＭＡは、高い親和性でＡＰＲＩＬに結合するため、ＢＣＭＡ－ＡＰＲＩＬシグナル伝達軸は、Ｂ細胞分化の後期段階において優勢であることが示唆されており、おそらくは最も生理学的に関連する相互作用である。
ＢＣＭＡに結合し、シグナル伝達を調節する抗原結合性タンパク質および抗体は、当技術分野で公知であり、例えば、がんに対する免疫療法として開示されている。
ＰＤ－１リガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２が、Ｔ細胞に見出されるＰＤ－１受容体に結合すると、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生が阻害される。一部の腫瘍ではＰＤ－１リガンドの上方制御が生じ、この経路を介したシグナル伝達は、活性Ｔ細胞腫瘍免疫監視の阻害に寄与する場合がある。ＰＤ－１受容体に結合し、ＰＤ－１受容体とＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を遮断する抗原結合性タンパク質および抗体は、抗腫瘍免疫応答を含む免疫応答のＰＤ－１経路媒介性阻害を解除することができる。
抗腫瘍Ｔ細胞機能を増強し、Ｔ細胞増殖を誘導することは、がん治療のための強力で新しい手法である。現在、３つの免疫腫瘍学的抗体（例えば、免疫調節剤）が上市されている。抗ＣＴＬＡ－４（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）／イピリムマブ）は、Ｔ細胞初回刺激の時点で免疫応答を強化すると考えられており、抗ＰＤ－１抗体（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）／ニボルマブおよびＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）／ペムブロリズマブ）は、すでに初回刺激および活性化されている腫瘍特異的Ｔ細胞の阻害チェックポイントを解除することにより、局所腫瘍微小環境にて作用すると考えられている。ＫＥＹＴＲＵＤＡ／ペムブロリズマブは、がんの治療のためにＭｅｒｃｋにより上市された抗ＰＤ－１抗体である。ペムブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号明細書に開示されている。投与は、３週毎に２００ｍｇのＩＶ輸注であってもよい。
ＯＸ４０（例えば、ヒトＯＸ４０（ｈＯＸ４０）またはｈＯＸ４０Ｒ）は、他の細胞の中でも活性化されたＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞で発現される腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバーである。その機能の１つは、こうした細胞の分化および長期生存である。ＯＸ４０のリガンド（ＯＸ４０Ｌ）は、活性化された抗原提示細胞により発現される。
近年、がんの治療には多くの進歩があったが、がんの影響を被っている個体のより効果的なおよび／またはより増強された治療が依然として必要とされている。抗腫瘍免疫を増強するために治療手法を組み合わせることに関する本明細書の組合せおよび方法は、この必要性に対処する。
本発明は、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質、および免疫調節性標的に結合する治療有効量の抗原結合性タンパク質を含む組合せを提供する。免疫調節性標的の例としては、ＰＤ－１およびＯＸ４０が挙げられる。
別の実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、イムノコンジュゲート（例えば、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ））として、細胞傷害剤にコンジュゲートされている。細胞傷害剤は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦを含んでいてもよく、細胞傷害剤は、シトルリン－バリンまたはマレイミドカプロイルなどのリンカーを介して、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質にコンジュゲートされていてもよい。
一実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、アンタゴニストである。別の実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
一実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号３のＣＤＲＨ３、配列番号２００のＣＤＲＨ３変異体Ｎ９９Ｄ、またはそれらの変異体を含む抗体である。別の実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号３のＣＤＲＨ３または配列番号２００のＣＤＲＨ３変異体Ｎ９９Ｄ、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、およびそれらの変異体を含む抗体である。さらに別の実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号２３の重鎖可変領域および配列番号３１の軽鎖可変領域を含む抗体である。
本発明は、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質、および治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質を含む組合せを提供する。
一実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、アンタゴニストである。別の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、およびそれらの変異体を含む。さらに別の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号２０７の重鎖可変領域および配列番号２０８の軽鎖可変領域を含む。
さらに別の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブもしくはニボルマブのいずれかと９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列相同性を含む抗体である。
本発明は、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質、および治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質を含む組合せを提供する。
一実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、アゴニストである。別の実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
一実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、およびそれらの変異体を含む。さらに別の実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号２２９の重鎖可変領域および配列番号２３０の軽鎖可変領域を含む。
また、本発明の組合せを含む医薬組成物が提供される。
また、それを必要とする哺乳動物（ヒトなど）のがんを治療するための方法であって、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質、および治療有効量の、免疫調節性標的に結合する少なくとも１つの抗原結合性タンパク質を含む、治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、免疫調節性標的は、ＰＤ１またはＯＸ４０である。一実施形態では、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）または非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）である。一実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質およびＰＤ－１またはＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、同時にまたは順次に投与される。方法は、本組合せの全身性投与（例えば、静脈内）または腫瘍内投与を提供する。
本明細書には、がんの治療における本明細書に記載の組合せの使用が提供される。
がんを治療するための医薬の製造における本明細書に記載の組合せの使用が企図される。
好適には、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に本発明の医薬組成物を含むキットが提供される。
（図１Ａ）ＢＣＭＡ発現がん細胞株における免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を示す概略図である。 （図１Ｂ）ａＢＣＭＡ－ＭＭＡＦが、ＢＣＭＡ＋ＭＭ細胞株において、ＡＴＰ、ＣＲＴ、およびＨＭＧＢ１を誘導することを示す図である。 （図２Ａ）ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞との２４時間共培養後、３人の健康ドナーに由来するＨＬＡ－ＤＲ＋樹状細胞でのＣＤ８３細胞表面発現が増加したことを示す図である。 （図２Ｂ）ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞との２４時間共培養後、３人の健康ドナーに由来するＣＤ１１ｃ＋樹状細胞でのＣＤ４０細胞表面発現が増加したことを示す図である。 （図３Ａおよび３Ｂ）ＩＬ－１０が、２人の健康ヒトドナーに由来する樹状細胞およびＢＣＭＡ ＡＤＣ処置ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞の共培養上清において減少したことを示す図である。（図３Ｃ）ＩＬ－１０が、単独で培養したＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞に由来する上清では、ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置により減少したことを示す図である。 （図４Ａ）ＢＣＭＡ ＡＤＣ存在下にて２４時間および７２時間にわたって抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した後の、ＰＢＭＣ中のＣＤ４細胞のマーカーのパーセンテージ（％）およびＭＦＩの平均差異％（Ａｖｇ）および変動係数（ＣＶ）を示す図である。 （図４Ａの続き） （図４Ａの続き）（図４Ｂ）ＢＣＭＡ ＡＤＣ存在下にて２４時間および７２時間にわたって抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した後の、ＰＢＭＣ中のＣＤ８細胞のマーカーのパーセンテージ（％）およびＭＦＩの平均差異％（Ａｖｇ）および変動係数（ＣＶ）を示す図である。 （図４Ｂの続き） （図４Ｂの続き） （図４Ｃ）ＢＣＭＡ ＡＤＣ存在下にて４８時間および７２時間にわたって抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激したＰＢＭＣ中の、ＩＦＮγおよびＩＬ－４を発現するＣＤ４およびＣＤ８細胞のパーセンテージ（％）の平均差異％（Ａｖｇ）および変動係数（ＣＶ）を示す図である。 （図４Ｄ）ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖に対するＢＣＭＡ ＡＤＣの効果を示す図である。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞を、種々の濃度のＢＣＭＡ ＡＤＣの存在下または非存在下にて、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体で刺激した。 （図５Ａ）抗ＢＣＭＡ抗体および抗ＯＸ４０抗体の組合せの、ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスにおける腫瘍容積に対する効果を示すグラフである。 （図５Ａの続き） （図５Ｂ）抗ＢＣＭＡ抗体および抗ＯＸ４０抗体の組合せの、ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスにおける生存率に対する効果を示すグラフである。 （図６）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せの、ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスにおける腫瘍容積に対する効果を示すグラフである。 （図６の続き） （図６の続き） （図７）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せの、ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスにおける腫瘍容積に対する効果を示すグラフである。 （図７の続き） （図７の続き）
組合せ
本発明の一実施形態では、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはその断片、および治療有効量の、免疫調節性標的に結合する抗原結合性タンパク質またはその断片を含む組合せが提供される。
本発明の一実施形態では、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはその断片、および治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質またはその断片を含む組合せが提供される。
本発明の一実施形態では、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはその断片、および治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質またはその断片を含む組合せが提供される。
一実施形態では、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはその断片、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質またはその断片、および治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質またはその断片を含む組合せが提供される。
ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質
（本見出し下における「抗原結合性タンパク質」への参照はすべて、別様の明示的な記述のない限り、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質を指す）。
一実施形態では、ＢＣＭＡと特異的に結合する、例えば、ヒトＢＣＭＡ（ｈＢＣＭＡ）と特異的に結合する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）またはそれらの断片が提供される。別の実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＢＡＦＦおよび／またはＡＰＲＩＬとＢＣＭＡ受容体との結合を阻害する。
さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質またはそれらの断片は、ＦｃγＲＩＩＩＡに結合し、ＦｃｇＲＩＩＩＡ媒介性エフェクター機能を媒介する能力を有するか、または増強されたＦｃγＲＩＩＩＡ媒介性エフェクター機能を有する。本明細書で提供される通りの本発明の一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、内部移行が可能である。本明細書で提供される通りの本発明の１つの特定の実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質は、迅速な速度で内部移行が可能である。例えば、抗原結合性タンパク質は、１２時間未満、または６時間未満、または１２０分未満で内部移行する。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、３０分未満、例えば１５分で内部移行する。抗原結合性タンパク質の内部移行は、当技術分野で公知の技法を使用して測定することができる。例えば、共焦点顕微鏡法により、その受容体に結合し細胞内小胞（エンドソームおよびリソソーム）に共局在化しているかもしくは細胞質に存在するＢＣＭＡを視覚化してもよく、またはその代わりにフローサイトメトリーにより、細胞表面上のＢＣＭＡの存在の経時的変化を検出してもよく、この場合ＢＣＭＡの消失は内部移行を示す。
さらなる実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、エフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を有し、例えば、抗原結合性タンパク質は、増強されたＡＤＣＣエフェクター機能を有する。
さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、細胞傷害剤である薬物にコンジュゲートされて、イムノコンジュゲート（例えば、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ））を形成する。１つのそのような実施形態では、細胞傷害剤は、オーリスタチンである。なおさらなる実施形態では、細胞傷害剤は、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。また、一実施形態では、イムノコンジュゲートは、ＡＤＣＣが増強されている。
一実施形態では、細胞傷害剤は、バリン－シトルリン（ＶＣ）またはマレイミドカプロイル（ｍｃ）などのリンカーを介して、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質にコンジュゲートされている。
１つのそのような実施形態では、イムノコンジュゲートは、免疫原性細胞死を引き起こすことができる。本発明の一実施形態では、非膜結合ＢＣＭＡ、例えば血清ＢＣＭＡに結合する、本明細書に記載の通りの本発明による抗原結合性タンパク質が提供される。
別の例では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＢＣＭＡと、ＢＡＦＦまたはＡＰＲＩＬなどのＢＣＭＡリガンドとの結合を遮断するアンタゴニストである。
一実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、免疫グロブリン様ドメインまたはその断片を含む。別の実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、モノクローナル抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥ、それらのサブクラス、またはそれらの修飾変異体である。さらに別の実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＩｇＧ抗体である。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号３のＣＤＲＨ３、配列番号２００のＣＤＲＨ３変異体Ｎ９９Ｄ、またはそれらの変異体を含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号３または配列番号２００に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３領域を含む。
企図される１つの組合せでは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートであり、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、および／または配列番号６のＣＤＲＬ３、および／またはそれらの変異体の１つまたは複数をさらに含む抗原結合性タンパク質が提供される。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号１８４のＣＤＲＨ３または配列番号１８４の変異体を含む抗原結合性タンパク質が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号１８２のＣＤＲＨ１、配列番号１８３のＣＤＲＨ２、配列番号１８５のＣＤＲＬ１、配列番号１８６のＣＤＲＬ２、および／または配列番号１８７のＣＤＲＬ３、および／またはそれらの変異体の１つまたは複数をさらに含む抗原結合性タンパク質が提供される。
なおさらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３変異体Ｎ９９Ｄ、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、および配列番号６のＣＤＲＬ３を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号１、配列番号２、配列番号２００、配列番号４、配列番号５、および配列番号６に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ領域を含む。
さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号３のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、および配列番号６のＣＤＲＬ３を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、および配列番号６に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ領域を含む。
なおさらなる実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号１８４のＣＤＲＨ３、配列番号１８３のＣＤＲＨ２、配列番号１８２のＣＤＲＨ１、配列番号１８５のＣＤＲＬ１、配列番号１８６のＣＤＲＬ２、および配列番号１８７のＣＤＲＬ３を含む。
本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号７および配列番号９に記載の通りの可変領域を有するマウス抗体、またはそのラット変異体、ヒト変異体、キメラ変異体、もしくはヒト化変異体などのその非マウス等価物に由来し、例えば、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、および配列番号２９に記載の通りの可変重鎖配列、ならびに／または配列番号３１、配列番号３３、および／もしくは配列番号３５に記載の通りの可変軽鎖配列を有する抗体に由来する。
別の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号１１６もしくは配列番号１１８の重鎖可変領域および／または配列番号１２０もしくは配列番号１２２に記載の通りの可変軽鎖配列を有する抗体に由来する。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号１１６もしくは配列番号１１８に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号１２０もしくは配列番号１２２に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
別の実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号１４０の重鎖可変領域配列および／または配列番号１４４の軽鎖可変領域配列を有する抗体に由来する。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号１４０に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号１４４に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の一実施形態では、以下のもの：配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号１１６、または配列番号１１８のいずれか１つから選択される単離された重鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質が提供される。
本発明の別の実施形態では、以下のもの：配列番号３１、配列番号３３、または配列番号３５、配列番号１２０、または配列番号１２２のいずれか１つから選択される単離された軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、以下のもの：配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、および配列番号２９のいずれか１つから選択される単離された重鎖可変領域、ならびに以下のもの：配列番号３１、配列番号３３、および／または配列番号３５のいずれか１つから選択される単離された軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質が提供される。
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号２３の重鎖可変領域および配列番号３１の軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２３に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３１に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号２７の重鎖可変領域および配列番号３１の軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２７に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３１に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号２９の重鎖可変領域および配列番号３１の軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２９に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３１に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号１１６の重鎖可変領域および配列番号１２０の軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号１１６に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２０に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号１１８の重鎖可変領域および配列番号１２２の軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号１１８に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２２に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、イムノコンジュゲートはＧＳＫ２８５７９１６である。Tai, Blood, 123(20):3128-38 (2014)。ＧＳＫ２８５７９１６は、マレイミドカプロイル（ｍｃ）リンカーを介して、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体を含む。
別の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は,Ｊ６Ｍ０であり、配列番号５５および配列番号６３のアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、イムノコンジュゲートは、ベランタマブマフォドチンである。
一実施形態では、配列番号１２、または配列番号１４、または配列番号１６、または配列番号１８、または配列番号２０、または配列番号２２、または配列番号２４、または配列番号２６、または配列番号２８、または配列番号３０、または配列番号１１７、または配列番号１１９、または配列番号１４１の単離された重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
一実施形態では、配列番号３２、または配列番号３４、または配列番号３６、または配列番号１２１、または配列番号１２３、または配列番号１４５の単離された軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
さらなる実施形態では、配列番号２４、または配列番号２８、または配列番号３０の単離された重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および配列番号３２または配列番号３４の単離された軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
なおさらなる実施形態では、配列番号２４の単離された重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および配列番号３２の単離された軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
なおさらなる実施形態では、配列番号１１７の単離された重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および配列番号１２１の単離された軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
なおさらなる実施形態では、配列番号１１９の単離された重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および配列番号１２３の単離された軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
なおさらなる実施形態では、配列番号１４１の単離された重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および配列番号１４５の単離された軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書に記載の通りの軽鎖可変領域のいずれか１つと組み合わせて、本明細書に記載の通りの重鎖可変領域のいずれか１つを含んでいてもよい。一部の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡに結合する（および例えば、アンタゴナイズする）ことができる。
一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書に記載の本発明による１つもしくは複数のＣＤＲ、または本明細書に記載の本発明による重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域の一方もしくは両方を含む抗体またはその抗原結合性断片である。一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、霊長類ＢＣＭＡに結合する。加えて、１つのそのような実施形態では、抗原結合性タンパク質は、非ヒト霊長類ＢＣＭＡ、例えばカニクイザルマカク（cynomolgus macaque）ザルＢＣＭＡに結合する。
別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ダイアボディ、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、ミニ抗体、およびミニボディ（minibody）からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ヒト化またはキメラ抗体であり、さらなる実施形態では、抗体はヒト化されている。
一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。
本発明の一実施形態では、配列番号５５または配列番号５９または配列番号６１に示されている重鎖配列を有する抗体が提供される。
本発明の一実施形態では、配列番号６３または配列番号６５に示されている軽鎖配列を有する抗体が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、配列番号５５の重鎖配列および配列番号６３に示されている軽鎖配列を有する抗体が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号５５に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖領域、および配列番号６３に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含む。
一実施形態では、本明細書に記載の通りの本発明の抗原結合性タンパク質と競合する抗原結合性タンパク質またはその断片が提供される。したがって、１つのそのような実施形態では、配列番号２３の重鎖可変配列および配列番号３１の軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質と競合する抗原結合性タンパク質が提供される。
したがって、さらなる実施形態では、配列番号２７、配列番号２９、配列番号１１６、配列番号１１８、および配列番号１４０の１つから選択される重鎖可変配列、ならびに配列番号３１、配列番号１２０、配列番号１２２、および配列番号１４４の１つから選択される軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質と競合する抗原結合性タンパク質が提供される。
一実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、以下の配列を含む抗体である（可変領域は太字で示されており、ＣＤＲ領域には下線が引かれている）。
重鎖
Figure 2022524921000002
 軽鎖
Figure 2022524921000003
本発明の一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。さらなる実施形態では、ＣＡＲは、結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内エフェクタードメインを含む。
一実施形態では、膜貫通ドメインは、天然供給源または合成供給源のいずれに由来してもよい。一実施形態では、膜貫通ドメインは、任意の膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来してもよい。その代わりに、膜貫通ドメインは合成であってもよく、ロイシンおよびバリンなど、非常に疎水性の残基を含んでいてもよい。例えば、膜貫通ドメインは、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３、またはＣＤ２８などのＣＤタンパク質の膜貫通ドメイン、α、β、γ、またはδなどのＴ細胞受容体のサブユニット、ＩＬ－２受容体のサブユニット（α鎖）、低親和性神経成長因子受容体（ＬＮＧＦＲまたはｐ７５）のサブユニット（β鎖またはγ鎖）、またはＦｃ受容体のサブユニット鎖であってもよい。一実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ４、ＣＤ８、またはＣＤ２８の膜貫通ドメインを含む。さらなる実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ４またはＣＤ８の膜貫通ドメインを含む（例えば、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１１３９３４５．１に記載の通りのＣＤ８アルファ鎖。この配列は参照により本明細書に組み込まれる）。なおさらなる実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ４の膜貫通ドメインを含む。
細胞内エフェクタードメインまたは「シグナル伝達ドメイン」は、標的結合性ドメインが標的に結合した後で細胞内シグナル伝達に関与する。細胞内エフェクタードメインは、ＣＡＲが発現される免疫細胞の通常エフェクター機能の少なくとも１つの活性化に関与する。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、サイトカインの分泌を含む、細胞溶解活性またはヘルパー活性であってもよい。ＣＡＲスキャフォールドに使用するためのエフェクタードメインの好ましい例は、抗原結合後に協調して作用してシグナル伝達を開始する、天然Ｔ細胞受容体および共受容体の細胞質配列であってもよく、ならびにそうした配列の任意の誘導体または変異体であってもよく、同じ機能的能力を有する任意の合成配列であってもよい。エフェクタードメインは、２つのクラス：抗原依存性一次活性化を開始するものおよび抗原非依存的な様式で作用して二次または共刺激シグナルを提供するものに分けることができる。一次活性化エフェクタードメインは、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）として知られているシグナル伝達モチーフを含んでいてもよい。ＩＴＡＭは、明確に画定されているシグナル伝達モチーフであり、様々な受容体の細胞質内尾部に共通して見出され、ｓｙｋ／ｚａｐ７０クラスのチロシンキナーゼの結合部位としての役目を果たす。本発明で使用されるＩＴＡＭの例としては、非限定的な例として、ＣＤ３ゼータ、ＦｃＲガンマ、ＦｃＲベータ、ＦｃＲイプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄに由来するものを挙げることができる。一実施形態では、細胞内エフェクタードメインは、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン（ＣＤ２４７としても知られている）を含む。天然ＴＣＲは、ＣＤ３ゼータシグナル伝達分子を含むため、このエフェクタードメインを使用すると、天然で生じるＴＣＲ構築物と最も近いものになる。
本発明の一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータエフェクタードメインである。
また、エフェクタードメインは、二次または共刺激シグナルを提供することができる。加えて、Ｔ細胞は、例えば、増殖活性化および分化などを増加させることによりＴ細胞応答を増強するために、抗原提示細胞上の同種共刺激リガンドに結合する共刺激分子を含む。したがって、一実施形態では、細胞内エフェクタードメインは、加えて、共刺激ドメインを含む。さらなる実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ２７、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１（ＣＤ２７９）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ（ＣＤ９４）、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、またはそれらの任意の組合せから選択される共刺激分子の細胞内ドメインを含む。なおさらなる実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ２７、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、またはそれらの任意の組合せから選択される共刺激分子の細胞内ドメインを含む。
本発明の抗原結合性タンパク質と参照抗体との競合は、競合ＥＬＩＳＡ、ＦＭＡＴ、またはＢｉａｃｏｒｅにより決定することができる。一実施形態では、競合アッセイは、Ｂｉａｃｏｒｅにより実施される。この競合には幾つかの理由が考えられる：２つのタンパク質が同じもしくは重複するエピトープに結合することができるため；立体的な結合阻害が存在する場合があるため；または第１のタンパク質の結合が、第２のタンパク質の結合を防止もしくは低減する、抗原の立体構造変化を誘導することができるため。
別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ヒトＢＣＭＡに高親和性で結合する。例えば、Ｂｉａｃｏｒｅで測定した場合、抗原結合性タンパク質は、２０ｎＭ以下の親和性、または１５ｎＭ以下の親和性、または５ｎＭ以下の親和性、または１０００ｐＭ以下の親和性、または５００ｐＭ以下の親和性、あるいは４００ｐＭ以下の、または３００ｐＭ以下の、または例えば約１２０ｐＭの親和性でヒトＢＣＭＡに結合する。さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、Ｂｉａｃｏｒｅで測定した場合、約１００ｐＭ～約５００ｐＭ、または約１００ｐＭ～約４００ｐＭ、または約１００ｐＭ～約３００ｐＭで、ヒトＢＣＭＡに結合する。本発明の一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、１５０ｐｍ未満の親和性でＢＣＭＡに結合する。
１つのそのような実施形態では、これは、例えば、国際公開第２０１２１６３８０５号パンフレットの実施例４に示されている通り、Ｂｉａｃｏｒｅで測定される。この文献は参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、細胞中和アッセイにおいて、ヒトＢＣＭＡに結合し、リガンドＢＡＦＦおよび／またはＡＰＲＩＬとＢＣＭＡ受容体との結合を中和し、抗原結合性タンパク質は、約１ｎＭ～約５００ｎＭ、または約１ｎＭ～約１００ｎＭ、または約１ｎＭ～約５０ｎＭ、または約１ｎＭ～約２５ｎＭ、または約５ｎＭ～約１５ｎＭのＩＣ５０を有する。本発明のさらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、細胞中和アッセイにおいて、ＢＣＭＡに結合し、ＢＣＭＡを中和し、抗原結合性タンパク質は、約１０ｎＭのＩＣ５０を有する。
１つのそのような実施形態では、これは、例えば、国際公開第２０１２１６３８０５号パンフレットの実施例４．６に示されている通りの細胞中和アッセイにより測定される。この文献は参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、ＧＳＫ２８５７９１６（ＧＳＫ）、Ｂｂ２１２１（Ｂｌｕｅｂｉｒｄ Ｂｉｏ）、Ｂｂ２１２１７（Ｂｌｕｅｂｉｒｄ Ｂｉｏ）、ＦＣＡＲＨ１４３（Ｆｒｅｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）、ＪＣＡＲＨ１２５（Ｃｅｌｇｅｎｅ／Ｊｕｎｏ）、ＭＣＡＲＨ１７１（Ｅｕｒｅｋａ）、ＡＵＴＯ２（Ａｕｔｏｌｕｓ）、ＬＣＡＲ－Ｂ３８Ｍ（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＢＩＯＮ－１３０１（Ａｄｕｒｏ）、ＩＭ２１ ＣＡＲＴ（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｉｎａ）、ＭＥＤＩ３３３８（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＣＣ－９３２６９（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＭＧ７０１（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ４２０（Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧ２２４（Ａｍｇｅｎ）、ＪＮＪ－６４００７９５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＭＥＤＩ２２２８（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＰＦ－０６８６３１３５（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０８（Ｃａｒｔｅｓｉａｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＴＥ－５８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＲＥＧＮ５４５８（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＣＴＸ４４１９（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、および／またはＰ－ＢＣＭＡ－１０１（Ｐｏｓｅｉｄａ）の少なくとも１つである。
別の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、モノクローナル抗体、二重／三重特異性抗体、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、またはＣＡＲ－Ｔ療法剤である。
抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の適切な治療有効用量は、当業者により容易に決定されるだろう。本明細書に記載の抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の好適な用量は、患者毎に患者の体重に従って算出してもよく、例えば、好適な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または例えば約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約４．６ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらに別の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、約０．９５ｍｇ／ｋｇ～約３．４ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらに別の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、約１．９ｍｇ／ｋｇ～約３．４ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらに別の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、または４．６ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇである。
別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、ｍｇ／ｋｇではなく固定用量である。固定投薬を使用することにより、体重ベースの投薬と同様の曝露範囲をもたらすことができる。固定投薬は、投薬過誤の低減、薬物浪費の低減、調製時間の短縮、および投与の容易さの向上という利点を提供することができる。したがって、一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の固定用量は、７０ｋｇまたは８０ｋｇの基準体重（参加者体重中央値）に基づく。
一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、１日１回、週１回、２週毎に１回（Ｑ２Ｗ）、および３週毎に１回（Ｑ３Ｗ、または２１日間サイクルの１日目）からなる群から選択される頻度で投与される。サイクルは、疾患が進行するまで、毒性が不耐容になるまで、インフォームドコンセントが撤回されるまで、研究の一部、研究が終了するまで、または死亡するまで継続してもよい。
ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
（本見出し下における「抗原結合性タンパク質」への参照はすべて、別様の明示的な記述のない限り、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質を指す）。
本明細書に記載の通りの本発明の一実施形態では、組合せは、ＢＣＭＡと特異的に結合する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）およびＰＤ－１と特異的に結合する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）またはその断片を含む。一例では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）と特異的に結合する。別の例では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２などのＰＤ－１リガンドとの結合を遮断するアンタゴニストである。
一実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、免疫グロブリン様ドメインまたはその断片を含む。別の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、モノクローナル抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥ、それらのサブクラス、またはそれらの修飾変異体である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、ＩｇＧ抗体である。別の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、ＩｇＧ４抗体である。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号２０３のＣＤＲＨ３またはその変異体を含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２０３に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３領域を含む。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、および／またはそれらの変異体を含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、および配列番号２０６に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ領域を含む。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号２１３のＣＤＲＨ３またはその変異体を含む抗原結合性タンパク質が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号２１１のＣＤＲＨ１、配列番号２１２のＣＤＲＨ２、配列番号２１４のＣＤＲＬ１、配列番号２１５のＣＤＲＬ２、および／または配列番号２１６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体の１つまたは複数をさらに含む抗原結合性タンパク質が提供される。
なおさらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、および配列番号２０６のＣＤＲＬ３を含む。
なおさらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２１３のＣＤＲＨ３、配列番号２１１のＣＤＲＨ２、配列番号２１２のＣＤＲＨ１、配列番号２１４のＣＤＲＬ１、配列番号２１５のＣＤＲＬ２、および配列番号２１６のＣＤＲＬ３を含む。
本発明の一実施形態では、配列番号２０７または配列番号２１７から選択される単離された重鎖可変ドメインを含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２０７または配列番号２１７に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
本発明の別の実施形態では、配列番号２０８または配列番号２１８から選択される単離された軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２０８または配列番号２１８に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のさらなる実施形態では、配列番号２０７または配列番号２１７から選択される単離された重鎖可変領域、および配列番号２０８または配列番号２１８から選択される単離された軽鎖可変ドメインを含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２０７または配列番号２１７に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２０８または配列番号２１８に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号２０７によりコードされる重鎖可変領域および配列番号２０８によりコードされる軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２０７に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２０８に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号２１７によりコードされる重鎖可変領域および配列番号２１８によりコードされる軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２１７に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２１８に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
企図される１つの組合せでは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートであり、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む。
一実施形態では、配列番号２０７の単離された重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２０７に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一実施形態では、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、および配列番号２０６のＣＤＲ領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、および配列番号２０６に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ領域を含む。
一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書に記載の本発明による１つもしくは複数のＣＤＲまたは本明細書に記載の本発明による重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域の一方もしくは両方を含む抗体またはその抗原結合性断片である。
別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニ抗体、およびミニボディからなる群から選択される。一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、ヒト化またはキメラ抗体であり、さらなる実施形態では、抗体はヒト化されている。
一実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。
本発明の一実施形態では、本発明の抗体は、配列番号２０９に示されている重鎖配列を含む。
本発明の一実施形態では、本発明の抗体は、配列番号２１０に示されている軽鎖配列を含む。
本発明のさらなる実施形態では、配列番号２０９の重鎖配列および配列番号２１０に示されている軽鎖配列を有する抗体が提供される。
一実施形態では、本明細書に記載の通りの本発明の抗原結合性タンパク質と競合する抗原結合性タンパク質またはその断片が提供される。したがって、１つのそのような実施形態では、配列番号２０７の重鎖可変配列および配列番号２０８の軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質と競合する抗原結合性タンパク質が提供される。
本明細書に記載の通りの単離された抗体は、ヒトＰＤ－１に結合し、遺伝子Ｐｄｃｄ１、またはそれに対して９０パーセント相同性もしくは９０パーセント同一性を有する遺伝子もしくはｃＤＮＡ配列によりコードされるヒトＰＤ－１に結合することができる。完全なｈＰＤ－１ ｍＲＮＡ配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ６４８６３に見出すことができる。ヒトＰＤ－１のタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＣ５１７７３に見出すことができる。
別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ヒトＰＤ－１に高親和性で結合し、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅにより測定した場合、抗原結合性タンパク質は、１ｎＭまたはそれよりも低い親和性でヒトＰＤ－１に結合する。本発明の一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、１００ｐｍ未満の親和性でＰＤ－１に結合する。
カニクイザルＰＤ－１に対するペムブロリズマブの結合親和性を、ＥＬＩＳＡ、細胞ＥＬＩＳＡ、および生物光干渉法（bio-light interferometry）により評価した。こうした研究では、カニクイザルＰＤ－１およびヒトＰＤ－１に対するペムブロリズマブの結合親和性は、カニクイザルＰＤ－１の場合はわずかにより低いものの、同じ範囲にあることが見出された。動力学的分析によると、ＫＤは、ヒトＰＤ－１では２９ｐＭであり、カニクイザルＰＤ－１では１１８ｐＭだった。機能的には、ペムブロリズマブは、ヒトＰＤ－１リガンドと、ヒトＰＤ－１またはカニクイザルＰＤ－１を発現する細胞との結合を同等の効力で遮断した。当業者であれば、ＫＤ数値が小さいほど、結合がより強力であることを理解するだろう。ＫＤの逆数（つまり、１／ＫＤ）は、単位がＭ－１である平衡結合定数（ＫＡ）である。当業者であれば、ＫＡ数値が大きいほど、結合がより強力であることを理解するだろう。
解離速度定数（ｋｄ）または「オフレート」は、複合体の安定性、つまり１秒間に崩壊する複合体の割合を記述する。例えば、０．０１ｓ－１のｋｄは、１秒間に複合体の１％が崩壊することに等しい。実施形態では、解離速度定数（ｋｄ）は、１×１０－３ｓ－１もしくはそれよりも低いか、１×１０－４ｓ－１もしくはそれよりも低いか、１×１０－５ｓ－１もしくはそれよりも低いか、または１×１０－６ｓ－１もしくはそれよりも低い。ｋｄは、１×１０－５ｓ－１～１×１０－４ｓ－１であってもよく、または１×１０－４ｓ－１～１×１０－３ｓ－１であってもよい。
本発明の抗原結合性タンパク質と参照抗体との競合は、競合ＥＬＩＳＡ、ＦＭＡＴ、またはＢｉａｃｏｒｅにより決定することができる。一実施形態では、競合アッセイは、Ｂｉａｃｏｒｅにより実施される。この競合には幾つかの理由が考えられる：２つのタンパク質が同じもしくは重複するエピトープに結合することができるため；立体的な結合阻害が存在する場合があるため；または第１のタンパク質の結合が、第２のタンパク質の結合を防止もしくは低減する、抗原の立体構造変化を誘導することができるため。
本発明の一実施形態では、ＰＤ－１抗原結合性タンパク質は、ＫＥＹＴＲＵＤＡまたはＭＫ３４７５として、およびランブロリズマブとしても知られているペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ＰＤ－１受容体に結合し、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を遮断し、抗腫瘍免疫応答を含む免疫応答のＰＤ－１経路媒介性阻害を解除するするモノクローナル抗体である。
同系マウス腫瘍モデルでは、ＰＤ－１活性の遮断は、腫瘍成長の減少をもたらした。ペムブロリズマブは、およそ１４９ｋＤａの分子量を有するＩｇＧ４カッパ免疫グロブリンである。
ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）は、切除不能なまたは転移性の黒色腫を有し、イピリムマブの後で、およびＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異陽性の場合はＢＲＡＦ阻害剤の後で疾患が進行した患者の治療に適応されるヒトプログラム死受容体－１（ＰＤ－１）遮断抗体である。ペムブロリズマブの推奨用量は、疾患が進行するまでまたは毒性が許容できなくなるまで、３週毎に３０分かけて静脈内輸注として投与される２ｍｇ／ｋｇである。
ペムブロリズマブは、単回使用バイアルに入った、無菌で防腐剤を含まない白色から灰白色の凍結乾燥粉末である。各バイアルは、静脈内輸注用に復元および希釈される。復元された溶液の各２ｍＬは、５０ｍｇのペムブロリズマブを含み、Ｌ－ヒスチジン（３．１ｍｇ）、ポリソルベート－８０（０．４ｍｇ）、スクロース（１４０ｍｇ）で製剤化されている。ｐＨを５．５に調整するために、塩酸／水酸化ナトリウムを含んでいてもよい。
一実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与されるペムブロリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、約５０ｍｇ～約１２００ｍｇの用量で投与されるペムブロリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約８４０ｍｇ、または約１２００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与されるペムブロリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、約２００ｍｇの用量で投与されるペムブロリズマブである。
一態様では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ（２１日間サイクルの１日目）の用量で投与される。
別の態様では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ（２１日間サイクルの１日目）の用量でＩＶ輸注により投与される。
ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号明細書および第８，９００，５８７号明細書に記載されており、これら文献の開示は両方とも、参照により本明細書に組み込まれる。
ペムブロリズマブは、切除不能なまたは転移性の黒色腫を有し、イピリムマブの後で、およびＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異陽性の場合はＢＲＡＦ阻害剤の後で疾患が進行した患者の治療に承認されている。
一実施形態では、組合せは、ペムブロリズマブおよびＧＳＫ２８５７９１６を含む。
別の例として、抗ＢＣＭＡ抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））と組み合わせて使用してもよい。ニボルマブは、ＰＤ－１受容体に結合し、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を遮断し、抗腫瘍免疫応答を含む免疫応答のＰＤ－１経路媒介性阻害を解除するヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体である。同系マウス腫瘍モデルでは、ＰＤ－１活性の遮断は、腫瘍成長の減少をもたらした。
ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））は、切除不能なまたは転移性の黒色腫を有し、イピリムマブの後で、およびＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異陽性の場合はＢＲＡＦ阻害剤の後で疾患が進行した患者の治療に適応されるプログラム死受容体－１（ＰＤ－１）遮断抗体である。この適応症は、腫瘍奏効率および応答持続性に基づく迅速承認で承認されている。この適応症の承認継続は、確認治験ならびに白金ベースの化学療法中にまたはその後に進行を示す転移性扁平上皮非小細胞肺がんにおける臨床的有益性の検証および記述が条件となる場合がある。
ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））の推奨用量は、疾患が進行するまでまたは毒性が許容できなくなるまで、２週毎に６０分かけて静脈内輸注として投与される３ｍｇ／ｋｇである。
米国特許第８，００８，４４９号明細書（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）には、７つの抗ＰＤ－１ ＨｕＭＡｂ：１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（本明細書ではニボルマブまたはＢＭＳ－９３６５５８とも呼ばれる）、４Ａ１ １、７Ｄ３、および５Ｆ４が例示されている。米国特許第８，７７９，１０５号明細書（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）も参照されたい。こうした抗体またはそれらのＣＤＲのいずれか１つ（またはこうしたアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも９０％（例えば、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％）同一性を有するアミノ酸配列）を、本明細書に記載の組成物および方法に使用することができる。
一実施形態では、ＰＤ－１抗原結合性タンパク質は、２４０ｍｇの用量の、または１ｍｇ／ｋｇの、または３ｍｇ／ｋｇのニボルマブである。
別の実施形態では、ＰＤ－１抗原結合性タンパク質は、例えば、米国特許第９，９８７，５００号明細書（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているセミピマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標）－Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ／Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。
一実施形態では、ＰＤ－１抗原結合タンパク質は、用量が３５０ｍｇのセミプリマブである。
別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、ｍｇ／ｋｇではなく固定用量である。固定投薬の使用は、体重ベースの投薬と同様の曝露範囲をもたらすことができる。固定投薬は、投薬過誤の低減、薬物浪費の低減、調製時間の短縮、および投与の容易さの向上という利点を提供することができる。したがって、一実施形態では、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質の固定用量は、７０ｋｇまたは８０ｋｇの基準体重（参加者体重中央値）に基づく。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質は、１日１回、週１回、２週毎に１回（Ｑ２Ｗ）、および３週毎に１回（Ｑ３Ｗ、または２１日間サイクルの１日目）からなる群から選択される頻度で投与される。サイクルは、疾患が進行するまで、毒性が不耐容になるまで、インフォームドコンセントが撤回されるまで、研究の一部、研究が終了するまで、または死亡するまで継続してもよい。
ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
（本見出し下における「抗原結合性タンパク質」への参照はすべて、別様の明示的な記述のない限り、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質を指す）。
ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質と、異なる補完的な作用機序を有する他の治療との併用療法は、再発したか、またはプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）および免疫調節薬（ＩＭＩＤ）などの標準治療に不応性になった多発性骨髄腫患者を含むがん患者にとって魅力的な選択肢である。他の治療との組合せは、相加的なまたは潜在的に増強された効果をもたらすことが示されており、利用可能な作用剤ではこれまで達成されなかった深く長期的な応答を期待することができる。
ＯＸ４０は、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞で主に発現される強力な共刺激受容体である。ＯＸ４０シグナル伝達は、エフェクターＴ細胞の活性化および増殖を促進し、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の抑制機能を遮断する。ＯＸ４０アゴニストは、非臨床モデルにおいて抗腫瘍免疫を増加させ、無腫瘍生存を向上させることが示されている。
また、ＧＳＫ２８５７９１６を含む、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質によるＡＤＣ誘導性アポトーシスは、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）に関連付けられる損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）発現を誘導することが示されている。ＩＣＤはアポトーシス細胞死の一種であり、細胞表面のＤＡＭＰが適応免疫応答を始動させ、抗原提示細胞を活性化し、Ｔ細胞媒介性抗腫瘍活性に寄与し、持続的な免疫に結び付く。ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、ＩＣＤを起こしているＧＳＫ２８５７９１６（例えば）処置細胞は、樹状細胞上に活性化／成熟マーカーを誘導することができる。ｉｎ ｖｉｖｏでは、ヒトＢＣＭＡを発現するように遺伝子操作された同系リンパ腫マウスモデルを使用した研究は、ＧＳＫ２８５７９１６で処置すると、持続的な腫瘍退縮および再負荷に対する抵抗性がもたらされることを示している。ＧＳＫ２８５７９１６により促進されるＩＣＤおよび持続的免疫は、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質などの免疫増強剤との併用療法による追加の療法利益の可能性を示唆する。こうした２つの標的の組合せ効果は、多発性骨髄腫を含む、免疫抵抗性／耐容性機序がんの標的化に、より効果的であることが示されている。
本明細書に記載の通りの本発明の一実施形態では、組合せは、ＢＣＭＡと特異的に結合する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）、およびＯＸ４０と特異的に結合する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）またはその断片を含む。一例では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、ヒトＯＸ４０（ｈＯＸ４０）と特異的に結合する。別の例では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、アゴニストである。
一実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、免疫グロブリン様ドメインまたはその断片を含む。別の実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、モノクローナル抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥ、それらのサブクラス、またはそれらの修飾変異体である。さらに別の実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、ＩｇＧ１抗体である。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号２２１のＣＤＲＨ３またはその変異体を含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２２１に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３領域を含む。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、および配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、および配列番号２２４に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ領域を含む。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号２３３のＣＤＲＨ３またはその変異体を含む抗原結合性タンパク質が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の通りの抗原結合性タンパク質であって、配列番号２３１のＣＤＲＨ１、配列番号２３２のＣＤＲＨ２、配列番号２３４のＣＤＲＬ１、配列番号２３５のＣＤＲＬ２、および／または配列番号２３６のＣＤＲＬ３、および／またはそれらの変異体の１つまたは複数をさらに含む抗原結合性タンパク質が提供される。
本発明の一実施形態では、配列番号２２９、配列番号２２５、または配列番号２３７から選択される単離された重鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質が提供される。
本発明の別の実施形態では、配列番号２３０、配列番号２２７、または配列番号２３９から選択される単離された軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、配列番号２２５または配列番号２３７から選択される単離された重鎖可変領域、および配列番号２２７または配列番号２３９から選択される単離された軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質が提供される。
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号２２５の重鎖可変領域および配列番号２２７の軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２２５に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２２７に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号２３７の重鎖可変領域および配列番号２３９の軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２３７に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２３９に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明のさらなる実施形態では、配列番号２２９の単離された重鎖可変領域および配列番号２３０の単離された軽鎖可変領域を含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２２９に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号２３０に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明の一実施形態では、配列番号２４３の単離された重鎖領域および配列番号２４４の単離された軽鎖領域を含む抗原結合性タンパク質が提供される。別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列番号２４３に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖領域、および配列番号２４４に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含む。
企図される１つの組合せでは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートであり、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、および配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む。
一実施形態では、配列番号２２９、配列番号２２６、または配列番号２３８の単離された重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
一実施形態では、配列番号２３０、配列番号２２８、または配列番号２４０を含む単離された軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
さらなる実施形態では、配列番号２２９、配列番号２２６、または配列番号２３８の単離された重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および配列番号２３０、配列番号２２８、または配列番号２４０の単離された軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドが提供される。
一実施形態では、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、以下の配列を含む抗体である（可変領域は太字で示されており、ＣＤＲ領域には下線が引かれている）：
重鎖：
Figure 2022524921000004
軽鎖：
Figure 2022524921000005
一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、その標的（例えば、ＯＸ４０）に高親和性で結合する。例えば、Ｂｉａｃｏｒｅで測定した場合、抗体は、１～１０００ｎＭの、または５００ｎＭ以下の親和性で、または２００ｎＭ以下の親和性で、または１００ｎＭ以下の親和性で、または５０ｎＭ以下の親和性で、または５００ｐＭ以下の親和性で、または４００ｐＭ以下の親和性で、または３００ｐＭ以下の親和性で、ＯＸ４０に、好ましくはヒトＯＸ４０に結合する。さらなる実施形態では、抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅで測定した場合、約５０ｎＭ～約２００ｎＭ、または約５０ｎＭ～約１５０ｎＭで、ＯＸ４０に、好ましくはヒトＯＸ４０に結合する。本発明の一実施形態では、抗体は、１００ｎＭ未満の親和性で、ＯＸ４０に、好ましくはヒトＯＸ４０に結合する。
本発明の抗原結合性タンパク質と参照抗体との競合は、競合ＥＬＩＳＡ、ＦＭＡＴ、またはＢｉａｃｏｒｅにより決定することができる。一実施形態では、競合アッセイは、Ｂｉａｃｏｒｅにより実施される。この競合には幾つかの理由が考えられる：２つのタンパク質が同じもしくは重複するエピトープに結合することができるため；立体的な結合阻害が存在する場合があるため；または第１のタンパク質の結合が、第２のタンパク質の結合を防止もしくは低減する、抗原の立体構造変化を誘導することができるため。
一実施形態では、本発明の組合せまたはその方法もしくは使用の抗原結合性タンパク質とＯＸ４０、好ましくはヒトＯＸ４０との相互作用の平衡解離定数（ＫＤ）は、１００ｎＭもしくはそれよりも低いか、１０ｎＭもしくはそれよりも低いか、２ｎＭもしくはそれよりも低いか、または１ｎＭもしくはそれよりも低い。その代わりに、ＫＤは、５～１０ｎＭまたは１～２ｎＭであってもよい。ＫＤは、１ｐＭ～５００ｐＭまたは５００ｐＭ～１ｎＭであってもよい。当業者であれば、ＫＤ数値が小さいほど、結合がより強力であることを理解するだろう。
さらなる実施形態では、抗原結合性タンパク質は、本明細書の表Ａに記載の通りの軽鎖のいずれか１つと組み合わせて、本明細書に記載の通りの可変重鎖のいずれか１つを含んでいてもよい。
一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体であり、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
別の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体であり、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体であり、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、および約１０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与される。
一実施形態では、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体は、１日１回、週１回、２週毎に１回（Ｑ２Ｗ）、および３週毎に１回（Ｑ３Ｗ、または２１日間サイクルの１日目）からなる群から選択される頻度で投与される。
一実施形態では、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体は、１日１回、週１回、２週毎に１回（Ｑ２Ｗ）、および３週毎に１回（Ｑ３Ｗ、または２１日間サイクルの１日目）から選択される頻度で投与することができる。サイクルは、疾患が進行するまで、毒性が不耐容になるまで、インフォームドコンセントが撤回されるまで、研究の一部、研究が終了するまで、または死亡するまで継続してもよい。
別の実施形態では、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体の治療有効用量は、ｍｇ／ｋｇではなく固定用量である。固定投与の使用は、体重ベースの投薬と同様の曝露範囲をもたらすことができる。固定投薬は、投薬過誤の低減、薬物浪費の低減、調製時間の短縮、および投与の容易さの向上という利点を提供することができる。したがって、一実施形態では、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体の固定用量は、７０ｋｇまたは８０ｋｇの基準体重（参加者体重中央値）に基づく。
一実施形態では、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体の治療有効用量は、約２ｍｇ～約２４ｍｇの範囲である。別の実施形態では、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体の治療有効用量は、約４ｍｇ～約２４ｍｇの範囲である。さらに別の実施形態では、ＯＸ４０に結合するモノクローナル抗体の治療有効用量は、約８ｍｇまたは約２４ｍｇである。
医薬組成物および治療方法
本発明は、本明細書に記載の組合せ、および１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明の組合せは、２つの医薬組成物であって、一方は抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質または断片を含み、他方は抗ＰＤ－１またはＯＸ４０抗原結合性タンパク質またはその断片を含み、これらの各々は同じかまたは異なる担体、希釈剤、または賦形剤を有していてもよい、２つの医薬組成物を含んでいてもよい。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、医薬製剤化が可能であり、それらのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
本発明の組合せの成分、およびそのような成分を含む医薬組成物は、任意の順序でおよび異なる経路で順次投与してもよく、成分およびそれらを含む医薬組成物は、同時に投与してもよい。
本明細書に記載の組合せの成分の各々は、同じバイアル／容器に入るように製造してもよく、または異なるバイアル／容器に入るように製造してもよい。例えば、一実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質またはＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質と同じバイアル／容器に入るように製造され、組合せのすべての成分は同時に投与される。別の例示的な実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質またはＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質とは異なるバイアル／容器に入るように製造され、組合せの成分の各々は、同時に、順次に、同じまたは異なる投与経路で投与することができる。
また、本発明の別の実施形態によると、医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の組合せの成分および１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を混合することを含む方法が提供される。
本発明の成分は、任意の適切な経路で投与することができる。一部の成分の場合、好適な経路としては、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組合せのレシピエントの状態および治療しようとするがんに応じて様々であってもよいことが理解されるだろう。また、投与される作用剤の各々は、同じまたは異なる経路で投与してもよく、成分は、一緒に配合されていてもよくまたは別々の医薬組成物に配合されていてもよいことが理解されるだろう。
一実施形態では、本発明の組合せの１つまたは複数の成分は、静脈内に投与される。別の実施形態では、本発明の組合せの１つまたは複数の成分は、腫瘍内に投与される。別の実施形態では、本発明の組合せの１つまたは複数の成分は、全身性に、例えば静脈内に投与され、本発明の組合せの１つまたは複数の他の成分は、腫瘍内に投与される。別の実施形態では、本発明の組合せの成分はすべて、全身性に、例えば静脈内に投与される。代替的な実施形態では、本発明の組合せの成分はすべて、腫瘍内に投与される。実施形態のいずれかでは、例えばこの段落では、本発明の成分は、１つまたは複数の医薬組成物として投与される。
治療有効量の本発明の組合せ（または組合せの治療有効量の各成分）の投与は、組合せが、治療有効量の成分化合物の個々の投与と比較した場合、以下の特性向上の１つまたは複数を提供するという点で、個々の成分化合物よりも有利である：ｉ）最も活性が高い単一の作用剤よりも優れた抗がん効果、ｉｉ）相乗的または高度に相乗的な抗がん活性、ｉｉｉ）抗がん活性の増強を提供し、副作用プロファイルを低減する投薬プロトコール、ｉｖ）毒性効果プロファイルの低減、ｖ）治療窓の増加、またはｖｉ）成分化合物の一方または両方の生物学的利用能の増加。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）の、Ｂ細胞障害の治療など、がんを治療するための方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の通りの組合せを投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。別の実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫である。別の実施形態では、治療しようとする患者は、再発性および／または不応性多発性骨髄腫を有する。さらに別の実施形態では、治療しようとする患者は、再発性および／または不応性多発性骨髄腫を有し、免疫調節薬（ＩＭＩＤ）、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、および／または抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）などの標準治療療法剤で以前に治療されたことがある。別の実施形態では、患者は、本明細書に記載の組合せで治療される前に、０、１、２、３、または４つ、またはそれよりも多くの以前の選択治療を受けていてもよい。別の実施形態では、患者は、再発性および／または不応性多発性骨髄腫を有し、本明細書に記載の組合せで治療される前に、０、１、２、３、または４つ、またはそれよりも多くの以前の選択治療を受けていてもよい。別の実施形態では、患者は、以下のもの：免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、および抗ＣＤ３８治療（例えば、ダラツムマブ）を含んでいてもよい少なくとも３つの以前の選択治療で以前に治療されている。選択療法は、国際骨髄腫ワークショップ（ＩＭＷＧ）［Rajkumar, 2011］のコンセンサスパネルに規定されている場合がある。
組合せの成分のいずれかの特定の開始用量が患者に耐容性でない場合、副作用を軽減するために、および／または耐容性を増加させるために、開始用量をより低い用量へと低減することができる。例えば、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質の３．４ｍｇ／ｋｇの開始用量を、患者の耐容性に基づき、２．５ｍｇ／ｋｇまたは１．９ｍｇ／ｋｇに低減してもよい。
本明細書に記載の組合せは、同時にまたは順次に投与することができる。一実施形態では、ＯＸ４０またはＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質は、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質が投与された１時間後に投与される。別の実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＯＸ４０またはＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質が投与された１時間後に投与される。
一実施形態では、がんを治療するための方法であって、本発明のＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはそれらの抗体－薬物コンジュゲートのいずれか１つ、およびペムブロリズマブまたはそれに対して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列相同性を含む抗体を投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、がんを治療するための方法であって、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはそれらの抗体－薬物コンジュゲートのいずれか１つ、およびニボルマブまたはそれに対して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列相同性を含む抗体を投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがんを治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがんを治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）治療有効量のペムブロリズマブまたはニボルマブ
を含む、治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがんを治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、ＯＸ４０に結合する治療有効量の抗原結合性タンパク質
を含む、治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法であって、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約４．６ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、約２ｍｇ～約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体を投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法であって、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、約８ｍｇまたは約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体を投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法であって、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、約８ｍｇまたは約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体を、２１日間サイクルの１日目（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）２００ｍｇのペムブロリズマブ
を含む、治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）２００ｍｇのペムブロリズマブ
を投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）２００ｍｇのペムブロリズマブ
を投与することを含み、
患者は、再発性および／または不応性多発性骨髄腫を有し、
組合せは、２１日間サイクルの１日目（Ｑ３Ｗ）に投与される、方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法であって、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約４．６ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチンおよび約２００ｍｇのペムブロリズマブを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法であって、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチンおよび約２００ｍｇのペムブロリズマブを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法であって、２１日間サイクルの１日目（Ｑ３Ｗ）に、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチンおよび約２００ｍｇのペムブロリズマブを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
を含む治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、８ｍｇまたは２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、８ｍｇまたは２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、８ｍｇまたは２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を投与することを含み、
患者は、再発性および／または不応性多発性骨髄腫を有し、
組合せは、２１日間サイクルの１日目（Ｑ３Ｗ）に投与される、方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む治療有効量の組合せを投与することを含む方法が提供される。
単独療法として使用される、ＢＣＭＡに対する抗原結合性タンパク質およびＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質またはＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質による治療と比較して、上記哺乳動物におけるがんの腫瘍サイズが、相加的量によるものよりも大幅に低減される、方法が提供される。好適には、組合せは相乗的であってもよい。
一実施形態では、哺乳動物は、本明細書に記載の通りの組合せで治療すると、ＢＣＭＡに対する抗原結合性タンパク質またはＰＤ－１もしくはＯＸ４０に対する抗原結合性タンパク質が単独療法として投与された哺乳動物と比較して、生存率が増加した。一実施形態では、本方法は、それを必要とする哺乳動物に少なくとも１つの抗新生物剤を投与することをさらに含む。
がんの治療における、特にそれを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）のＢ細胞障害の治療における使用が企図される。一実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。別の実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫である。
一実施形態では、がんを治療するための、本明細書に記載の組合せの使用であって、組合せは、本発明のＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはそれらの抗体－薬物コンジュゲートのいずれか１つ；およびペムブロリズマブまたはそれに対して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列相同性を含む抗体を含む、使用が提供される。
一実施形態では、がんを治療するための、本明細書に記載の組合せの使用であって、組合せは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはそれらのイムノコンジュゲートのいずれか１つ；およびニボルマブまたはそれに対して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列相同性を含む抗体を含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがんを治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがんを治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための組合せの使用であって、組合せは、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、約８ｍｇまたは約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体を含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）２００ｍｇのペムブロリズマブ
を含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）２００ｍｇのペムブロリズマブ
を含み、
患者は、再発性および／または不応性多発性骨髄腫を有し、
組合せは、２１日間サイクルの１日目（Ｑ３Ｗ）に投与される、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための組合せの使用であって、組合せは、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブを含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの非ホジキンリンパ腫を治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、８ｍｇまたは２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、８ｍｇまたは２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含み、
患者は再発性および／または不応性多発性骨髄腫を有し、
組合せは、２１日間サイクルの１日目（Ｑ３Ｗ）に投与される、使用が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトの非ホジキンリンパ腫を治療するための組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が提供される。
また、本発明では、特にＢ細胞障害の治療など、がんを治療するための医薬の製造における本発明の組合せまたは医薬組成物の使用が提供される。一実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。別の実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫である。
一実施形態では、がんを治療するための医薬の製造における本発明の組合せまたは医薬組成物の使用は、本発明のＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはそれらの抗体－薬物コンジュゲートのいずれか１つ、およびペムブロリズマブまたはそれに対して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％配列相同性を含む抗体を含む組合せを含む。
一実施形態では、がんを治療するための医薬の製造における本発明の組合せまたは医薬組成物の使用は、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質またはそれらのイムノコンジュゲートのいずれか１つ、およびニボルマブまたはそれに対して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％配列相同性を含む抗体を含む組合せを含む。
一実施形態では、がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が企図される。
一実施形態では、がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が企図される。
一実施形態では、多発性骨髄腫を治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が企図される。
一実施形態では、がん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、組合せは、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、約８ｍｇまたは約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体を含む、使用が企図される。
一実施形態では、非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２０１のＣＤＲＨ１、配列番号２０２のＣＤＲＨ２、配列番号２０３のＣＤＲＨ３、配列番号２０４のＣＤＲＬ１、配列番号２０５のＣＤＲＬ２、配列番号２０６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が企図される。
一実施形態では、多発性骨髄腫を治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が企図される。
一実施形態では、非ホジキンリンパ腫を治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、組合せは、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む、使用が企図される。
一実施形態では、がん（例えば、多発性骨髄腫）を治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、組合せは、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブを含む、使用が企図される。
一実施形態では、がん（例えば、多発性骨髄腫）の治療に使用するための組合せであって、組合せは、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、約８ｍｇまたは約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体を含む、組合せが企図される。
一実施形態では、がん（例えば、多発性骨髄腫）の治療に使用するための組合せであって、組合せは、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブを含む、組合せが企図される。
一実施形態では、多発性骨髄腫の治療に使用するための組合せであって、
ｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｉ）２００ｍｇのペムブロリズマブ
を含む組合せが提供される。
一実施形態では、多発性骨髄腫の治療に使用するための組合せであって、
ｉｉｉ）ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートである、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質；および
ｉｖ）配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、８ｍｇまたは２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質
を含む組合せが提供される。
一実施形態では、本発明は、対象のがんの治療に使用するための、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質、およびペムブロリズマブが企図され、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートであり、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ペムブロリズマブは、２００ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、本発明は、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約８ｍｇまたは約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体を含む組合せを企図する。
一実施形態では、本発明は、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブを含む組合せを企図する。
一実施形態では、本発明は、対象のがんの治療に使用するための、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質およびＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質を含む組合せであって、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質は、ＭＭＡＦにコンジュゲートされた、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号２００のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むイムノコンジュゲートであり、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または３．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含み、８ｍｇまたは２４ｍｇの用量で投与される、組合せを企図する。
一実施形態では、本発明は、がん（例えば、多発性骨髄腫）の治療に使用するための組合せであって、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、約８ｍｇまたは約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体を含む組合せを企図する。
一実施形態では、本発明は、がん（例えば、多発性骨髄腫）の治療に使用するための組合せであって、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブを含む組合せを企図する。
また、がんを治療するための本発明の組合せを含む医薬組成物が提供される。また、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に本発明の医薬組成物を含む組合せキットを提供する。キットは、任意選択で、使用説明書を含んでいてもよい。
一実施形態では、キットは、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約８ｍｇまたは約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体を含む。
一実施形態では、キットは、がん（例えば、多発性骨髄腫）の治療に使用するための、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および配列番号２１９のＣＤＲＨ１、配列番号２２０のＣＤＲＨ２、配列番号２２１のＣＤＲＨ３、配列番号２２２のＣＤＲＬ１、配列番号２２３のＣＤＲＬ２、配列番号２２４のＣＤＲＬ３、またはそれらの変異体を含む、約８ｍｇまたは約２４ｍｇの、ＯＸ４０に結合する抗体の組合せを含む。
別の実施形態では、キットは、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブを含む。
一実施形態では、キットは、がん（例えば、多発性骨髄腫）の治療に使用するための、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブの組合せを含む。
Ｂ細胞障害は、Ｂ細胞発生／免疫グロブリン産生の欠損（免疫不全）および過度の／抑制不能の増殖（リンパ腫、白血病）に分割することができる。本明細書で使用される場合、Ｂ細胞障害は両タイプの疾患を指し、Ｂ細胞障害を抗原結合性タンパク質で治療するための方法が提供される。
がん、および特にＢ細胞媒介性もしくは形質細胞媒介性疾患、または抗体媒介性疾患もしくは障害の例としては、以下のものが挙げられる：多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非分泌性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、孤立性形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、原発性アミロイドーシス（ＡＬ）、重鎖病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、ＰＯＥＭＳ症候群／骨硬化性骨髄腫、Ｉ型およびＩＩ型クリオグロブリン血症、軽鎖沈着症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、急性糸球体腎炎、天疱瘡および類天疱瘡障害、および後天性表皮水疱症；または非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）もしくはホジキンリンパ腫（ＨＬ）。
特定の実施形態では、疾患または障害は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、疾患は、多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）である。
本発明の一実施形態では、疾患は、多発性骨髄腫である。
好適には、本発明は、本明細書に記載の通りの、がんを治療するためのまたはがんの重症度を軽減するための方法に関する。
本発明の組合せは、単独で、または１つもしくは複数の他の療法剤と組み合わせて使用することができる。
本発明の医薬組成物または組合せが、がんを治療するために投与される場合、「投与する」という用語およびその派生語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の通りの組合せ、ならびに化学療法（および例えば、抗新生物剤）、放射線治療、および外科手術を含む、がんの治療に有用であることが公知であるさらなる１つまたは複数の活性成分の同時投与または任意の様式の別々の順次投与のいずれかを意味する。「さらなる１つまたは複数の活性成分」という用語は、本明細書で使用される場合、がんの治療を必要とする患者に投与されると有利な特性を示すことが知られているかまたは実証されている任意の化合物または療法剤を含む。一実施形態では、投与が同時ではない場合、化合物は、時間的に互いに近接して投与される。さらに、化合物は、同じまたは異なる剤形で投与することができ、例えば、１つの化合物を静脈内投与してもよく、別の化合物を経口投与してもよい。
典型的には、治療されている感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤は、本発明のがんの治療において、本明細書に記載の組合せと共に投与することができる。そのような作用剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物およびがんの特定の特徴に基づき、どの作用剤の組合せが有用であるかを見きわめることができるだろう。本発明に有用な典型的な抗新生物剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンアナログおよびピリミジンアナログならびに抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤。抗新生物剤の非限定的リストは、本明細書に提供されている。
本明細書に記載の組合せと共に投与するためのさらなる１つまたは複数の活性成分の例は、化学療法剤である。
抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期中に腫瘍細胞の微小管に対して活性な細胞周期特異的作用剤（phase specific agent）である。抗微小管剤の例としては、これらに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する細胞周期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ－チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することにより安定化すると考えられている。このタンパク質の解体が阻害されると、有糸分裂が停止し、続いて細胞死が起こると思われる。ジテルペノイドの例としては、これらに限定されないが、パクリタキセルおよびそのアナログであるドセタキセルが挙げられる。
パクリタキセル、つまり（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－ベンゾイル－３－フェニルイソセリンとの５β，２０－エポキシ－１，２α，４，７β，１０β，１３α－ヘキサ－ヒドロキシタキサ－１１－エン－９－オン４，１０－ジアセテート２－ベンゾアート１３－エステルは、北米西岸イチイであるタイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離された天然ジテルペン産物であり、注射溶液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、Ｗａｎｉら（J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)により１９７１年に最初に単離された。Ｗａｎｉらは、化学的方法およびＸ線結晶学的方法によりその構造を特徴付けた。その活性の１つの機序は、チューブリンに結合し、それによりがん細胞成長を阻害するパクリタキセルの能力に関連する。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。一部のパクリタキセル誘導体の合成および抗がん活性に関する総説は、以下の文献を参照されたい：D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235。
パクリタキセルは、アメリカ合衆国では、不応性卵巣がんの治療（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. Intern, Med., 111:273,1989）および乳がんの治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）に臨床使用が承認されている。パクリタキセルは、皮膚の新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療の潜在的な候補である。また、化合物は、多発性嚢胞腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺がん、およびマラリアの治療に可能性を示す。パクリタキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を上回る用量の継続期間に関連する骨髄抑制（複数の細胞系統、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）をもたらす（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）。
ドセタキセル、つまり５β－２０－エポキシ－１，２α，４，７β，１０β，１３α－ヘキサヒドロキシタキサ－１１－エン－９－オン４－アセテート２－ベンゾアートとの（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－カルボキシ－３－フェニルイソセリン，Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル，１３－エステル，三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳がんの治療に適応されている。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針状葉から抽出される天然前駆体１０－デアセチルバッカチンＩＩＩを使用して調製される、パクリタキセル（上記を参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少である。
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ（periwinkle plant）に由来する細胞周期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することにより、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にて作用する。結果的に、結合を受けたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は、分裂中期で停止し、続いて細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、これらに限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
ビンブラスチン、つまりビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射溶液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の二次選択療法としての適応も考え得るが、主に、精巣がん、ならびにホジキン病を含む種々のリンパ腫、ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療に適応されている。ビンブラスチンの用量制限副作用は、骨髄抑制である。
ビンクリスチン、つまり２２－オキソ－ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射溶液としてのＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、ホジキン悪性リンパ腫および非ホジキン悪性リンパ腫の治療レジメンにも使用が見出されている。ビンクリスチンの最も一般的な副作用は、脱毛および神経学的効果であり、程度はより少ないが、骨髄抑制および消化管粘膜炎効果が生じる。
ビノレルビン、つまりビノレルビン酒石酸塩の注射溶液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されている３’，４’－ジデヒドロ－４’－デオキシ－Ｃ’－ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ－（Ｒ＊，Ｒ＊）－２，３－ジヒドロキシブタンジオアート（ｌ：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法剤と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺がん、進行乳がん、およびホルモン不応性前立腺がんの治療に適応されている。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非細胞周期特異的抗がん剤である。白金錯体は腫瘍細胞に進入し、アクア化を起こし、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋形成し、腫瘍に対して有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例としては、これらに限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン、つまりｃｉｓ－ジアンミンジクロロ白金は、注射溶液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、主に、転移性精巣および卵巣がんならびに進行膀胱がんの治療に適応されている。シスプラチンの主要な用量制限副作用は、腎毒性および聴器毒性であり、腎毒性は、水分補給および利尿により制御することができる。
カルボプラチン、つまり白金，ジアンミン［１，１－シクロブタン－ジカルボキシレート（２－）－Ｏ，Ｏ’］は、注射溶液としてのＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、主に、進行卵巣癌の第一選択治療および第二選択治療に適応されている。カルボプラチンの用量制限毒性は、骨髄抑制である。
アルキル化剤は、非細胞周期抗がん特異的作用剤であり、強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などの、ＤＮＡ分子の求核性部分を介して、ＤＮＡと共有連結を形成する。そのようなアルキル化は、核酸機能を破壊し、細胞死に結び付く。アルキル化剤の例としては、これらに限定されないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロソ尿素；およびダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
シクロホスファミド、つまり２－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－１，３，２－オキサザホスホリン２－オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射溶液または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に適応されている。シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用は、脱毛、悪心、嘔吐、および白血球減少である。
メルファラン、つまり４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－Ｌ－フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として注射溶液または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能卵巣上皮癌の緩和療法に適応されている。メルファランの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
クロラムブシル、つまり４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の緩和療法に適応されている。クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
ブスルファン、つまり１，４－ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和療法に適応されている。ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
カルムスチン、つまりｌ，３－［ビス（２－クロロエチル）－１－ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として単一バイアルの凍結乾燥物質として市販されている。カルムスチンは、単剤として、または他の作用剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の緩和療法に適応されている。カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用は、遅発性骨髄抑制である。
ダカルバジン、つまり５－（３，３－ジメチル－１－トリアゼノ）－イミダゾール－４－カルボキサミドは、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標）として単一バイアルの物質として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、および他の作用剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に適応されている。ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用は、悪心、嘔吐、および食欲不振である。
抗生物質抗新生物剤は、ＤＮＡと結合またはインターカレートする非細胞周期特異的作用剤である。典型的には、そのような作用は、安定ＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、それにより核酸の通常機能が破壊され、細胞死に結び付く。抗生物質抗新生物剤の例としては、これらに限定されないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアンスラサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られており、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射可能な形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応されている。ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用は、悪心、嘔吐、および食欲不振である。
ダウノルビシン、つまり（８Ｓ－ｃｉｓ－）－８－アセチル－１０－［（３－アミノ－２，３，６－トリデオキシ－α－Ｌ－ｌｙｘｏ－ヘキソピラノシル）オキシ］－７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，８，１１－トリヒドロキシ－１－メトキシ－５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射可能な形態として、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射剤として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解誘導に適応されている。ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
ドキソルビシン、つまり（８Ｓ，１０Ｓ）－１０－［（３－アミノ－２，３，６－トリデオキシ－α－Ｌ－ｌｙｘｏ－ヘキソピラノシル）オキシ］－８－グリコロイル，７，８，９，１０－テトラヒドロ－６，８，１１－トリヒドロキシ－１－メトキシ－５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ（登録商標）として注射可能な形態として市販されている。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応されているが、一部の固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
ブレオマイシン、つまりストレプトマイセス・ベルチシルス（Streptomyces verticillus）の菌株から単離された細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の作用剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和療法として適応されている。ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用は、肺毒性および皮膚毒性である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、これに限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する細胞周期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡとの三成分複合体を形成してＤＮＡ鎖切断を引き起こすことにより、細胞周期のＳ期およびＧ期にて細胞に効果を及ぼす。鎖切断が蓄積し、続いて細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、これらに限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
エトポシド、つまり４’－デメチル－エピポドフィロトキシン９［４，６－０－（Ｒ）－エチリデン－β－Ｄ－グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射溶液またはカプセル剤として市販されており、一般的にはＶＰ－１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、精巣がんおよび非小細胞肺がんの治療に適応されている。エトポシドの最も一般的な副作用は、骨髄抑制である。白血球減少の発症は、血小板減少よりも重度である傾向がある。
テニポシド、つまり４’－デメチル－エピポドフィロトキシン９［４，６－０－（Ｒ）－テニリデン－β－Ｄ－グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射溶液として市販されており、一般的にはＶＭ－２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、小児の急性白血病の治療に適応されている。テニポシドの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘導する場合がある。
代謝拮抗物質新生物剤は、ＤＮＡ合成を阻害することにより、またはプリン塩基合成もしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することにより、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）にて作用する細胞周期特異的抗新生物剤である。結果的に、Ｓ期は進行せず、続いて細胞死が起こる。代謝拮抗物質抗新生物剤の例としては、これらに限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
５－フルオロウラシル、つまり５－フルオロ－２、４－（１Ｈ、３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５－フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害に結び付き、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。結果は、典型的には細胞死である。５－フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、乳房、結腸、直腸、胃、および膵臓の癌の治療に適応されている。５－フルオロウラシルの用量制限副作用は、骨髄抑制および粘膜炎である。他のフルオロピリミジンアナログとしては、５－フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５－フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
シタラビン、つまり４－アミノ－１－β－Ｄ－アラビノフラノシル－２（１Ｈ）－ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標）として市販されていおり、一般的にはＡｒａ－Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖の末端にシタラビンを組み込むことによりＤＮＡ鎖伸長を阻害することにより、Ｓ期において細胞周期特異性を呈すると考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応されている。他のシチジンアナログとしては、５－アザシチジンおよび２’，２’－ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘導する。
メルカプトプリン、つまりｌ，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点で特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期において細胞周期特異性を呈する。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応されている。高用量のメルカプトプリンの予想副作用は、骨髄抑制および消化管粘膜炎である。有用なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。
チオグアニン、つまり２－アミノ－１，７－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点で特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期において細胞周期特異性を呈する。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応されている。チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用は、白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制である。しかしながら、消化管副作用が生じ、用量制限性であり得る。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
ゲムシタビン、つまり２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジン一塩酸塩（β－異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通過する細胞進行を遮断することにより、Ｓ期において細胞周期特異性を呈する。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行非小細胞肺がんの治療に、および単独で局所進行膵臓がんの治療に適応されている。ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用は、白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制である。
メトトレキサート、つまりＮ－［４［［（２，４－ジアミノ－６－プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素を阻害することによるＤＮＡ合成、修復、および／または複製を阻害することにより、Ｓ期に特異的な細胞周期効果を呈する。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頸部、卵巣、および膀胱の癌の治療に適応されている。メトトレキサート投与の予想副作用は、骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎である。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるかまたは開発中である。カンプトテシン類の細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連すると考えられている。カンプトテシン類の例としては、これらに限定されないが、イリノテカン、トポテカン、および下記に記載の７－（４－メチルピペラジノ－メチレン）－１０，１１－エチレンジオキシ－２０－カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
イリノテカンＨＣｌ、つまり（４Ｓ）－４，１１－ジエチル－４－ヒドロキシ－９－［（４－ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］－１Ｈ－ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン塩酸塩は、注射溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ－３８と共に、トポイソメラーゼＩ－ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ－３８三成分複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる修復不能な二本鎖切断の結果として細胞傷害性が生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移がんの治療に適応されている。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ効果である。
トポテカンＨＣｌ、つまり（Ｓ）－１０－［（ジメチルアミノ）メチル］－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４－（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン一塩酸塩は、注射溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ－ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再ライゲーションを防止する、カンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣がんおよび小細胞肺がんの転移癌の第二選択治療に適応されている。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
ラセミ混合物（Ｒ、Ｓ）形態ならびにＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマーを含む、現在開発中の以下の式Ａのカンプトテシン誘導体も興味深い。
Figure 2022524921000006
 これは、以下の化学名で知られている：”７－（４－メチルピペラジノ－メチレン）－１０，１１－エチレンジオキシ－２０（Ｒ，Ｓ）－カンプトテシン（ラセミ混合物）または”７－（４－メチルピペラジノ－メチレン）－１０，１１－エチレンジオキシ－２０（Ｒ）－カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）または”７－（４－メチルピペラジノ－メチレン）－１０，１１－エチレンジオキシ－２０（Ｓ）－カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）。そのような化合物ならびに関連化合物は、製作方法も含め、米国特許第６，０６３，９２３号明細書；第５，３４２，９４７号明細書；第５，５５９，２３５号明細書；第５，４９１，２３７号明細書、および１９９７年１１月２４日に出願された係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号明細書に記載されている。
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンとがんの成長および／または成長の欠如との間に関係性が存在するがんを治療するための有用な化合物である。がん治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；エストロゲン受容体を含む副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療に有用な、アミノグルテチミド、ならびにアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびエキセメスタンなどの他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳がんおよび子宮内膜癌の治療に有用な、酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリドなどの５α－還元酵素；ホルモン依存性乳癌および他の感受性がんの治療に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxyfene）、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号明細書、第５，８７７，２１９号明細書、および第６，２０７，７１６号明細書に記載のものなどの選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）などの抗エストロゲン；ならびに前立腺癌を治療するための、黄体ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、例えば、酢酸ゴセレリンおよびリュープロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト。
レトロゾール（商品名Ｆｅｍａｒａ）は、外科手術後のホルモン応答性乳がんを治療するための経口非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である。エストロゲンは、アロマターゼ酵素の活性によるアンドロゲンの変換により産生される。次いで、エストロゲンは、エストロゲン受容体に結合し、それにより細胞の分裂を引き起こす。レトロゾールは、アロマターゼのシトクロムＰ４５０ユニットのヘムに競合的可逆結合することにより、アロマターゼによるエストロゲン産生を防止する。この作用は特異的であり、レトロゾールは、ミネラルコルチコステロイドまたはコルチコステロイドの産生を低減しない。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を誘発する化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用される場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール－３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
幾つかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型キナーゼまたは非受容体型キナーゼに大まかに分類することができる。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、一般に成長因子受容体と称される。例えば、過剰発現または突然変異による、こうしたキナーゼの多くの不適切なまたは制御不能な活性化、つまり異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御不能な細胞成長をもたらすことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの異常活性は、悪性組織成長に関係付けられている。結果的に、そのようなキナーゼの阻害剤は、がん治療法を提供することができる。成長因子受容体としては、以下のものが挙げられる：例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様ドメインおよび上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ－２）、インスリン成長因子－Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子。成長受容体の幾つかの阻害剤は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。成長因子受容体、および成長因子受容体機能を阻害する作用剤は、以下の文献に記載されている：例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6) :803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London。
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗がん薬の標的であるかまたは潜在的な標的である、本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ－Ａｂｌが挙げられる。そのような非受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する作用剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15:371-404に記載されている。
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３－Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ－ＧＡＰを含む、様々な酵素またはアダプタータンパク質のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する作用剤である。抗がん薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32にて考察されている。
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ、Mitogen or Extracellular Regulated Kinase）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤を含む、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）の遮断剤を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断剤。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。このようなセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、以下の文献に記載されている：Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27、Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６，２６８，３９１号明細書；およびMartinez-lacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52。
ＰＩ３キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ－ＰＫ、およびＫｕの遮断剤を含む、ホスホチジルイノシトール－３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も、本発明に有用である。そのようなキナーゼは、以下の文献にて考察されている：Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P.(1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545。
ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明に有用である。そのようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル－ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型突然変異体ｒａｓを含む細胞でのｒａｓ活性化を遮断し、それにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、以下の文献にて考察されている：Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102；およびBennett, C.F. and Cowsert, L.M. BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1489(1): 19-30。
上記で言及されているように、受容体型キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストも、シグナル伝達阻害剤としての役目を果たすことができる。シグナル伝達経路阻害剤のこの群は、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照）。
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤も、本発明において使用を見出すことができる。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で考察されている（両受容体は、受容体型チロシンキナーゼである）。血管新生は、ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が、血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているため、一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関係付けられる。したがって、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤と血管新生の阻害剤との組合せは、理にかなっている。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤を、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害することになるインテグリン（アルファｖベータ３）の低分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も、本開示のｅｒｂファミリー阻害剤との組合せに有用であることが証明されている。（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照）。
ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）として市販されているパゾパニブは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。パゾパニブは、塩酸塩として提供されており、化学名は、５－［［４－［（２，３－ジメチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）メチルアミノ］－２－ピリミジニル］アミノ］－２－メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩である。パゾパニブは、進行腎細胞癌を有する患者の治療に承認されている。
ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）として市販されているベバシズマブは、ＶＥＧＦ－Ａを遮断するヒト化モノクローナル抗体である。ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）は、結腸直腸、肺、乳房、腎臓、および神経膠芽腫を含む、種々のがんの治療に承認されている。
リツキシマブは、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）およびＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標）として販売されているキメラモノクローナル抗体である。リツキシマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０に結合し、細胞アポトーシスを引き起こす。リツキシマブは静脈内に投与され、関節リウマチおよびＢ細胞非ホジキンリンパ腫の治療に承認されている。
オファツムマブは、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）として販売されている完全ヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０に結合し、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）およびアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）による治療に不応性である成人の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；白血球細胞のがんの一種）を治療するために使用される。
トラスツズマブ（ＨＥＲＥＰＴＩＮ（登録商標））は、ＨＥＲ２受容体に結合するヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブの元々の適応症は、ＨＥＲ２陽性乳がんである。トラスツズマブエムタンシン（商品名Ｋａｄｃｙｌａ）は、細胞傷害剤ＤＭ１に連結されたモノクローナル抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）で構成される抗体－薬物コンジュゲートである。トラスツズマブ単独は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体に結合することによりがん細胞の成長を停止させるが、ＤＭ１は細胞に進入し、チューブリンに結合することにより細胞を破壊する。モノクローナル抗体がＨＥＲ２を標的とし、ＨＥＲ２はがん細胞でのみ過剰発現されるため、このコンジュゲートは、毒素を腫瘍細胞へと特異的に送達する。［８］このコンジュゲートは、Ｔ－ＤＭ１と略される。
セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害するキメラマウスヒト抗体である。
ｍＴＯＲ阻害剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ラパマイシン（ＦＫ５０６）およびラパログ（rapalog）、ＲＡＤ００１またはエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、ＣＣＩ－７７９またはテムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ－３５４、ＷＹＥ－６００、ＷＹＥ－６８７、およびＰｐ１２１。
エベロリムスは、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓから販売されており、シロリムスの４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）誘導体であり、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物標的）阻害剤としてシロリムスと同様に作用する。エベロリムスは、現在、臓器移植の拒絶を予防するためのおよび腎細胞がんを治療するための、免疫抑制剤として使用されている。エベロリムスおよび他のｍＴＯＲ阻害剤を幾つかのがんに使用するための研究も多く行われている。エベロリムスは、以下の化学構造（式ＩＩ）および化学名を有する：
Figure 2022524921000007
 ジヒドロキシ－１２－［（２Ｒ）－１－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メトキシシクロヘキシル］プロパン－２－イル］－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４’９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－２，３，１０，１４，２０－ペントン。
ベキサロテンは、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）として販売されており、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）を選択的に活性化するレチノイドのサブクラスのメンバーである。こうしたレチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）の生物学活性とは異なる生物学活性を有する。化学名は、４－［ｌ－（５，６，７，８－テトラヒドロ－３，５，５，８，８－ペンタメチル－２－ナフタレニル）エテニル］安息香酸である。ベキサロテンは、少なくとも１つの他の薬物療法により疾患の治療を成功させることができなかった人々の皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ、皮膚がんの一種の）の治療に使用される。
Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）として上市されているソラフェニブは、多標的キナーゼ阻害剤と呼ばれる種類の薬物療法である。その化学名は、４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドである。ソラフェニブは、進行腎細胞癌（腎臓で始まるがんの一種）を治療するために使用される。また、ソラフェニブは、切除不能な肝細胞癌（外科手術で治療することができない肝臓がんの一種）を治療するために使用される。
また、免疫療法レジメンで使用される作用剤は、化学式（Ｉ）の化合物と組み合わせると有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を生成するためには、幾つかの免疫学的戦略が存在する。こうした戦略は、概して、腫瘍ワクチン接種の領域である。免疫学的手法の効能は、低分子阻害剤を使用した、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル経路の組合せ阻害により大幅に増強させることができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的手法／腫瘍ワクチン手法に関する考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見出される。
ｅｒｂＢ阻害剤の例としては、ラパチニブ、エルロチニブ、およびゲフィチニブが挙げられる。ラパチニブ、つまりＮ－（３－クロロ－４－｛［（３－フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）－６－［５－（｛［２－（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン（図示されている通り、式ＩＩＩにより表される）は、カペシタビンとの組合せがＨＥＲ２陽性転移性乳がんの治療に承認されている、ｅｒｂＢ－１およびｅｒｂＢ－２（ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２）チロシンキナーゼの強力な経口低分子二重阻害剤である。
Figure 2022524921000008
 式（ＩＩＩ）の化合物の遊離塩基、ＨＣｌ塩、およびジトシレート塩は、１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；および２００２年１月１０日に公開された国際公開第０２／０２５５２号パンフレットに開示されている手順に従って調製することができる。
エルロチニブ、つまりＮ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス｛［２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－４－キナゾリンアミン（商品名Ｔａｒｃｅｖａにて市販されている）は、図示されている通り、式ＩＶにより表される。
Figure 2022524921000009
 エルロチニブの遊離塩基およびＨＣｌ塩は、例えば、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、実施例２０に従って調製することができる。
ゲフィチニブ、つまり４－キナゾリンアミン，Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－［３－４－モルホリン)プロポキシ]は、図示されている通り、式Ｖにより表される。
Figure 2022524921000010
 ゲフィチニブは、商品名ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（Ａｓｔｒａ－Ｚｅｎｅｎｃａ）にて市販されており、白金ベース化学療法およびドセタキセル化学療法の両方が失敗した後の局所進行性または転移性の非小細胞肺がんを有する患者を治療するための単独療法として適応されるｅｒｂＢ－１阻害剤である。ゲフィチニブの遊離塩基、ＨＣｌ塩、および二ＨＣｌ塩は、１９９６年４月２３日に出願され、国際公開第９６／３３９８０号パンフレットとして１９９６年１０月３１日に公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９６／００９６１号パンフレットの手順に従って調製することができる。
トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））は、ＨＥＲ２に結合するヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブの元々の適応症は、ＨＥＲ２陽性乳がんである。
セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害するキメラマウスヒト抗体である。
ペルツズマブ（２Ｃ４とも呼ばれる。商品名Ｏｍｎｉｔａｒｇ）は、モノクローナル抗体である。「ＨＥＲ二量体化阻害剤」と呼ばれる、このクラスでは初めての系統の作用剤である。ペルツズマブは、ＨＥＲ２に結合することにより、ＨＥＲ２と他のＨＥＲ受容体との二量体化を阻害し、それにより腫瘍成長の緩徐をもたらすという仮説が立てられている。ペルツズマブは、２００１年１月４日に公開された国際公開第０１／００２４５号パンフレットに記載されている。
リツキシマブは、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）およびＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標）として販売されているキメラモノクローナル抗体である。リツキシマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０に結合し、細胞アポトーシスを引き起こす。リツキシマブは静脈内に投与され、関節リウマチおよびＢ細胞非ホジキンリンパ腫の治療に承認されている。
オファツムマブは、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）として販売されている完全ヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０に結合し、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）およびアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）による治療に不応性である成人の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；白血球細胞のがんの一種）を治療するために使用される。
また、アポトーシス促進レジメンで使用される作用剤（例えば、ｂｃｌ－２アンチセンスオリゴヌクレオチド）を、本発明の組合せに使用することができる。Ｂｃｌ－２ファミリーのタンパク質のメンバーは、アポトーシスを遮断する。したがって、ｂｃｌ－２の上方制御は、化学療法抵抗性に関係付けられる。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）が、ｂｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（つまり、ｍｃｌ－１）を刺激することが示されている。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ－２の発現を下方制御するように設計された戦略、即ちＧｅｎｔａのＧ３１３９ ｂｃｌ－２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床利益を示しており、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相治験中である。ｂｃｌ－２にアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を使用するそのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79にて考察されている。
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとサイクリン依存性キナーゼとの相互作用は、真核生物細胞周期の進行を制御する。細胞周期の正常な進行には、様々なサイクリン／ＣＤＫ複合体の配位活性化および不活化が必要である。細胞周期シグナル伝達の幾つかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
本明細書で使用される場合、「免疫修飾因子」は、免疫系に影響を及ぼす、モノクローナル抗体を含む任意の物質を指す。本発明のＰＤ－１およびＯＸ４０抗原結合性タンパク質は、免疫修飾因子とみなすことができる。免疫修飾因子は、抗新生物剤としてがん治療に使用することができる。例えば、免疫修飾因子としては、これらに限定されないが、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））などの抗ＣＴＬＡ－４抗体、および抗ＰＤ－１抗体（Ｏｐｄｉｖｏ／ニボルマブおよびＫｅｙｔｒｕｄａ／ペムブロリズマブ）が挙げられる。他の免疫修飾因子としては、これらに限定されないが、ＯＸ－４０抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ－３抗体、４１ＢＢ抗体、およびＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより上市された完全ヒトＣＴＬＡ－４抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法は、米国特許第６，９８４，７２０号明細書および第７，６０５，２３８号明細書に記載されている。
ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）／ニボルマブは、免疫強化活性を有する負の免疫調節性ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－ｌ／ＰＣＤ－１）に対する、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより上市された完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通型タンパク質であるＰＤ－１に結合し、そのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２によるＰＤ－１の活性化を遮断し、腫瘍細胞または病原体に対するＴ細胞の活性化および細胞媒介性免疫応答をもたらす。活性化されたＰＤ－１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路活性化の抑制により、Ｔ細胞活性化およびエフェクター機能を負に調節する。ニボルマブの他の名称としては、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８が挙げられる。ニボルマブのアミノ酸配列ならびに使用方法および製作方法は、米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示されている。
ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）／ペムブロリズマブは、肺がんの治療のためにＭｅｒｃｋにより上市された抗ＰＤ－１抗体である。ペムブロリズマブのアミノ酸配列および使用方法は、米国特許第８，１６８，７５７号明細書に開示されている。
ＣＤ１３４は、ＯＸ４０としても知られており、ＣＤ２８とは異なり、休止中のナイーブＴ細胞上には構成的には発現されない、ＴＮＦＲスーパーファミリーの受容体のメンバーである。ＯＸ４０は、活性化の２４～７２時間後に発現される二次共刺激分子であり、また、そのリガンドであるＯＸ４０Ｌは、休止中の抗原提示細胞では発現されないが、活性化されると発現される。ＯＸ４０の発現は、Ｔ細胞の十分な活性化に依存し、ＣＤ２８が無い場合は、ＯＸ４０の発現は遅延され、発現のレベルは４分の１になる。ＯＸ－４０抗体、ＯＸ－４０融合タンパク質、およびそれらの使用方法は、米国特許７，５０４，１０１号明細書；米国特許第７，７５８，８５２号明細書；米国特許第７，８５８，７６５号明細書；米国特許第７，５５０，１４０号明細書；米国特許第７，９６０，５１５号明細書；国際公開第２０１２０２７３２８号パンフレット；国際公開第２０１３０２８２３１号パンフレットに開示されている。
ＰＤ－Ｌ１に対する抗体（ＣＤ２７４またはＢ７－Ｈ１とも呼ばれる）および使用方法は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書；米国特許第８，３８３，７９６号明細書；米国特許出願公開第２０１３００３４５５９号明細書、国際公開第２０１４０５５８９７号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書；および米国特許第７，５９５，０４８号明細書に開示されている。ＰＤ－Ｌ１抗体は、がんを治療するための免疫調節剤として開発中である。
別の実施形態では、それを必要とする哺乳動物のがんを治療するための方法であって、そのような哺乳動物に、治療有効量の
ａ）本発明の組合せ；および
ｂ）少なくとも１つの抗新生物剤
を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態では、それを必要とする哺乳動物のがんを治療するための方法であって、そのような哺乳動物に、治療有効量の
ａ）本発明の組合せ；および
ｂ）少なくとも１つの免疫修飾因子
を投与することを含む方法が提供される。
一実施形態では、それを必要とするヒトのがんを治療するための方法であって、治療有効量の本発明の組合せを投与すること含み、組合せは、治療有効量の、ＢＣＭＡに結合する抗原結合性タンパク質、および治療有効量の、ＰＤ－１に結合する抗原結合性タンパク質、および治療有効量の、ＯＸ４０に結合する抗原結合性タンパク質を含む、方法が提供される。
実施形態では、本発明の組合せは、がん治療の他の療法的方法と共に使用することができる。特に、抗新生物療法では、他の化学療法剤、ホルモン剤、抗体剤、ならびに上記で言及したもの以外の外科治療および／または放射線治療との併用療法が想定される。
一実施形態では、さらなる抗がん療法は、外科療法および／または放射線療法である。一実施形態では、さらなる抗がん療法は、少なくとも１つの追加の抗新生物剤である。
治療されている感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤を、組合せに使用することができる。有用である典型的な抗新生物剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンアナログおよびピリミジンアナログならびに抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤。
一実施形態では、本発明の組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質、およびＰＤ－１抗原結合性タンパク質またはＯＸ４０抗原結合性タンパク質のいずれか、および以下のものから選択される少なくとも１つの抗新生物剤を含む：抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシン血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤。
一実施形態では、本発明の組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質、ならびにＰＤ－１抗原結合性タンパク質またはＯＸ４０抗原結合性タンパク質、ならびにジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される抗微小管剤である少なくとも１つの抗新生物剤を含む。
さらなる実施形態では、少なくとも１つの抗新生物剤は、ジテルペノイドである。
さらなる実施形態では、少なくとも１つの抗新生物剤は、ビンカアルカロイドである。
一実施形態では、本発明の組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質、およびＰＤ－１抗原結合性タンパク質またはＯＸ４０抗原結合性タンパク質、および白金配位錯体である少なくとも１つの抗新生物剤を含む。
さらなる実施形態では、少なくとも１つの抗新生物剤は、パクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである。
さらなる実施形態では、少なくとも１つの抗新生物剤は、カルボプラチンである。
さらなる実施形態では、少なくとも１つの抗新生物剤は、ビノレルビンである。
さらなる実施形態では、少なくとも１つの抗新生物剤は、パクリタキセルである。
一実施形態では、本発明の組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質、およびＰＤ－１抗原結合性タンパク質またはＯＸ４０抗原結合性タンパク質、およびシグナル伝達経路阻害剤である少なくとも１つの抗新生物剤を含む。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、成長因子受容体キナーゼＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦｒ、ＩＧＦＲ－１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはｃ－ｆｍｓの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、セリン／トレオニンキナーゼｒａｆｋ、ａｋｔ、またはＰＫＣ－ゼータの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、ｓｒｃファミリーのキナーゼから選択される非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、ｃ－ｓｒｃの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択される、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋからなる群から選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤である。
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、二重ＥＧＦｒ／ｅｒｂＢ２阻害剤、例えばＮ－｛３－クロロ－４－［（３－フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝－６－［５－（｛［２－（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）－２－フリル］－４－キナゾリンアミン（下記の構造）である。
Figure 2022524921000011
定義
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、共シグナル伝達受容体と接触すると、以下の１つまたは複数を引き起こす、抗体を含むがそれに限定されない抗原結合性タンパク質を指す：（１）受容体を刺激または活性化すること、（２）受容体の活性、機能、または存在を増強、増加、または促進、誘導、または延長すること、（３）標的もしくは受容体と相互作用する天然リガンドもしくは分子の１つもしくは複数の機能を模倣し、受容体を介して１つもしくは複数のシグナル伝達事象を開始すること、天然リガンドの１つもしくは複数の機能を模倣すること、または受容体を介した既知の機能もしくはシグナル伝達に見られる１つもしくは複数の部分的なもしくは完全な構造変化を開始することを含むこと、および／あるいは（４）受容体の発現を増強、増加、促進、または誘導すること。アゴニスト活性は、これらに限定されないが、細胞シグナル伝達、細胞増殖、免疫細胞活性化マーカー、サイトカイン産生の測定など、当技術分野で公知の種々のアッセイにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定することができる。また、アゴニスト活性は、これらに限定されないが、Ｔ細胞増殖またはサイトカイン産生の測定など、代用エンドポイントを測定する種々のアッセイにより、ｉｎ ｖｉｖｏで測定することができる。
本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」という用語は、共シグナル伝達受容体と接触すると、以下の１つまたは複数を引き起こす、抗体を含むがそれに限定されない抗原結合性タンパク質を指す：（1）受容体を減弱、遮断、もしくは不活化すること、および／またはその天然リガンドによる受容体の活性化を遮断すること、（２）受容体の活性、機能、または存在を低減、減少、または短縮すること、ならびに／あるいは（３）受容体の発現を低減、減少、無効にすること。アンタゴニスト活性は、これらに限定されないが、細胞シグナル伝達、細胞増殖、免疫細胞活性化マーカー、サイトカイン産生の増加または減少の測定など、当技術分野で公知の種々のアッセイにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定することができる。また、アンタゴニスト活性は、これらに限定されないが、Ｔ細胞増殖またはサイトカイン産生の測定など、代用エンドポイントを測定する種々のアッセイにより、ｉｎ ｖｉｖｏで測定することができる。
したがって、本明細書で使用される場合、「本発明の組合せ」という用語は、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質、好適にはアンタゴニスト抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質、およびＰＤ－１抗原結合性タンパク質、好適にはアンタゴニスト抗ＰＤ－１抗原結合性タンパク質またはＯＸ４０抗原結合性タンパク質、好適にはアゴニストＯＸ４０抗原結合性タンパク質のいずれかを含み、これらの各々は本明細書に記載の通り別々にまたは同時に投与することができる、組合せを指す。
本明細書で使用される場合、「がん」、「新生物」、および「腫瘍」という用語は同義的に使用され、単数形または複数形のいずれの場合でも、悪性形質転換を起こしているか、または異常なもしくは調節不能な成長もしくは過剰増殖をもたらす細胞性変化を起こしている細胞を指す。そのような変化または悪性形質転換は、通常、そのような細胞を宿主生物に対して病的なものにするため、病的であるかまたは病的になる可能性があり介入を必要とするかまたはその利益を受ける可能性がある前がんまたは前がん性細胞も含まれることが意図される。原発性がん細胞（つまり、悪性形質転換部位の付近から得られる細胞）は、十分に確立された技法、特に組織学的検査により、非がん性細胞と容易に区別することができる。がん細胞の定義は、本明細書で使用される場合、原発性がん細胞だけでなく、がん細胞祖先に由来するあらゆる細胞を含む。これには、転移したがん細胞、ならびにがん細胞に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株が含まれる。通常は固形腫瘍として顕在化するタイプのがんが参照される場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、腫瘍質量に基づいて、例えば、ＣＡＴスキャン、ＭＲ画像診断、Ｘ線、超音波、もしくは触診などの手技により検出可能な腫瘍、および／または患者から入手可能な試料中の１つもしくは複数のがん特異的抗原の発現により検出可能な腫瘍である。言い換えれば、本明細書中のこの用語は、臨床医が、前がん、腫瘍、ｉｎ ｓｉｔｕ成長物、および後期段階転移性成長物と呼ぶものを含む、任意の段階の細胞、新生物、がん、および腫瘍を含む。腫瘍は、造血器腫瘍、例えば、血液細胞などの腫瘍であってもよく、これは液体腫瘍であることを意味する。そのような腫瘍に基づく臨床状態の特定の例としては、慢性骨髄性白血病または急性骨髄性白血病などの白血病；多発性骨髄腫などの骨髄腫；およびリンパ腫などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「作用剤」という用語は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において所望の効果を生み出す物質を意味すると理解される。したがって、「抗新生物剤」という用語は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において抗新生物効果を生み出す物質を意味すると理解される。また、「作用剤」は、単一の化合物であってもよく、または２つもしくはそれよりも多くの化合物の組合せもしくは組成物であってもよいことが理解されるべきである。
「治療する」という用語およびその派生語は、本明細書で使用される場合、治療的療法（therapeutic therapy）を意味する。特定の状態に関して、「治療する」とは、（１）その状態もしくはその状態の生物学的徴候の１つもしくは複数を改善すること；（２）（ａ）その状態に結び付くかもしくは原因である生物学的カスケードの１つもしくは複数の地点、または（ｂ）その状態の生物学的徴候の１つもしくは複数を妨害すること；（３）その状態に関連付けられる症状、効果、もしくは副作用の１つもしくは複数、またはその状態もしくはその治療に関連付けられる症状、効果、もしくは副作用の１つもしくは複数を緩和すること；（４）その状態もしくはその状態の生物学的徴候の１つもしくは複数の進行を緩徐すること；（５）その状態の生物学的徴候の１つもしくは複数を、その徴候が寛解状態であるとみなされる期間にわたって、寛解期間中に追加治療を行うことなく排除するかまたは検出不可能なレベルまで低減することにより、その状態もしくはその状態の生物学的徴候の１つもしくは複数を治癒すること、を意味する。当業者であれば、特定の疾患または状態が寛解しているとみなされる継続期間を理解するだろう。そのため、予防的療法も企図される。当業者であれば、「予防」が絶対的な用語ではないことを理解するだろう。医学において、「予防」は、状態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減退させるための、またはそのような状態もしくはその生物学的徴候の発症を遅延させるための、薬物の予防的投与を指すと理解される。予防的療法は、例えば、対象が強力ながん家族歴を有する場合、または対象が発がん物質に曝露されたことがある場合など、対象ががんを発症するリスクが高いとみなされる場合に適切である。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発することになる薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療向上、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。また、この用語は、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を、その範囲内に含む。
「抗原結合性タンパク質」は、抗体または抗体と同様に機能する遺伝子操作された分子を含む、抗原に結合するタンパク質を意味する。そのような代替的抗体フォーマットとしては、トリアボディ、テトラボディ、ミニ抗体、およびミニボディが挙げられる。また、本開示による任意の分子の１つまたは複数のＣＤＲを、好適な非免疫グロブリンタンパク質スキャフォールドまたは骨格に配置することができる、アフィボディ、ＳｐＡスキャフォールド、ＬＤＬ受容体クラスＡドメイン、アビマー（例えば、米国特許出願公開第２００５／００５３９７３号明細書、第２００５／００８９９３２号明細書、第２００５／０１６４３０１号明細書を参照）、またはＥＧＦドメインなどの代替的スキャフォールドも含まれる。また、ＡＢＰは、このような抗体または他の分子の抗原結合性断片を含む。さらに、本発明の組合せのＡＢＰ、またはその方法もしくは使用は、適切な軽鎖と対合すると、全長抗体、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、二重特異性もしくはバイパラトピック（biparatopic）分子、またはそれらの等価物（ｓｃＦＶ、バイ－、トリ－、またはテトラ－ボディ（bi-, tri- or tetra-bodies）、Ｔａｎｄａｂなど）内にフォーマットされるＶＨ領域を含んでいてもよい。抗原結合性タンパク質は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４；またはＩｇＭ；ＩｇＡ、ＩｇＥ、もしくはＩｇＤ；またはそれらの修飾変異体である抗体を含んでいてもよい。それに応じて、抗体重鎖の定常ドメインを選択することができる。軽鎖定常ドメインは、カッパ定常ドメインであってもよく、またはラムダ定常ドメインであってもよい。また、ＡＢＰは、抗原結合性領域および非免疫グロブリン領域を含む、国際公開第８６／０１５３３号パンフレットに記載されているタイプのキメラ抗体であってもよい。
また、抗原結合性タンパク質はキメラ抗原受容体であってもよい。「キメラ抗原受容体」（「ＣＡＲ」）という用語は、本明細書で使用される場合、細胞外標的結合性ドメイン（通常は、モノクローナル抗体に由来する）、スペーサー領域、膜貫通領域、および１つまたは複数の細胞内エフェクタードメインで構成される、遺伝子操作された受容体を指す。ＣＡＲは、キメラＴ細胞受容体またはキメラ免疫受容体（ＣＩＲ）とも呼ばれている。Ｔ細胞などの造血細胞にＣＡＲを遺伝的に導入して、所望の細胞表面抗原に対して特異性をリダイレクトする。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、ＭＨＣ抗原性ペプチド複合体に結合することを必要とせずにＴ細胞に新規特異性を生成するための人工ＴＣＲとして開発されている。こうした合成受容体は、単一の融合分子に、可撓性リンカーを介して１つまたは複数のシグナル伝達ドメインが付随している標的結合性ドメインを含む。標的結合性ドメインは、Ｔ細胞を、病的細胞表面上にある特定の標的へと標的化するために使用され、シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞活性化および増殖のための分子機構を含む。Ｔ細胞膜を通り抜ける（つまり、膜貫通ドメインを形成する）可撓性リンカーは、ＣＡＲの標的結合性ドメインの細胞膜提示を可能にする。ＣＡＲは、リンパ腫および固形腫瘍を含む種々の悪性腫瘍に由来する腫瘍細胞の表面に発現される抗原に対するＴ細胞のリダイレクトを可能にすることに成功した（Jena et al. (2010) Blood, 116(7):1035-44）。
これまで、３つの世代で構成されるＣＡＲが開発されている。第１世代のＣＡＲは、ＣＤ３ゼータまたはＦｃ受容体ガンマ鎖の細胞質領域に由来するシグナル伝達ドメインに付着された標的結合性ドメインを含んでいた。第１世代のＣＡＲは、選択した標的へのＴ細胞のリダイレクトに成功したことが示されたが、ｉｎ ｖｉｖｏでの長期的な増殖および抗腫瘍活性を提供することはできなかった。第２世代および第３世代のＣＡＲは、ＣＤ２８、ＯＸ－４０（ＣＤ１３４）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）などの共刺激分子を含めることにより、修飾Ｔ細胞生存率を増強し、増殖を増加させることに重点を置いている。
ＣＡＲを有するＴ細胞を使用して、疾患設定において病的細胞を排除することができる。1つの臨床目的は、アフェレーシスおよびＴ細胞単離後に、ベクター（例えば、レンチウイルスベクター）により、ＣＡＲの発現構築物を含む組換えＤＮＡで患者細胞を形質転換することである。Ｔ細胞を拡大増殖させた後、病的標的細胞を標的として死滅させることを目的として、患者細胞を患者に再導入する。
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原結合性ドメイン、および任意選択で免疫グロブリン様ドメインまたはその断片を有する分子を指し、モノクローナル抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥ、およびそれらの修飾変異体）、組換え抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、バイパラトピック抗体、二重特異性およびヘテロコンジュゲート抗体、または閉構造多重特異性抗体を含む。「抗体」は、それらの異種形態、同種形態、同系形態、または他の修飾形態を含んでいた。抗体は、単離されていてよくまたは精製されていてもよい。また、抗体は、組換え体であってもよく、つまり、組換え手段により産生することができ、例えば、当技術分野で公知の組換え分子生物学的技法を使用してある特定の残基を突然変異誘発にかけることにより、参照抗体と９０％同一である抗体を生成することができる。したがって、本発明の抗体は、本発明の組合せまたはそれらの方法もしくは使用の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでいてもよく、これらは、適切な軽鎖と対合した場合に、天然抗体の構造内にフォーマットされてもよく、あるいは全長組換え抗体、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、二重特異性もしくはバイパラトピック分子、またはそれらの等価物（ｓｃＦＶ、バイ－、トリ－、またはテトラ－ボディ、Ｔａｎｄａｂなど）内にフォーマットされてもよい。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４、またはそれらの修飾変異体であってもよい。それに応じて、抗体重鎖の定常ドメインを選択することができる。軽鎖定常ドメインは、カッパ定常ドメインであってもよく、またはラムダ定常ドメインであってもよい。また、抗体は、抗原結合性領域および非免疫グロブリン領域を含む、国際公開第８６／０１５３３号パンフレットに記載されているタイプのキメラ抗体であってもよい。
当業者であれば、本発明の抗原結合性タンパク質は、それらの標的上にあるエピトープに結合することを認識するだろう。抗原結合性タンパク質のエピトープは、抗原結合性タンパク質が結合するその抗原の領域である。２つの抗原結合性タンパク質は、各々が、抗原に対する他方の結合を競合的に阻害（遮断）する場合、同じまたは重複エピトープに結合する。すなわち、１×、５×、１０×、２０×、または１００×過剰の一方の抗体は、他方の抗体の結合を、競合結合アッセイで測定した場合、競合抗体を欠如する対照と比較して、少なくとも５０％、しかしながら好ましくは７５％、９０％、さらには９９％阻害する（例えば、Junghans et al., Cancer Res. 50:1495, 1990を参照。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。その代わりに、一方の抗体の結合を低減または排除する、抗原の本質的にすべてのアミノ酸突然変異が、他方の結合を低減または排除する場合、２つの抗体は同じエピトープを有する。また、同じエピトープは、例えば、一方の抗体の結合を低減または排除する一部のアミノ酸突然変異が、他方の結合を低減または排除する場合、「重複エピトープ」を含んでいる可能性がある。
結合の強さは、本発明の組合せまたはその方法もしくは使用の抗原結合性タンパク質の投薬および投与において重要であり得る。一実施形態では、本発明の抗原結合性タンパク質は、その標的（例えば、ＢＣＭＡまたはＰＤ－１もしくはＯＸ４０）に高親和性で結合する。親和性とは、１つの分子、例えば、本発明の組合せまたはその方法もしくは使用の抗体が、単一の結合部位において、別のもの、例えばその標的抗原に結合する強さである。抗体とその標的との結合親和性は、平衡法（例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））、または動力学法（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ分析）により決定することができる。例えば、当技術分野で公知のビアコア法を使用して、結合親和性を測定することができる。
アビディティは、例えば、相互作用の結合価を考慮して、２つの分子が、複数の部位にて互いに結合する強度の合計である。
本明細書では、本発明の組合せまたはその方法もしくは使用の抗原結合性タンパク質の機能的断片が企図される。
したがって、「結合性断片」および「機能性断片」は、インタクト抗体のＦｃ断片を欠如し、循環からより迅速にクリアランスされ、インタクト抗体よりも非特異的組織結合が低い場合があるＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片であってもよい（Wahl et al., J. Nuc. Med. 24:316-325 (1983)）。Fv断片も含まれる（Hochman, J. et al. (1973) Biochemistry 12:1130-1135；Sharon, J. et al.(1976) Biochemistry 15:1591-1594）。こうした種々の断片は、プロテアーゼ切断または化学切断などの従来技法を使用して産生される（例えば、Rousseaux et al., Meth. Enzymol., 121:663-69 (1986)を参照）。
「機能的断片」は、本明細書で使用される場合、抗原結合部位を含み、例えば、同じエピトープに結合することに限定されないが、親抗原結合性タンパク質と同じ標的に結合することが可能であり、また、本明細書に記載されているかまたは当技術分野で公知である１つまたは複数の調節機能または他の機能を保持する、本発明の組合せまたはその方法もしくは使用の抗原結合性タンパク質の部分または断片を意味する。
本発明の抗原結合性タンパク質は、天然抗体の構造内にフォーマットされていてもよい、本発明の組合せまたはその方法もしくは使用の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでいてもよいため、機能的断片は、本明細書に記載の通りの全長抗原結合性タンパク質の結合または1つもしくは複数の機能を保持するものである。したがって、本発明の組合せまたはその方法もしくは使用の抗原結合性タンパク質の結合性断片は、適切な軽鎖と対合する場合、ＶＬ領域もしくはＶＨ領域、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、二重特異性もしくはバイパラトピック分子、またはそれらの等価物（ｓｃＦＶ、バイ－、トリ－、またはテトラ－ボディ、Ｔａｎｄａｂなど）を含んでいてもよい。
「ＣＤＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原結合性タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列を指す。これらは、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖ＣＤＲおよび３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が存在する。
当業者であれば、ＣＤＲ配列には種々の付番方式：Ｃｈｏｔｈｉａ法（Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883）、カバット法（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)）、ＡｂＭ法（バース大学）、およびコンタクト法（ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン）が存在することは明白だろう。カバット法、Ｃｈｏｔｈｉａ法、ＡｂＭ法、およびコンタクト法の少なくとも２つを使用して最小重複領域を決定し、「最小結合単位」を提供することができる。最小結合単位は、ＣＤＲのサブ部分であってもよい。抗体の構造およびタンパク質フォールディングによっては、他の残基がＣＤＲ配列の一部であるとみなされ、当業者によりそのように理解されることになる場合がある。なお、ＣＤＲの定義の一部は、使用する個々の刊行物により異なる場合があることに留意されたい。
別様の記載がない限り、および／または具体的に識別される配列が存在しない場合、本明細書における「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」（または「ＬＣ ＣＤＲ１」）、「ＣＤＲＬ２」（または「ＬＣ ＣＤＲ２」）、「ＣＤＲＬ３」（または「ＬＣ ＣＤＲ３」）、「ＣＤＲＨ１」（または「ＨＣ ＣＤＲ１」）、「ＣＤＲＨ２」（または「ＨＣ ＣＤＲ２」）、「ＣＤＲＨ３」（または「ＨＣ ＣＤＲ３」）への参照は、公知方式のいずれかに従って付番されたアミノ酸配列を指す。その代わり、ＣＤＲは、可変軽鎖の「ＣＤＲ１」、「ＣＤＲ２」、「ＣＤＲ３」、ならびに可変重鎖の「ＣＤＲ１」、「ＣＤＲ２」、および「ＣＤＲ３」と呼ばれる。特定の実施形態では、付番方式はカバット方式である。
「変異体（variant）」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの、例えば、１つ、２つ、または３つのアミノ酸置換、欠失、または付加により修飾されている重鎖可変領域または軽鎖可変領域を指し、重鎖変異体または軽鎖変異体を含む修飾抗原結合性タンパク質は、修飾前の抗原結合性タンパク質の生物学的特徴を実質的に保持する。一実施形態では、変異体重鎖可変領域配列または変異体軽鎖可変領域配列を含む抗原結合性タンパク質は、修飾前の抗原結合性タンパク質の生物学的特徴の６０％、７０％、８０％、９０％、１００％を保持する。各重鎖可変領域または軽鎖可変領域は、単独でまたは別の重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域と組み合わせて修飾することができることが理解されるだろう。本開示の抗原結合性タンパク質は、本明細書に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列と９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同性である重鎖可変領域アミノ酸配列を含む。本開示の抗原結合性タンパク質は、本明細書に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列と９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％相同性である軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。
相同性パーセントは、重鎖可変領域全体および／もしくは軽鎖可変領域全体にわたってのものであってもよく、または相同性パーセントは、フレームワーク領域に限定されていてもよく、ＣＤＲに対応する配列は、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域内では、本明細書で開示されているＣＤＲに対して１００％同一性を有する。
「ＣＤＲ変異体」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの、例えば、１つ、２つ、または３つのアミノ酸置換、欠失、または付加により修飾されているＣＤＲを指し、ＣＤＲ変異体を含む抗原結合性タンパク質は、修飾前の抗原結合性タンパク質の生物学的特徴を実質的に保持する。一実施形態では、変異体ＣＤＲを含む抗原結合性タンパク質は、修飾前の抗原結合性タンパク質の生物学的特徴の６０％、７０％、８０％、９０％、１００％を保持する。修飾することができる各ＣＤＲは、単独で、または別のＣＤＲと組み合わせて修飾することができることが理解されるだろう。一実施形態では、修飾は、置換、特に、例えば表１に示される通りの保存的置換である。
Figure 2022524921000012
 例えば、１つのＣＤＲ変異体では、最小結合単位のアミノ酸残基は同じままであってもよいが、カバットの定義またはＣｈｏｔｈｉａの定義の一部としてＣＤＲを構成するフランキング残基は、保存的アミノ酸残基で置換されていてもよい。
上記に記載の通りの修飾ＣＤＲまたは最小結合単位を含むそのような抗原結合性タンパク質は、本明細書では「機能的ＣＤＲ変異体」または「機能的結合単位変異体」と呼ばれる場合がある。
抗体は、任意の種のものであってもよく、または異種間での投与に好適なように修飾されていてもよい。例えば、ヒト投与のために、マウス抗体に由来するＣＤＲをヒト化してもよい。任意の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、任意選択でヒト化抗体である。
「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するＣＤＲを有し、分子の残りの免疫グロブリン由来部分が１つ（または複数）のヒト免疫グロブリンに由来する、遺伝子操作された抗体のタイプを指す。加えて、結合親和性を保存するために、フレームワーク支持残基が変更されていてもよい（例えば、Queen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989)、Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)を参照）。好適なヒトアクセプター抗体は、ドナー抗体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の相同性により、従来のデータベース、例えば、ＫＡＢＡＴ（登録商標）データベース、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓデータベース、およびＳｗｉｓｓ Ｐｒｏｔｅｉｎデータベースから選択されるものであってもよい。ドナー抗体のフレームワーク領域との相同性（アミノ酸ベースによる）により特徴付けられるヒト抗体は、ドナーＣＤＲを挿入するための重鎖定常領域および／または重鎖可変フレームワーク領域を提供するのに好適であり得る。軽鎖定常領域または可変フレームワーク領域を供与することが可能である好適なアクセプター抗体を、同様の方法で選択することができる。アクセプター抗体の重鎖および軽鎖は、同じアクセプター抗体に由来する必要はないことに留意されたい。先行技術には、そのようなヒト化抗体を生成するための幾つかの方法が記載されている。例えば、欧州特許出願公開第０２３９４００号明細書および欧州特許出願公開第０５４９５１号明細書を参照されたい。
なおさらなる実施形態では、ヒト化抗体は、ＩｇＧであるヒト抗体定常領域を有する。別の実施形態では、ＩｇＧは、上記の参考文献または特許公報のいずれかに開示されている通りの配列である。
「増強されたＦｃγＲＩＩＩＡ媒介性エフェクター機能」は、本明細書で使用される場合、抗原結合性タンパク質の通常のエフェクター機能が、その通常のレベルと比較して意図的に増加されていることを意味する。これは、当技術分野で公知の任意の手段により、例えば、ＦｃγＲＩＩＩＡ結合の親和性を増加させる突然変異により、または抗原結合性タンパク質のグリコシル化の変更（例えば、フコシルトランスフェラーゼのノックアウト）により、実施することができる。
ヌクレオチド配列およびアミノ酸配列の場合、「同一である」または「同一性」という用語は、最適にアラインし、適切な挿入または欠失を用いて比較した場合の、２つの核酸列間または２つのアミノ酸配列間の同一性の度合いを示す。
２つの配列間の配列同一性パーセントは、２つの配列を最適にアラインメントするために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮したうえの、配列により共有される同一位置の数の関数である（つまり、同一性％＝同一位置の数／位置の総数×１００）。２つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、下記に記載の通りの数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。
クエリ核酸配列と対象核酸配列との同一性パーセントは、パーセンテージとして表される「同一性」値であり、これは、対象核酸配列が、ペアワイズＢＬＡＳＴＮアラインメントを実施した後でクエリ核酸配列と１００％クエリ網羅範囲を有する場合、ＢＬＡＳＴＮアルゴリズムにより算出される。クエリ核酸配列と対象核酸配列との間のそのようなペアワイズＢＬＡＳＴＮアラインメントは、国立バイオテクノロジー研究センター（National Center for Biotechnology Institute）のウェブサイトで利用可能なＢＬＡＳＴＮアルゴリズムの初期設定を、低複雑性領域のフィルターをオフにして使用することにより実施される。重要なことには、クエリ核酸配列は、本明細書の１つまたは複数の請求項で識別されている核酸配列により記述されていてもよい。
クエリアミノ酸配列と対象アミノ酸配列との同一性パーセントは、パーセンテージとして表される「同一性」値であり、これは、対象アミノ酸配列が、ペアワイズＢＬＡＳＴＰアラインメントを実施した後でクエリアミノ酸配列と１００％クエリ網羅範囲を有する場合、ＢＬＡＳＴＰアルゴリズムにより算出される。クエリアミノ酸配列と対象アミノ酸配列との間のそのようなペアワイズＢＬＡＳＴＰアラインメントは、国立バイオテクノロジー研究センターのウェブサイトで利用可能なＢＬＡＳＴＰアルゴリズムの初期設定を、低複雑性領域のフィルターをオフにして使用することにより実施される。重要なことには、クエリアミノ酸配列は、本明細書の１つまたは複数の請求項で識別されているアミノ酸配列により記述されていてもよい。
本明細書に記載の通りの本発明の一実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列表に示されているアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、配列表に見出されるものと少なくとも９８％、例えば９９％の配列同一性を有する。
本明細書に記載の参考文献または刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
以下の実施例には、本発明の種々の非限定的な態様が例示されている。
[実施例１]
ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の産生
本明細書に記載の通りの本発明による抗原結合性タンパク質の産生、および毒素とのコンジュゲーション、およびそのような抗原結合性タンパク質のそれぞれの結合親和性は、国際公開第２０１２１６３８０５号パンフレットに見出すことができる。この文献は参照により本明細書に組み込まれる。
[実施例２]
免疫原性細胞死（ＩＣＤ）
免疫原性細胞死のプロセスは、樹状細胞の活性化に結び付くデンジャー分子（ｄａｎｇｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の産生を誘導することができる（図１Ａを参照。ＩＣＤは、ＡＴＰおよびＨＭＧＢ１の細胞性放出、ならびに細胞膜でのＣＲＴの露出に関連付けられることが多い特殊なタイプのアポトーシスである。ＩＣＤは、樹状細胞（ＤＣ）による抗原提示プロセスを始動させることにより免疫応答を誘導する）。ＢＣＭＡ ＡＤＣ（ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体：ＧＳＫ２８５７９１６）処置ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞は、細胞死滅時に３つのデンジャー分子（ＡＴＰ、ＨＭＧＢ１、およびＣＲＴ）を産生した（図１Ｂ。試験細胞株を、抗ＢＣＭＡ－ＭＭＡＦ抗体薬物コンジュゲートまたはミトキサントロンで４８時間処置し、次いで１）自動化フローサイトメトリーにより細胞数の喪失を評価し；２）カルレティキュリン（ＣＲＴ）露出を、ポリクローナル抗ＣＲＴ抗体で標識し、フローサイトメトリーで評価し；３）ＥＬＩＳＡを行って、その後の吸光度で評価することにより、細胞上清中のＨＭＧＢ１含有量を評価し；および
４）その後の発光評価により、細胞上清中のＡＴＰを評価した。抗ＢＣＭＡ－ＭＭＡＦは、ＢＣＭＡ陽性ＭＭ細胞株であるＮＣＩ－Ｈ９２９でのみ、ＡＴＰ放出、ＨＭＧＢ１放出、およびＣＲＴ露出を誘導した）。ＢＣＭＡ ＡＤＣによるＮＣＩ－Ｈ９２９細胞死滅が、樹状細胞の活性化に及ぼす効果を調査するために、ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞およびＧＭ－ＣＳＦ／ＩＬ－４処置によりｉｎ ｖｉｔｒｏでヒト単球から分化させた未成熟樹状細胞（ｉＤＣ）の共培養実験を実施した。このプロセスでは、幾つかの樹状細胞成熟化マーカー、ならびに活性化時に樹状細胞から分泌される２つの主要なサイトカインであるＩＬ－１０およびＩＬ－１２ｐ７０をモニターして、樹状細胞活性化に対するＢＣＭＡ ＡＤＣ誘導性細胞死の効果を評価した。
新鮮なヒト全血を、Ｕｐｐｅｒ Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｂｌｏｏｄ Ｄｏｎａｔｉｏｎ Ｕｎｉｔの３人の健康ドナーから、液体ヘパリンナトリウム（Ｓａｇｅｎｔ １０ＩＵ／ｍＬ最終濃度）でコーティングされた注射器を用いて得た。ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ単球濃縮キット（カタログ番号１５０６８）を使用して新鮮なヒト全血から単球を単離し、フローサイトメトリーを使用して細胞表面ＣＤ１４の発現を評価した（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ カタログ番号５６２６９８）。単離した単球（１．５×１０６細胞／ウェル）を、３７℃／５％ＣＯ２にて７日間、１％自己血漿、５０ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＧＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ、２１５－ＧＭ－０５０）、および１００ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＩＬ－４（Ｒ＆Ｄ、２０４－ＩＬ－０５０）で補完した２ｍＬのＸ－Ｖｉｖｏ－１５培地で培養した。培養は、刺激因子濃度を維持しつつ、３日目または４日目に培地半分の交換を受けた。ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞を、３７℃、５％ＣＯ２、９０％加湿空気中で、解凍してから≧２継代にわたって、１０％ＦＢＳで補完したＲＰＭＩ－１６４０で継代した。細胞を、２ｍＬ中７．５×１０５細胞／ｍｌの密度で１２ウェルプレートに播種した。用量応答のＪ６Ｍ０ ＡＤＣ増強抗原結合性タンパク質を培地に添加し、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。
７日目のｉＤＣを、Ｊ６Ｍ０ ＡＤＣ増強抗原結合性タンパク質処置ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞と共に、１：１の比率で９６ウェルプレートにて２４時間にわたって共培養した。共培養の開始時に全細胞を計数し、Ｘ－Ｖｉｖｏ－１５培地で希釈して、濃度を７．５×１０５細胞／ｍＬにした。各々７．５×１０４細胞／ウェル（１００μｌ）のｉＤＣおよび前処置したＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を、９６ウェルプレートの各ウェルにて一緒にした。共培養細胞を、３７℃／５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした。ＣＤ１ａ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＨＬＡ－ＤＲ、およびＣＤ１４で構成されるフローサイトメトリーパネルを使用して、新鮮なＦｃＲ遮断樹状細胞の分化および成熟をＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩで評価した。加えて、細胞上清を収集し、－２０℃で凍結し、ＭＳＤキットを使用してＩＬ－１０およびＩＬ－１２ｐ７０についてアッセイした。
フローサイトメトリーパネルのデータ分析は、Ｆｌｏｗ Ｊｏ ｖ７．６．５で実施し、ＣＤ１１ｃ＋細胞ゲート制御またはＨＬＡ－ＤＲ＋細胞ゲート制御のいずれかを使用して樹状細胞を腫瘍細胞と区別した。ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞は、ＬＡ－ＤＲ陰性であり、樹状細胞よりもＣＤ１１ｃ発現が非常に低いため、２つの細胞集団を明確にゲート制御することができる。共培養アッセイの上清中の分泌されたＩＬ－１０およびＩＬ－１２ｐ７０のデータを、ＭＳＤ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ Ｖ４．０．１２で分析した。
これらの結果は、ＢＣＭＡ ＡＤＣによるＮＣＩ－Ｈ９２９細胞の死滅が、樹状細胞に刺激効果を示し、樹状細胞活性化をもたらすことができることを示唆する。ＩＬ－１２ｐ７０およびＩＬ－１０をモニターしたところ、ＩＬ－１２ｐ７０は、すべての条件下で検出限界を下回った。ＩＬ－１０は検出することができ、Ｉｌ－１０産生に対するＢＣＭＡ ＡＤＣの有意な阻害効果が存在した。しかしながら、ＩＬ－１０に対する阻害効果は、ＢＣＭＡ ＡＤＣで処置したＮＣＩ－Ｈ９２９細胞単独で観察されたため、この効果は、ＢＣＭＡ ＡＤＣにより誘導されたＮＣＩ－Ｈ９２９細胞の免疫原性細胞死による樹状細胞活性化とは関係がない可能性がある。ＩＬ－１０産生の阻害効果は、免疫応答の刺激に有益である。（図２および図３を参照）
図２Ａ）：ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞との２４時間共培養後、３人の健康ドナーに由来するＨＬＡ－ＤＲ＋樹状細胞でＣＤ８３細胞表面発現が増加した。
図２Ｂ）：ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞との２４時間共培養後、３人の健康ドナーに由来するＣＤ１１ｃ＋樹状細胞でＣＤ４０細胞表面発現が増加した。マーカー発現は、（ａ）未処置（ＢＣＭＡ ＡＤＣ無し）樹状細胞のみ、ならびに（ｂ～ｆ）（ｂ）未処理（ＢＣＭＡ ＡＤＣ無し）、（ｃ）ＩｇＧ対照（１０μｇ／ｍＬ）、（ｄ）０．１、（ｅ）１、および（ｆ）１０μｇ／ｍＬのＢＣＭＡ ＡＤＣで処置した（４８時間）ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞と共培養した樹状細胞で測定した。（ｇ）３μｇ／ｍＬリポ多糖（ＬＰＳ）で処置した樹状細胞は陽性対照として含まれていた。Ｘ軸：対数平均蛍光強度（ＭＦＩ）。縦線は、ＩｇＧ対照のＭＦＩを表す。
図３Ａおよび３Ｂ：２人の健康ヒトドナーに由来する樹状細胞およびＢＣＭＡ ＡＤＣ処置ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞の共培養上清でＩＬ－１０が減少した。ＩＬ－１０は、（ａ）未処置（ＢＣＭＡ ＡＤＣ無し）樹状細胞のみ、ならびに（ｂ～ｆ）（ｂ）未処理（ＢＣＭＡ ＡＤＣ無し）、（ｃ）ＩｇＧ対照（１０μｇ／ｍＬ）、（ｄ）０．１、（ｅ）１、および（ｆ）１０μｇ／ｍＬのＢＣＭＡ ＡＤＣで処置した（４８時間）ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞と共培養した樹状細胞で測定した。（ｇ）３μｇ／ｍＬリポ多糖（ＬＰＳ）で処置した樹状細胞は陽性対照として含まれていた。
図３Ｃ：単独で培養したＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞の上清中のＩＬ－１０は、ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置により減少した。ＩＬ－１０は、未処理（ａ）、ＩｇＧ対照（ｂ）、０．１（ｃ）、１（ｄ）、および１０μｇ／ｍＬのＢＣＭＡ ＡＤＣ（ｅ）で処置した（４８時間）ＮＣＩ－Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞で測定した。
[実施例３]
Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）と、細胞表面に発現される共刺激分子との会合により活性化させることができる。Ｔ細胞が活性化すると、幾つかの追加の表面マーカーが上方制御される。Ｔ細胞の活性化および機能に対する、ＢＣＭＡ ＡＤＣ（ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体：ＧＳＫ２８５７９１６）のｉｎ ｖｉｔｒｏ効果を、こうしたＴ細胞活性化関連マーカーの数をモニターすることにより特徴付けた。さらに、Ｔ細胞は、活性化されると、ＩＦＮγおよびＩＬ－４などのサイトカインを産生する。刺激されたＴ細胞におけるＩＦＮγおよびＩＬ－４産生に対する、ＢＣＭＡ ＡＤＣの効果も研究した。これらの実験は、Ｔ細胞の活性化および機能に対する、ＢＣＭＡ ＡＤＣの効果に関するデータを提供することができる。加えて、ＢＣＭＡ ＡＤＣの存在下で刺激した際のヒトＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖も評価した。ヒト血液を、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅの血液ドナー調達プログラムから得た。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール密度勾配遠心分離（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によりヒト全血から単離した。コーティング緩衝液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号４２１７０１）で希釈した抗ヒトＣＤ３抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１６－００３７－８５、クローンＯＫＴ３）を、９６ウェル平底プレートに一晩コーティングした。
３．１ ＰＢＭＣでの抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激によるＴ細胞活性化に対するＢＣＭＡ ＡＤＣの効果
ＢＣＭＡ ＡＤＣ（ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体：ＧＳＫ２８５７９１６）を、ＰＢＭＣ Ｔ細胞活性化アッセイで試験した。この研究では、ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置およびＰＢＭＣ活性化を同時に行い、効果を２４時間および７２時間の時点でモニターした。この研究を、２人の異なるドナーに由来する血液で２回繰り返した（ｎ＝２）。この研究では、１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ－１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ；カタログ番号ＳＨ３００７１．０３）中の１００μＬ ＰＢＭＣ（２×１０＾６細胞／ｍＬ）を、可溶性０．５μｇ／ｍＬ抗ＣＤ２８抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１６－０２８９、クローンＣＤ２８．２）を有するかまたは有していない抗ＣＤ３抗体コーティングウェルに添加した。９．６ｍｇ／ｍＬ ＢＣＭＡ ＡＤＣまたは４．６ｍｇ／ｍＬ ＢＣＭＡ Ａｂ ＩｇＧ対照のストック溶液を、まずＲＰＭＩ－１６４０培地で希釈して、抗体濃度を１ｍｇ／ｍＬにし、それを等容積のＲＰＭＩ－１６４０培地でさらに希釈して、抗体濃度を６０、６、０．６μｇ／ｍＬにした。最終希釈抗体溶液の各々１００μＬを、ＲＰＭＩ－１６４０／１０％ＦＢＳ中の１００μＬ ＰＢＭＣに添加して、３０、３、および０．３μｇ／ｍＬの最終抗体濃度を得た。各アッセイ条件には、３つの技術的反復試料が含まれていた。ＰＢＭＣを、上記に示されている通りの種々の時間にわたって、３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。細胞を９６深底ウェルプレートに移し、１ｍＬの染色緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５４６５６）で２回洗浄し、蛍光コンジュゲート抗体またはアイソタイプ対照で染色し（セクション３．３．薬物および物質を参照）、氷上で３０分間インキュベートした。ＦＡＣＳ ＣＡＮＴＯ ＩＩフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で免疫蛍光分析を実施し、ＤＩＶＡソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。フローサイトメトリーを使用して、所与のマーカーを発現するＣＤ４またはＣＤ８細胞のパーセンテージ、およびＣＤ４またはＣＤ８細胞におけるそのメーカーの平均蛍光強度（ＭＦＩ）をモニターした。
３．２ ＰＢＭＣにおける抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激時のＴ細胞によるＩＦＮγおよびＩＬ－４産生に対するＢＣＭＡ ＡＤＣの効果
この研究を、２人の異なるドナーに由来する血液で２回繰り返した（ｎ＝２）。１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ－１６４０中の１００μＬ ＰＢＭＣ（１×１０＾６細胞／ｍＬ）を、可溶性０．５μｇ／ｍＬ抗ＣＤ２８抗体を有するかまたは有していない抗ＣＤ３抗体コーティングウェルに添加した。次いで、各１００μＬの希釈ＢＣＭＡ ＡＤＣ（ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体：ＧＳＫ２８５７９１６）およびＩｇＧ対照溶液を添加し（抗体希釈プロトコールについては、セクション３．１を参照）、ＰＢＭＣを３７℃および５％ＣＯ２にて４８時間および７２時間にわたって培養した。各アッセイ条件には、３つの技術的反復試料が含まれていた。研究が終了したら、セクション３．１に記載の通りに、細胞を移し、洗浄し、染色し、フローサイトメトリーで分析した。細胞内染色には、細胞を、２０分間室温にてｃｙｔｏｆｉｘ緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５４６５５）で固定し、３０分間室温にて透過処理／洗浄緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５４７２３）で透過処理してから、抗体またはアイソタイプ対照で染色した。
３．３ 抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激時のＴ細胞増殖に対するＢＣＭＡ ＡＤＣの効果
新鮮な正常末梢血から単離されたＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞を受け取り、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＶｉＣｅｌｌを使用して計数し、３３０ｇで７分間遠心分離した。次いで、細胞を、ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ中にてＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ ＣＦＳＥ（カタログ番号Ｃ３４５５４）増殖色素（５～１０μＭ）で染色した。細胞を氷上で５分間インキュベートした後、冷却ＲＰＭＩ １６４０／１０％ＦＢＳ中にてさらに５分間氷上でインキュベートした。３００ｇで５分間さらに２回細胞を遠心分離することにより、一切の遊離色素を除去した。細胞を、完全培地ＲＰＭＩ １６４０／１０％ＦＢＳ／ＩＬ－２（２．８ｎｇ／ｍＬ）に再懸濁した。次いで、抗ＣＤ３（１μｇ／ｍＬ）および抗ＣＤ２８（１μｇ／ｍＬ）で事前コーティングされた９６ウェル組織培養プレートに細胞を播種した（１０５細胞／１００μＬ容量／ウェル）。プレートに播種したら直ちに、ＢＣＭＡ ＡＤＣ（ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体：ＧＳＫ２８５７９１６）を細胞に添加し、３７℃で９６時間インキュベートした。
４日間インキュベーションした後、細胞上清を回収し、マイナス８０℃で凍結し、細胞をフローサイトメトリー染色のために収集した。Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ ＣＦＳＥのフルオレセイン（ＦＩＴＣ）に適切な４８８ｎｍ励起および発光フィルターを備えたＣＡＮＴＯ ＩＩフローサイトメーターを使用して分析した。
フローサイトメトリー分析によりモニターしたマーカーに対する抗体およびアイソタイプは、下記の表２に示されている。
Figure 2022524921000013
統計分析では、各濃度のＢＣＭＡ ＡＤＣでの各マーカーの生パーセンテージおよびＭＦＩデータを、対応するＩｇＧ対照と比較した。血液ドナーが異なることによるばらつきを考慮するため、線形混合効果モデルを使用してデータを分析した。手短に述べれば、ドナー、およびドナーと群（ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置またはＩｇＧ対照）との間の相互作用は、ランダム効果として処理し、群は、モデルにおける固定効果として処理した。次いで、混合効果モデル分析後に、各ＢＣＭＡ ＡＤＣ処置群をＩｇＧ対照群と比較した。多重比較のため、ダネット法を使用して全体的な第１種の過誤率（Type-1 error rate）を制御した。特定のＢＣＭＡ ＡＤＣ濃度におけるパーセンテージまたはＭＦＩ値は、ダネット法により調整されたｐ値が＜０．０５である場合、有意であると宣言した。３つの濃度のＢＣＭＡ ＡＤＣのうち少なくとも２つが、マーカーのパーセンテージまたはＭＦＩ値の統計的に有意な（ｐ値＜０．０５）変化を誘導した場合、ＢＣＭＡ ＡＤＣは、マーカーの発現を有意に変化させたとみなした。データ報告のため、各ＢＣＭＡ ＡＤＣ濃度で、３つの技術的反復試料の平均パーセンテージまたは平均ＭＦＩ値を生成し、差異％値を以下の通り算出した：差異％＝（平均９１６－平均ＩｇＧ）＊１００／平均ＩｇＧ。式中、平均９１６および平均ＩｇＧは、それぞれＢＣＭＡ ＡＤＣ処置群およびＩｇＧ対照群の平均値を表す。所与のＢＣＭＡ ＡＤＣ濃度および時点における所与のマーカーに関する、異なるドナーの差異％値を使用して、平均差異％値およびＣＶ（変動係数）を算出し、それらを図４Ａ～４Ｄに報告した。正および負の差異％値は、それぞれ、マーカーの上方制御および下方制御を表す。
図４Ａ）：ＢＣＭＡ ＡＤＣの存在下で２４時間および７２時間にわたって抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した後の、ＰＢＭＣ中のＣＤ４細胞のマーカーのパーセンテージ（％）およびＭＦＩの平均差異％（Ａｖｇ）および変動係数（ＣＶ）。
図４Ｂ）：ＢＣＭＡ ＡＤＣの存在下で２４時間および７２時間にわたって抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した後の、ＰＢＭＣ中のＣＤ８細胞のマーカーのパーセンテージ（％）およびＭＦＩの平均差異％（Ａｖｇ）および変動係数（ＣＶ）。
図４Ｃ）：ＢＣＭＡ ＡＤＣの存在下で４８時間および７２時間にわたって抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した後の、ＰＢＭＣ中のＩＦＮγおよびＩＬ－４を発現するＣＤ４およびＣＤ８細胞のパーセンテージ（％）の平均差異％（Ａｖｇ）および変動係数（ＣＶ）。
図４Ｄ）ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖に対するＢＣＭＡ ＡＤＣの効果。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を、種々の濃度のＢＣＭＡ ＡＤＣの存在下または非存在下にて、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体で刺激した。９６時間後、細胞増殖をフローサイトメトリーで分析した。データは、３人の異なるドナーの平均±ＳＤを表す。ＢＣＭＡ－ＡＤＣは、ヒトＴ細胞に対して直接的な効果を示さないと考えられる。
ＣＤ４％およびＣＤ８％を、各実験につき３つの群で独立して測定し、各群は３つの技術的反復試料を有していた。各群を、上記に記載の通り統計分析した。３つの群のうち少なくとも２つに有意な変化があった場合（ｐ値＜０．０５）、ＣＤ４％およびＣＤ８％値の変化は有意であるとみなした。データ報告のため、３つの群のＣＶの平均を取ることにより、プールしたＣＶを生成した。
この研究では、Ｔ細胞の活性化および機能に対するＢＣＭＡ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ効果を、幾つかのＴ細胞活性化関連マーカーに対する化合物の効果のモニターすることにより特徴付けた。こうしたマーカーの大部分は、Ｔ細胞活性化時に上方制御される。こうしたマーカーとしては、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２５およびＣＤ６９；共阻害マーカーＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４；共刺激マーカーＩＣＯＳ、ＯＸ－４０、およびＣＤ１３７；ならびにＴ細胞枯渇マーカーＴＩＭ３およびＬＡＧ３が挙げられる。ＣＤ７３およびＣＤ３９は、アデノシン経路活性化に関与する表面タンパク質であり、Ｔ細胞活性化における共阻害分子であるとみなされている。それらの発現レベルとＴ細胞活性化との相関性は、あまりよく理解されていない。全体として、こうしたデータは、ＰＢＭＣでは、ＢＣＭＡ ＡＤＣが、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞活性化に最小限の効果しか及ぼさないことを示す。ＢＣＭＡ ＡＤＣは、ＰＢＭＣでは、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した後、ＣＤ４細胞でもＣＤ８細胞でもＩＦＮγおよびＩＬ－４産生に有意な効果を示さない。こうしたデータは、ヒトＴ細胞でのＢＣＭＡ発現の欠如と一致している。
[実施例４]
抗ＯＸ４０抗体と組み合わせたＢＣＭＡ ＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ効能
動物に関する手順はすべて、研究の開始前にＧＳＫ社内動物管理使用委員会の審査および承認を受けた。
４．１ 同系ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスモデル
これらの実験の目的は、マウス同系腫瘍形成モデルにおいて、本明細書に記載の組合せを評価することであった。ＥＬ４－Ｌｕｃ２（Ｂｉｏｗａｒｅ Ｕｌｔｒａ ＥＬ４－ｌｕｃ２ ＃５８２３０Ｃ４０）に、ヒトＢＣＭＡをコードするプラスミドをトランスフェクトした。ＥＬ４は、ＤＢＭＡによりＣ５７ＢＬマウスに誘導されたマウスリンパ腫細胞である（ＡＴＣＣ ＴＩＢ－３９）。－１３日目に、Ｃ５７ＢＬ／６雌マウス（ｎ＝１０）の体重を測定し、１×１０５個の形質導入ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡ細胞を右側腹部に接種し、腫瘍容積が約７００ｍｍ３に達するまで成長させた。腫瘍成長は、Ｆｏｗｌｅｒ「ＰｒｏＭａｘ」デジタルノギスを使用して測定した。式：腫瘍容積＝０．５２×Ｌ×Ｗ２を使用して腫瘍容積を決定するために、腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）を測定した。
４．２ 投薬レジメン
目標腫瘍容積が達成された０日目に、マウスを１２群の処置群にランダム化した。４日目、７日目、１１日目、および１５日目に処置を施した。腫瘍容積および体重を、０日目から開始して２７日目まで週３回測定した。腫瘍が２０００ｍｍ３の容積に達したら動物を安楽死させた。投薬レジメンは表３に要約されている。
Figure 2022524921000014
４．３ 結果
実施例４の結果は、図５に再現されている。図５Ａは、腫瘍容積を表す。Ｘ軸は研究の日数を表し、Ｙ軸は腫瘍容積（ｍｍ３）を表す。図５Ａの単一のグラフの各線は、単一のマウスを表す（各治療群につきｎ＝１０匹のマウス）。図５Ｂは、全生存率を表す。これらの結果は、ＢＣＭＡ ＡＣＤ（ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体：ＧＳＫ２８５７９１６）を抗ＯＸ４０抗体と組み合わせると、腫瘍容積の縮小が中程度に増強されることを示している。
図５Ａ：ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスにおける、抗ＢＣＭＡ抗体および抗ＯＸ４０抗体の組合せの、腫瘍容積に対する効果を示すグラフ。
図５Ｂ：ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスにおける、抗ＢＣＭＡ抗体および抗ＯＸ４０抗体の組合せの、生存率に対する効果を示すグラフ。
[実施例５]
抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＢＣＭＡ抗体のｉｎ ｖｉｖｏ効能
動物に関する手順はすべて、研究の開始前にＧＳＫ社内動物管理使用委員会の審査および承認を受けた。
５．１ 同系ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスモデル
実施例４に記載されているのと同じＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスモデルを使用した。
５．２ 投薬レジメン
腫瘍容積が平均で２００ｍｍ３に達した０日目に、マウスを１３群の処置群にランダム化した。０日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目、および１７日目に処置を施した。処置日数および投薬スケジュールは表４に要約されている。腫瘍容積および体重を、０日目から開始して５７日目まで測定した。腫瘍が２０００ｍｍ３の容積に達したら動物を安楽死させた。投薬レジメンは表４に要約されている。
Figure 2022524921000015
５．３ 結果
実施例５で得られた腫瘍容積は、図６に表わされている。Ｘ軸は研究の日数を表し、Ｙ軸は腫瘍容積（ｍｍ３）を表す。図６の単一グラフの各線は、単一のマウスを表す（各処置群につきｎ＝１０匹のマウス）。
図６：ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスの腫瘍容積に対する、ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せの効果を示すグラフを図示する。
[実施例６]
組合せのｉｎ ｖｉｖｏ効能
動物に関する手順はすべて、研究の開始前にＧＳＫ社内動物管理使用委員会の審査および承認を受けた。
６．１ 同系ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスモデル
実施例４に記載のものと同じＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスモデルを使用した。
６．２ 投薬レジメン
目標腫瘍容積が達成された０日目に、マウスを１４群の治療群にランダム化した。０日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目、および１７日目に処置を施した。腫瘍容積および体重を、０日目から開始して１０２日目まで測定した。腫瘍が２０００ｍｍ３の容積に達したら動物を安楽死させた。投薬レジメンは表４に要約されている。投薬レジメンは表５に要約されている。
Figure 2022524921000016
６．３ 結果
実施例６で得られた腫瘍容積は、図７のグラフに表わされている。Ｘ軸は研究の日数を表し、Ｙ軸は腫瘍容積（ｍｍ３）を表す。図７の単一グラフの各線は、単一のマウスを表す（各処置群につきｎ＝１０匹のマウス）。これらの結果は、ＢＣＭＡ ＡＣＤ（ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体：ＧＳＫ２８５７９１６）および抗ＰＤ－１抗体の組合せによる処置が、ＢＣＭＡ ＡＣＤ（ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体：ＧＳＫ２８５７９１６）単独または抗ＰＤ－１抗体単独による治療と比較して、腫瘍容積の中程度の一貫した退縮をもたらすことを示す。
図７は、ＥＬ４－Ｌｕｃ２－ｈＢＣＭＡマウスの腫瘍容積に対する、ＭＭＡＦにコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せの効果を示すグラフを図示する。
[実施例７]
抗ＢＣＭＡ抗体－薬物コンジュゲートＧＳＫ２８５７９１６は、免疫原性細胞死および免疫媒介性抗腫瘍応答を駆動し、ＯＸ４０アゴニストと組み合わせるとｉｎ ｖｉｖｏ活性を高める
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、形質細胞に影響を及ぼし、壊滅的な臨床的特徴をもたらす疾患である。ＭＭは、２番目に多い血液悪性腫瘍であり、依然として不治の疾患である。したがって、新規の標的療法が必要とされている。ＧＳＫ２８５７９１６は、多発性骨髄腫細胞でほぼ排他的に発現されるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）タンパク質を標的とし、第１相臨床治験では、再発性および不応性多発性骨髄腫患者を治療するための有望な候補であることが示され、６０％の全奏効率を達成した。
ＧＳＫ２８５７９１６は、モノメチルオーリスタチン－Ｆ（ＭＭＡＦ）にコンジュゲートされているヒト化抗ＢＣＭＡモノクローナル抗体で構成される抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。ＭＭＡＦは、微小管阻害剤のドラスタチンファミリーのメンバーであり、宿主免疫応答を刺激することができる、細胞死の一種である免疫原性細胞死（ＩＣＤ）にも関係付けられる強力な抗腫瘍剤である。
ＧＳＫ２８５７９１６は、前臨床的には、細胞内部での活性細胞傷害薬（ｃｙｓ－ｍｃＭＭＡＦ）放出後にアポトーシスが誘導されること、抗体がアフコシル化されているため抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）による腫瘍細胞死滅が増強されることを含む、幾つかの機序により抗腫瘍活性を媒介することが示された。
ＧＳＫ２８５７９１６の免疫調節活性の可能性を探索した。結果は、ＧＳＫ２８５７９１６が、カルレティキュリンおよび他のＥＲストレス応答タンパク質の細胞表面発現ならびにＨＭＧＢ１の分泌など、ＩＣＤの典型的特徴をｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏで誘導することを示している。ヒトＢＣＭＡ（ＥＬ４－ｈＢＣＭＡリンパ腫）を発現するように遺伝子操作された免疫適格同系モデルにおいて、ネイキッド抗体をＡＤＣと比較することにより、ＧＳＫ２８５７９１６分子内のＭＭＡＦが適応免疫応答の駆動に対して及ぼす寄与を調査した。結果は、ＥＬ４－ｈＢＣＭＡ腫瘍を有するマウスにおいてＧＳＫ２８５７９１６処置が腫瘍成長を阻害し、持続的完全奏効を誘導することを示している。応答性動物は、親ＥＬ４腫瘍細胞およびＥＬ４－ｈＢＣＭＡ腫瘍細胞による再負荷に対して免疫性であった。これは、宿主免疫系、免疫記憶、および腫瘍抗原拡散が始動されたことを示唆する。ＧＳＫ２８５７９１６による持続的抗腫瘍活性は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および樹状細胞浸潤ならびにＩＣＤマーカーにより特徴付けられ、ＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させると無効になった。
免疫系を介して抗腫瘍活性を媒介するＧＳＫ２８５７９１６の能力を考慮すると、がん細胞に対するＴ細胞を刺激することができる共刺激分子であるＯＸ４０などの免疫調節療法剤との組合せを評価する論理的根拠が存在した。ＧＳＫ２８５７９１６とマウス抗ＯＸ４０（ＯＸ８６）アゴニスト抗体との組合せを評価したところ、腫瘍内樹状細胞およびＴ細胞の浸潤および活性化の増加、抗原提示Ｔ細胞、ならびにＩＣＤの典型的特徴が示され、これらが、単剤よりも優れた抗腫瘍活性および持続的完全奏効の増加に結び付いていた。
こうしたｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの結果は、ＧＳＫ２８５７９１６の作用機序が、免疫原性細胞死および／または免疫調節であることを支持し、種々の免疫調節療法剤を臨床的に組み合わせることに対する理論的根拠を提供する。
Figure 2022524921000017
Figure 2022524921000018
Figure 2022524921000019
Figure 2022524921000020
Figure 2022524921000021
Figure 2022524921000022

Claims (14)

  1. それを必要とする患者のがんを治療する方法であって、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約４．６ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチンおよび約２００ｍｇのペムブロリズマブを投与することを含む方法。
  2. ベランタマブマフォドチンは、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１に記載の方法。
  3. ペムブロリズマブは、約２００ｍｇで投与される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記がんは、再発性および／または不応性多発性骨髄腫である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記患者は、少なくとも３つの以前のがん選択療法で以前に治療されていた、請求項４に記載の方法。
  6. 前記患者はヒトである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ベランタマブマフォドチンおよびペムブロリズマブは、２１日間サイクルの１日目（Ｑ３Ｗ）に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. それを必要とするヒトの多発性骨髄腫を治療するための方法であって、２１日間サイクルの１日目（Ｑ３Ｗ）に、
    ａ． 約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および
    ｂ． 約２００ｍｇのペムブロリズマブ
    を投与することを含む方法。
  9. 約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブを含む組合せ。
  10. がんの治療に使用するための組合せであって、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブを含む組合せ。
  11. 前記がんは、再発性および／または不応性多発性骨髄腫である、請求項１０に記載の組合せ。
  12. がんを治療するための医薬の製造における、請求項９に記載の組合せの使用。
  13. それを必要とするヒトのがんを治療するための、請求項９に記載の組合せの使用。
  14. 約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマフォドチン、および約２００ｍｇのペムブロリズマブを含むキット。
JP2021544712A 2019-02-01 2020-01-31 がんを治療するための、ペムブロリズマブと組み合わせたベランタマブマフォドチン Pending JP2022524921A (ja)

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