CN113795512A

CN113795512A - 包含贝兰他单抗莫福汀和抗ox4抗体的癌症组合治疗及其用途和方法

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Publication number: CN113795512A
Application number: CN202080026857.4A
Authority: CN
Inventors: S·比斯瓦斯; N·A·杰克逊; E·M·保罗; H·斯特朗姆珀; J·奥帕林斯卡
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2019-02-01
Filing date: 2020-01-31
Publication date: 2021-12-14
Also published as: JP2022524921A; AU2020214412A1; CA3128034A1; WO2020160375A9; CN113924317A; MX2021009189A; BR112021014662A2; EP3917964A1; EP3917963A1; WO2020160375A1; BR112021014911A2; WO2020160365A1; JP2022523100A; CA3128064A1; US20220098303A1

Abstract

本文公开了结合BCMA的抗原结合蛋白和结合免疫调节剂诸如PD‑1或OX40的抗原结合蛋白的组合产品、其药物组合物、其用途和包括施用所述组合产品的治疗方法，包括在癌症中的用途。

Description

包含贝兰他单抗莫福汀和抗OX4抗体的癌症组合治疗及其用途和方法

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子提交且在此以其整体通过引用并入的序列表。

发明领域

本发明涉及组合产品，其包含与免疫调节剂(诸如抗PD-1抗原结合剂和/或抗OX40抗原结合蛋白)组合的抗BCMA抗原结合蛋白(包括针对人BCMA的单克隆抗体)。此外，本发明涉及组合产品在治疗哺乳动物诸如人的癌症中的用途。

发明背景

包括癌症在内的过度增殖性疾病的有效治疗是肿瘤学领域中的持续目标。一般而言，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调造成，并且特征在于具有无限生长、局部扩张和全身转移的潜力的恶性细胞的增殖。正常过程的失调包括信号转导途径的异常和对与正常细胞中发现的那些因子不同的因子的应答。

免疫疗法是治疗过度增殖性疾病的一种方法。科学家和临床医生在开发各种类型的癌症免疫疗法方面遇到的主要障碍是打破对自身抗原(癌症)的耐受性，以便引发强大的抗肿瘤应答，导致肿瘤消退。与靶向肿瘤的小分子和大分子试剂的传统开发不同，癌症免疫疗法靶向免疫系统的细胞，其具有产生效应子细胞的记忆库以诱导更持久的效果并使复发最小化的潜力。

BCMA(CD269或TNFRSF17)是TNF受体超家族的成员。它是配体BAFF和APRIL的非糖基化整合膜受体。BCMA的配体也可以结合另外的受体：结合APRIL和BAFF的TACI(跨膜活化剂和钙调节剂以及亲环素配体相互作用剂)；以及对BAFF显示受限但高亲和力的BAFF-R(BAFF受体或BR3)。这些受体及其相应的配体一起调节体液免疫、B-细胞发育和内稳态的不同实施方案。

BCMA的表达通常局限于B-细胞谱系并据报道在末端B-细胞分化中增加。BCMA由人浆母细胞，来自扁桃体、脾和骨髓的浆细胞表达，而且还由扁桃体记忆B-细胞以及由具有TACI-BAFFR低表型的生发中心B-细胞表达(Darce等人，2007)。BCMA在幼稚和记忆B-细胞上几乎不存在(Novak等人，2004a和b)。BCMA抗原在细胞表面上表达，因此可接近抗体，但也在高尔基体中表达。如由其表达概况提示，通常与B-细胞存活和增殖相关的BCMA信号传导在B-细胞分化的晚期以及长寿的骨髓浆细胞(O'Connor等人，2004)和浆母细胞(Avery等人，2003)的存活中是重要的。此外，由于BCMA以高亲和力结合APRIL，提示BCMA-APRIL信号传导轴在B-细胞分化的后期阶段占优势，可能是最具生理学相关性的相互作用。

结合BCMA并调节信号传导的抗原结合蛋白和抗体是本领域中已知的并且公开为免疫疗法，例如用于癌症。

PD-1配体PD-L1和PD-L2与T细胞上发现的PD-1受体的结合抑制T细胞增殖和细胞因子产生。PD-1配体的上调发生在一些肿瘤中，并且通过该途径的信号传导可以有助于抑制活性T-细胞的肿瘤免疫监视。结合PD-1受体并阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用的抗原结合蛋白和抗体可以释放PD-1途径介导的对免疫应答(包括抗肿瘤免疫应答)的抑制。

增强抗肿瘤T细胞功能和诱导T细胞增殖是治疗癌症的一种有力且新颖的方法。目前销售三种免疫-肿瘤学抗体(例如免疫-调节剂)。认为抗CTLA-4(YERVOY®/伊匹单抗(ipilimumab))增强T细胞引发点时的免疫应答，并且认为抗PD-1抗体(OPDIVO®/纳武单抗(nivolumab)和KEYTRUDA®/派姆单抗(pembrolizumab))通过解除已经引发和活化的肿瘤特异性T细胞中的抑制性检查点，在局部肿瘤微环境中起作用。KEYTRUDA/派姆单抗是一种由Merck销售用于治疗癌症的抗PD-1抗体。派姆单抗的氨基酸序列和使用方法公开于美国专利号8,168,757中。可以每3周以200 mg作为IV输注进行施用。

OX40 (例如人OX40 (hOX40)或hOX40R)是肿瘤坏死因子受体家族成员，其尤其表达于活化的CD4和CD8 T细胞上。其功能之一是在这些细胞的分化和长期存活中。OX40的配体(OX40L)由活化的抗原呈递细胞表达。

尽管在癌症治疗方面有许多新近的进展，但仍然需要对遭受癌症效应的个体进行更有效和/或增强的治疗。本文涉及组合用于增强抗肿瘤免疫的治疗方法的组合和方法满足该需求。

发明概述

本发明提供了组合产品，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合免疫调节性靶标的抗原结合蛋白。免疫调节性靶标的实例包括PD-1和OX40。

在另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白与细胞毒性剂缀合作为免疫缀合物(例如抗体-药物缀合物(ADC))。所述细胞毒性剂可以包括MMAE或MMAF，并且所述细胞毒性剂可以通过接头、诸如瓜氨酸-缬氨酸或马来酰亚胺己酰基(maleimidocaproyl)与结合BCMA的抗原结合蛋白缀合。

在一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是拮抗剂。在另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是IgG1单克隆抗体。

在一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是包含SEQ. ID. NO:3的CDRH3、SEQ. ID. NO:200的CDRH3变体N99D或其变体的抗体。在另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:3的CDRH3或SEQ. ID. NO:200的CDRH3变体N99D、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3及其变体的抗体。在又另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是包含SEQ ID NO:23的重链可变区和SEQ ID NO:31的轻链可变区的抗体。

本发明提供了组合产品，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合PD-1的抗原结合蛋白。

在一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是拮抗剂。在另一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是IgG4单克隆抗体。

在一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:201的CDR H1、SEQ. ID. NO:202的CDRH2、SEQ. ID. NO:203的CDRH3、SEQ. ID. NO:204的CDRL1、SEQ. ID.NO:205的CDRL2、SEQ. ID. NO:206的CDRL3及其变体。在又另一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:207的重链可变区和SEQ. ID. NO:208的轻链可变区。

在又另一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是派姆单抗、纳武单抗或与派姆单抗或纳武单抗具有90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同源性的抗体。

本发明提供了组合产品，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合OX40的抗原结合蛋白。

在一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白是激动剂。在另一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白是IgG1单克隆抗体。

在一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:219的CDR H1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID.NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3及其变体。在又另一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:229的重链可变区和SEQ. ID. NO:230的轻链可变区。

还提供了包含本发明的组合产品的药物组合物。

还提供了治疗有此需要的哺乳动物(诸如人)中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的组合产品，所述组合产品包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的至少一种结合免疫调节性靶标的抗原结合蛋白。在一个实施方案中，所述免疫调节性靶标是PD1或OX40。在一个实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤(MM)或非霍奇金淋巴瘤B-细胞白血病(NHL)。在一个实施方案中，同时或依次施用结合BCMA的抗原结合蛋白和结合PD-1或OX40的抗原结合蛋白。方法提供了所述组合产品的全身性(例如静脉内)或肿瘤内施用。

本文提供了本文所述的组合产品在治疗癌症中的用途。

考虑了本文所述的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

合适地，提供了包含本发明的药物组合物连同一种或多种药学上可接受的载体的试剂盒。

附图简述

图1A)显示了表达BCMA的癌细胞系中的免疫原性细胞死亡(ICD)的示意图。

图1B)表明aBCMA-MMAF诱导BCMA+MM细胞系中的ATP、CRT和HMGB1。

图2A)表明在与BCMA ADC处理的NCI-H929多发性骨髓瘤细胞共培养24小时后，来自三个健康供体的HLA-DR+树突细胞上增加的CD83细胞表面表达。

图2B)表明在与BCMA ADC处理的NCI-H929多发性骨髓瘤细胞共培养24小时后，来自三个健康供体的CD11c+树突细胞上增加的CD40细胞表面表达。

图3A和3B表明来自共培养的两名健康人供体的树突细胞和经BCMA ADC处理的NCI-H929多发性骨髓瘤细胞的上清液中IL-10降低。

图3C表明在来自单独培养的NCI-H929多发性骨髓瘤细胞的上清液中在BCMA ADC处理的情况下IL-10降低。

图4A)表明在BCMA ADC存在的情况下抗CD3/抗CD28刺激24和72小时后，PBMC中CD4细胞中标志物的百分比(%)和MFI的平均%差异(Avg)和变异系数(CV)。

图4B)表明在BCMA ADC存在的情况下抗CD3/抗CD28刺激24和72小时后，PBMC中CD8细胞中标志物的百分比(%)和MFI的平均%差异(Avg)和变异系数(CV)。

图4C)表明在BCMA ADC存在的情况下抗CD3/抗CD28刺激48和72小时后，PBMC中的表达IFNγ和IL-4的CD4和CD8细胞的百分比(%)的平均%差异(Avg)和变异系数(CV)。

图4D)表明BCMA ADC对CD4+和CD8+ T细胞的增殖的影响。在各种浓度的BCMA ADC存在或不存在的情况下，用抗CD3和抗CD28抗体刺激CD4+和CD8+ T细胞。

图5A描绘了表明抗BCMA抗体和抗OX40抗体的组合对EL4-Luc2-hBCMA小鼠中的肿瘤体积的影响的图。

图5B描绘了表明抗BCMA抗体和抗OX40抗体的组合对EL4-Luc2-hBCMA小鼠中的存活率的影响的图。

图6：描绘了表明与MMAF缀合的抗BCMA抗体和抗PD-1抗体的组合对EL4-Luc2-hBCMA小鼠中的肿瘤体积的影响的图。

图7描绘了表明与MMAF缀合的抗BCMA抗体和抗PD-1抗体的组合对EL4-Luc2-hBCMA小鼠中的肿瘤体积的影响的图。

发明详述

组合产品

在本发明的一个实施方案中，提供了组合产品，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白或其片段和治疗有效量的结合免疫调节性靶标的抗原结合蛋白或其片段。

在本发明的一个实施方案中，提供了组合产品，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白或其片段和治疗有效量的结合PD-1的抗原结合蛋白或其片段。

在本发明的一个实施方案中，提供了组合产品，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白或其片段和治疗有效量的结合OX40的抗原结合蛋白或其片段。

在一个实施方案中，提供了组合产品，其包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白或其片段、治疗有效量的结合PD-1的抗原结合蛋白或其片段和治疗有效量的结合OX40的抗原结合蛋白或其片段。

结合BCMA的抗原结合蛋白

(除非另有明确说明，否则本标题下对“抗原结合蛋白”的任何提及都是指结合BCMA的抗原结合蛋白)。

在一个实施方案中，提供了特异性结合BCMA的抗原结合蛋白(例如抗体)或其片段，其例如特异性结合人BCMA(hBCMA)。在另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白抑制BAFF和/或APRIL与BCMA受体的结合。

在一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白或其片段具有结合FcγRIIIA并介导FcgRIIIA介导的效应子功能的能力，或具有增强的FcγRIIIA介导的效应子功能。在如本文提供的本发明的一个实施方案中，所述抗原结合蛋白能够内化。在如本文提供的本发明的一个具体实施方案中，如本文所述的抗原结合蛋白能够以快速的速率内化。例如，所述抗原结合蛋白在小于12小时内或小于6小时内或在小于120分钟内内化。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白在小于30分钟内，例如在15分钟内内化。所述抗原结合蛋白的内化可以使用本领域已知的技术测量，例如通过共聚焦显微术以显现与其受体结合并与细胞内囊泡(内体和溶酶体)共定位或存在于细胞质中的BCMA，或者通过流式细胞术以检测细胞表面上BCMA存在随时间的变化，其中BCMA消失指示内化。

在一个进一步实施方案中，本发明的抗原结合蛋白具有效应子功能，例如抗体依赖性细胞性细胞毒性(ADCC)，例如所述抗原结合蛋白具有增强的ADCC效应子功能。

在一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白与作为细胞毒性剂的药物缀合以形成免疫缀合物(例如抗体-药物缀合物(ADC))。在一个此类实施方案中，所述细胞毒性剂是奥瑞他汀(auristatin)。在又一个进一步实施方案中，所述细胞毒性剂是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)或单甲基奥瑞他汀F(MMAF)。在一个实施方案中，所述免疫缀合物也是ADCC增强的。

在一个实施方案中，所述细胞毒性剂经由接头诸如缬氨酸-瓜氨酸(VC)或马来酰亚胺己酰基(mc)与结合BCMA的抗原结合蛋白缀合。

在一个此类实施方案中，免疫缀合物能够引起免疫原性细胞死亡。

在本发明的一个实施方案中，提供了如本文所述的根据本发明的抗原结合蛋白，其结合非膜结合BCMA，例如血清BCMA。

在另一个实例中，结合BCMA的抗原结合蛋白是阻断BCMA与BCMA配体诸如BAFF或APRIL结合的拮抗剂。

在一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白含有免疫球蛋白样结构域或其片段。在另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是单克隆抗体，例如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE，其亚类或其修饰的变体。在又另一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是IgG抗体。

在本发明的一个实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:3的CDRH3、SEQ. ID. NO:200的CDRH3变体N99D或其变体。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含CDRH3区，其包含与如SEQ. ID. NO:3或SEQ. ID.NO:200中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在考虑的一种组合产品中，结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:200的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3或其变体；且结合PD-1的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:201的CDRH1、SEQ. ID.NO:202的CDRH2、SEQ. ID. NO:203的CDRH3、SEQ. ID. NO:204的CDRL1、SEQ. ID. NO:205的CDRL2、SEQ. ID. NO:206的CDRL3或其变体。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白进一步包含以下中的一个或多个：SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2和/或SEQ. ID. NO:6的CDRL3和或其变体。

在本发明的一个实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:184的CDRH3或SEQ. ID. NO:184的变体。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白进一步包含以下中的一个或多个：SEQ. ID. NO:182的CDRH1、SEQ. ID.NO:183的CDRH2、SEQ. ID. NO:185的CDRL1、SEQ. ID. NO:186的CDRL2和/或SEQ. ID. NO:187的CDRL3和或其变体。

在又一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:200的CDRH3变体N99D、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ.ID. NO:5的CDRL2和SEQ. ID. NO:6的CDRL3。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含CDR区，其包含与SEQ. ID. NO:1、SEQ. ID. NO:2、SEQ. ID. NO:200、SEQ. ID. NO:4、SEQ.ID. NO:5和SEQ. ID. NO:6中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ.ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:3的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2和SEQ. ID. NO:6的CDRL3。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含CDR区，其包含与SEQ. ID. NO:1、SEQ. ID. NO:2、SEQ. ID. NO:3、SEQ. ID. NO:4、SEQ. ID. NO:5和SEQ. ID. NO:6中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在又一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:184的CDRH3、SEQ. ID. NO:183的CDRH2、SEQ. ID. NO:182的CDRH1、SEQ. ID. NO:185的CDRL1、SEQ. ID.NO:186的CDRL2和SEQ. ID. NO:187的CDRL3。

本发明的抗原结合蛋白源自具有如SEQ. ID. NO:7和SEQ. ID. NO:9中所述的可变区的鼠抗体或其非鼠等同物，诸如其大鼠、人、嵌合或人源化变体，例如它们源自具有如SEQ. ID. NO:11、SEQ. ID. NO:13、SEQ. ID. NO:15、SEQ. ID. NO:17、SEQ. ID. NO:19、SEQ. ID. NO:21、SEQ. ID. NO:23、SEQ. ID. NO:25、SEQ. ID. NO:27和SEQ. ID. NO:29中所述的可变重链序列和/或如SEQ. ID. NO:31、SEQ. ID. NO:33和/或SEQ. ID. NO:35中所述的可变轻链序列的抗体。

在另一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白源自具有SEQ ID NO:116或SEQ IDNO:118的重链可变区和/或如SEQ ID NO:120或SEQ ID NO:122中所述的可变轻链序列的抗体。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:116或SEQ. ID. NO:118中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:120或SEQ. ID. NO:122中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在另一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白源自具有SEQ. ID. NO:140的重链可变区序列和/或SEQ. ID. NO:144的轻链可变区序列的抗体。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:140中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:144中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在本发明的一个实施方案中，提供了包含选自以下中的任一个的分离的重链可变区的抗原结合蛋白：SEQ. ID. NO:11、SEQ. ID. NO:13、SEQ. ID. NO:15、SEQ. ID. NO:17、SEQ. ID. NO:19、SEQ. ID. NO:21、SEQ. ID. NO:23、SEQ. ID. NO:25、SEQ. ID. NO:27、SEQ. ID. NO:29、SEQ. ID. NO:116或SEQ. ID. NO:118。

在本发明的另一个实施方案中，提供了包含选自以下中的任一个的分离的轻链可变区的抗原结合蛋白：SEQ. ID. NO:31、SEQ. ID. NO:33或SEQ. ID. NO:35、SEQ. ID. NO:120或SEQ. ID. NO:122。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含选自以下中的任一个的分离的重链可变区：SEQ. ID. NO:11、SEQ. ID. NO:13、SEQ. ID. NO:15、SEQ.ID. NO:17、SEQ. ID. NO:19、SEQ. ID. NO:21、SEQ. ID. NO:23、SEQ. ID. NO:25、SEQ.ID. NO:27和SEQ. ID. NO:29和选自以下中的任一个的分离的轻链可变区：SEQ. ID. NO:31、SEQ. ID. NO:33和/或SEQ. ID. NO:35。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:23的重链可变区和SEQ. ID. NO:31的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:23中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:31中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:27的重链可变区和SEQ. ID. NO:31的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:27中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:31中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:29的重链可变区和SEQ. ID. NO:31的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:29中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:31中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:116的重链可变区和SEQ. ID. NO:120的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:116中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:120中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:118的重链可变区和SEQ. ID. NO:122的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:118中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:122中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，免疫缀合物是GSK2857916。Tai, Blood, 123(20:3128-38(2014)。GSK2857916包含经由马来酰亚胺己酰基(mc)接头与单甲基奥瑞他汀F(MMAF)缀合的抗BCMA抗体。

在另一个实施方案中，所述抗BCMA抗体是J6M0且包含SEQ. ID. NO:55和SEQ. ID.NO:63的氨基酸序列。

在一个实施方案中，所述免疫缀合物是贝兰他单抗-莫福汀(belantamabmafodotin)。

在一个实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:12或SEQ. ID. NO:14或SEQ. ID.NO:16或SEQ. ID. NO:18或SEQ. ID. NO:20或SEQ. ID. NO:22或SEQ. ID. NO:24或SEQ.ID. NO:26或SEQ. ID. NO:28或SEQ. ID. NO:30或SEQ. ID. NO:117或SEQ. ID. NO:119或SEQ. ID. NO:141的分离的重链可变区的多核苷酸。

在一个实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:32或SEQ. ID. NO:34或SEQ. ID.NO:36或SEQ. ID. NO:121或SEQ. ID. NO:123或SEQ. ID. NO:145的分离的轻链可变区的多核苷酸。

在一个进一步实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:24或SEQ. ID. NO:28或SEQ.ID. NO:30的分离的重链可变区的多核苷酸和编码SEQ. ID. NO:32或SEQ. ID. NO:34的分离的轻链可变区的多核苷酸。

在又一个进一步实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:24的分离的重链可变区的多核苷酸和编码SEQ. ID. NO:32的分离的轻链可变区的多核苷酸。

在又一个进一步实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:117的分离的重链可变区的多核苷酸和编码SEQ. ID. NO:121的分离的轻链可变区的多核苷酸。

在又一个进一步实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:119的分离的重链可变区的多核苷酸和编码SEQ. ID. NO:123的分离的轻链可变区的多核苷酸。

在又一个进一步实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:141的分离的重链可变区的多核苷酸和编码SEQ. ID. NO:145的分离的轻链可变区的多核苷酸。

在一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白可以包含与如本文所述的任一种轻链可变区组合的如本文所述的任一种重链可变区。在一些实施方案中，所述抗原结合蛋白可以结合(例如并且拮抗)BCMA，例如人BCMA。

在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白是抗体或其抗原结合片段，其包含本文所述的根据本发明的一个或多个CDR，或本文所述的根据本发明的重链可变区或轻链可变区之一或两者。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白结合灵长类BCMA。在一个此类实施方案中，所述抗原结合蛋白另外结合非人灵长类BCMA，例如猕猴BCMA。

在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白选自：dAb、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、二抗体、三抗体、四抗体、微型抗体(miniantibody)、和微型体(minibody)。

在本发明的一个实施方案中，所述抗原结合蛋白是人源化或嵌合抗体，在一个进一步实施方案中，所述抗体是人源化的。

在一个实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。

在本发明的一个实施方案中，提供了具有如SEQ. ID. NO:55或SEQ. ID. NO:59或SEQ. ID. NO:61中所示的重链序列的抗体。

在本发明的一个实施方案中，提供了具有如SEQ. ID. NO:63或SEQ. ID. NO:65中所示的轻链序列的抗体。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了具有SEQ. ID. NO:55的重链序列和如SEQ. ID. NO:63中所示的轻链序列的抗体。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链区和轻链区，所述重链区包含与如SEQ. ID. NO:55中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链区包含与如SEQ. ID. NO:63中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，提供了与如本文所述的本发明的抗原结合蛋白竞争的抗原结合蛋白或其片段。因此，在一个此类实施方案中，提供了与包含SEQ. ID. NO:23的重链可变序列和SEQ. ID. NO:31的轻链可变区的抗原结合蛋白竞争的抗原结合蛋白。

因此，在一个进一步实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其与包含选自SEQ. ID.NO:27、SEQ. ID. NO:29、SEQ. ID. NO:116、SEQ. ID. NO:118和SEQ. ID. NO:140之一的重链可变序列和选自SEQ. ID. NO:31、SEQ. ID. NO:120、SEQ. ID. NO:122和SEQ. ID. NO:144之一的轻链可变区的抗原结合蛋白竞争。

在一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白是包含以下序列的抗体(可变区呈粗体印刷体，且CDR区加下划线)：

重链

轻链

在本发明的一个实施方案中，所述抗原结合蛋白是嵌合抗原受体(CAR)。在一个进一步实施方案中，CAR包含结合结构域、跨膜结构域和胞内效应子结构域。

在一个实施方案中，跨膜结构域可以源自天然来源或合成来源。在一个实施方案中，跨膜结构域可以源自任何膜结合或跨膜蛋白。或者，跨膜结构域可以是合成的并且可以主要包含疏水性残基诸如亮氨酸和缬氨酸。

例如，所述跨膜结构域可以是以下的的跨膜结构域：CD蛋白，诸如CD4、CD8、CD3或CD28，T细胞受体的亚基、诸如α、β、γ或δ，IL-2受体的亚基(α链)，低亲和性神经生长因子受体(LNGFR或p75)的亚基(β链或γ链)或Fc受体的亚基链。在一个实施方案中，所述跨膜结构域包含CD4、CD8或CD28的跨膜结构域。在一个进一步实施方案中，所述跨膜结构域包含CD4或CD8(例如CD8α链，如NCBI参考序列：NP_001139345.1中所述，通过引用并入本文)的跨膜结构域。在又一个进一步实施方案中，所述跨膜结构域包含CD4的跨膜结构域。

胞内效应子结构域或“信号传导结构域”在靶标结合结构域与靶标结合后负责胞内信号传导。胞内效应子结构域负责活化表达CAR的免疫细胞的至少一种正常效应子功能。例如，T细胞的效应子功能可以是细胞裂解活性或辅助活性，包括细胞因子的分泌。用于CAR支架中的效应子结构域的优选实例可以是天然T细胞受体和协同起作用以在抗原结合后启动信号转导的共受体的胞质序列，以及这些序列的任何衍生物或变体，和任何具有相同功能能力的合成序列。效应子结构域可以分为两类：启动抗原依赖性初级活化的那些类型，以及以抗原非依赖性方式起作用以提供次级或共刺激信号的那些类型。初级活化效应子结构域可以包含已知为基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)的信号传导基序。ITAM是明确定义的信号传导基序，通常存在于多种受体的胞质内尾部，并且充当syk/zap70类酪氨酸激酶的结合位点。作为非限制性实例，用于本发明中的ITAM的实例可以包括源自CD3ζ、FcRγ、FcRβ、FcRε、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b和CD66d的那些。在一个实施方案中，胞内效应子结构域包含CD3ζ信号传导结构域(也称为CD247)。天然TCR含有CD3ζ信号传导分子，因此使用该效应子结构域与自然界中存在的TCR结构最接近。

在本发明的一个实施方案中，胞内信号传导结构域是CD3ζ效应子结构域。

效应子结构域也可以提供次级或共刺激信号。另外，T细胞包含共刺激分子，其结合抗原呈递细胞上的同源共刺激配体以增强T细胞应答，例如通过增加增殖活化、分化等。因此，在一个实施方案中，胞内效应子结构域另外包含共刺激结构域。在一个进一步实施方案中，所述共刺激结构域包含选自CD28、CD27、4-1BB (CD137)、OX40 (CD134)、ICOS(CD278)、CD30、CD40、PD-1 (CD279)、CD2、CD7、NKG2C (CD94)、B7-H3 (CD276)或其任何组合的共刺激分子的胞内结构域。在又一个进一步实施方案中，所述共刺激结构域包含选自CD28、CD27、4-1BB、OX40、ICOS或其任何组合的共刺激分子的胞内结构域。

可以通过竞争ELISA、FMAT或Biacore测定本发明的抗原结合蛋白和参考抗体之间的竞争。在一个实施方案中，通过Biacore进行竞争测定法。此竞争有几种可能的原因：两种蛋白可以结合相同或重叠的表位，可以存在对结合的空间抑制，或者第一蛋白的结合可以诱导抗原的构象变化，其阻止或减少第二蛋白的结合。

在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白以高亲和力结合人BCMA，例如当通过Biacore测量时，所述抗原结合蛋白以20nM或更低的亲和力或15nM或更低的亲和力或5nM或更低的亲和力或1000pM或更低的亲和力或500pM或更低的亲和力或400pM或更低或300pM或更低或例如约120pM的亲和力结合人BCMA。在一个进一步实施方案中，当通过Biacore测量时，所述抗原结合蛋白以约100pM至约500pM或约100pM至约400pM或约100pM至约300pM结合人BCMA。在本发明的一个实施方案中，所述抗原结合蛋白以低于150pm的亲和力结合BCMA。

在一个此类实施方案中，这通过Biacore测量，例如如WO2012163805(通过引用并入本文)的实施例4中所述。

在另一个实施方案中，在细胞中和测定法中，所述抗原结合蛋白结合人BCMA并中和配体BAFF和/或APRIL与BCMA受体的结合，其中抗原结合蛋白具有约1nM至约500nM之间或约1nM至约100nM，或约1nM至约50nM，或约1nM至约25nM，或约5nM至约15nM的IC50。在本发明的一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白在细胞中和测定法中结合BCMA并中和BCMA，其中所述抗原结合蛋白具有约10nM的IC50。

在一个此类实施方案中，这通过细胞中和测定法来测量，例如如WO2012163805(如通过引用并入本文)的实施例4.6中所述。

在一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白是GSK2857916 (GSK)、Bb2121(Bluebird Bio)、Bb21217 (Bluebird Bio)、FCARH143 (Fred Hutchinson)、JCARH125(Celgene/Juno)、MCARH171 (Eureka)、AUTO2 (Autolus)、LCAR-B38M (Janssen)、BION-1301 (Aduro)、IM21 CART (Beijing Immunochina)、MEDI3338 (MedImmune)、CC-93269(Celgene)、AMG 701 (Amgen)、AMG 420 (Amgen)、AMG 224 (Amgen)、JNJ-64007957(Janssen)、MEDI2228 (MedImmune)、PF-06863135 (Pfizer)、Descartes-08 (CartesianTherapeutics)、KITE-585 (Gilead)、REGN5458 (Regeneron)、CTX4419 (CompassTherapeutics)和/或P-BCMA-101 (Poseida)中的至少一种。

在另一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白是单克隆抗体、双/三特异性抗体、抗体-药物缀合物(ADC)或CAR-T治疗剂。

本领域技术人员将容易地确定抗BCMA抗原结合蛋白的适当治疗有效剂量。本文所述的抗BCMA抗原结合蛋白的合适剂量可以对于患者根据其重量进行计算，例如合适的剂量可以在约0.1 mg/kg至约20 mg/kg、例如约1 mg/kg至约20 mg/kg、例如约10 mg/kg至约20mg/kg或例如约1 mg/kg至约15 mg/kg、例如约10 mg/kg至约15 mg/kg的范围内。

在一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白的治疗有效剂量在约0.03 mg/kg至约4.6 mg/kg的范围内。在又另一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白的治疗有效剂量在约0.95 mg/kg至约3.4 mg/kg的范围内。在又另一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白的治疗有效剂量在约1.9 mg/kg至约3.4 mg/kg的范围内。在又另一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白的治疗有效剂量是0.03 mg/kg、0.06 mg/kg、0.12 mg/kg、0.24 mg/kg、0.48 mg/kg、0.95 mg/kg、1.9 mg/kg、2.5 mg/kg、3.4 mg/kg或4.6 mg/kg。在又另一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白的治疗有效剂量是0.95 mg/kg、1.9 mg/kg、2.5 mg/kg或3.4 mg/kg。在又另一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白的治疗有效剂量是1.9 mg/kg、2.5 mg/kg或3.4mg/kg。

在另一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白的治疗有效剂量是固定剂量，而不是以mg/kg计。使用固定剂量可能导致与基于体重的给药的暴露范围相似的暴露范围。固定给药可以提供减少给药错误、减少药物浪费、缩短制备时间和提高施用便利性的优点。因此，在一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白的固定剂量基于70 kg或80 kg的参考体重(中值参与重量)。

在一个实施方案中，抗BCMA抗原结合蛋白以选自以下的频率施用：每日一次、每周一次、每两周一次(Q2W)和每三周一次(Q3W，在21-天周期的第1天)。可以继续周期，直至疾病进展、无法耐受的毒性、知情同意书撤回、子研究、研究结束或死亡。

结合PD-1的抗原结合蛋白

(除非另有明确说明，否则本标题下对“抗原结合蛋白”的任何提及都是指结合PD-1的抗原结合蛋白)。

在本发明的一个实施方案中，如本文所述，所述组合产品包含特异性结合BCMA的抗原结合蛋白(例如抗体)和特异性结合PD-1的抗原结合蛋白(例如抗体)或其片段。在一个实例中，结合PD-1的抗原结合蛋白特异性结合人PD-1(hPD-1)。在另一个实例中，结合PD-1的抗原结合蛋白是阻断PD-1与PD-1配体诸如PD-L1或PD-L2结合的拮抗剂。

在一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白含有免疫球蛋白样结构域或其片段。在另一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是单克隆抗体，例如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE，其亚类或其修饰变体。在又另一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是IgG抗体。在另一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是IgG4抗体。

在本发明的一个实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:203的CDRH3或其变体。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含CDRH3区，其包含与如SEQ. ID. NO:203中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:201的CDRH1、SEQ. ID. NO:202的CDRH2、SEQ. ID. NO:203的CDRH3、SEQ. ID. NO:204的CDRL1、SEQ. ID. NO:205的CDRL2、CDRL3：SEQ. ID. NO:206和或其变体。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含CDR区，其包含与SEQ. ID.NO:201、SEQ. ID. NO:202、SEQ. ID. NO:203、SEQ. ID. NO:204、SEQ. ID. NO:205和SEQ.ID. NO:206中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在本发明的一个实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:213的CDRH3或其变体。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白进一步包含以下中的一个或多个：SEQ. ID. NO:211的CDRH1、SEQ. ID.NO:212的CDRH2、SEQ. ID. NO:214的CDRL1、SEQ. ID. NO:215的CDRL2和/或SEQ. ID. NO:216的CDRL3或其变体。

在又一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:203的CDRH3、SEQ. ID. NO:202的CDRH2、SEQ. ID. NO:201的CDRH1、SEQ. ID. NO:204的CDRL1、SEQ. ID.NO:205的CDRL2和SEQ. ID. NO:206的CDRL3。

在又一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:213的CDRH3、SEQ. ID. NO:211的CDRH2、SEQ. ID. NO:212的CDRH1、SEQ. ID. NO:214的CDRL1、SEQ. ID.NO:215的CDRL2和SEQ. ID. NO:216的CDRL3。

在本发明的一个实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含选自SEQ. ID. NO:207或SEQ. ID. NO:217的分离的重链可变结构域。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:207或SEQ. ID. NO:217中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在本发明的另一个实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含选自SEQ. ID. NO:208或SEQ. ID. NO:218的分离的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:208或SEQ. ID. NO:218中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含选自SEQ. ID.NO:207或SEQ. ID. NO:217的分离的重链可变区和选自SEQ. ID. NO:208或SEQ. ID. NO:218的分离的轻链可变结构域。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:207或SEQ. ID. NO:217中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:208或SEQ. ID. NO:218中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含由SEQ. ID. NO:207编码的重链可变区和由SEQ. ID. NO:208编码的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:207中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:208中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含由SEQ. ID. NO:217编码的重链可变区和由SEQ. ID. NO:218编码的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:217中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:218中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:207的分离的重链可变区的多核苷酸。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:207中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:201、SEQ. ID. NO:202、SEQ. ID.NO:203、SEQ. ID. NO:204、SEQ. ID. NO:205和SEQ. ID. NO:206的CDR区的多核苷酸。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含CDR区，其包含与SEQ. ID. NO:201、SEQ. ID. NO:202、SEQ. ID. NO:203、SEQ. ID. NO:204、SEQ. ID. NO:205和SEQ. ID. NO:206中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白是包含本文所述的根据本发明的一个或多个CDR或本文所述的根据本发明的重链可变区或轻链可变区中的一者或两者的抗体或其抗原结合片段。

在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白选自dAb、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体和微型体。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白是人源化或嵌合抗体，在一个进一步实施方案中，所述抗体是人源化的。

在一个实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。

在本发明的一个实施方案中，本发明的抗体包含如SEQ. ID. NO:209中所示的重链序列。

在本发明的一个实施方案中，本发明的抗体包含如SEQ. ID. NO:210中所示的轻链序列。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了具有SEQ. ID. NO:209的重链序列和如SEQ. ID. NO:210中所示的轻链序列的抗体。

在一个实施方案中，提供了与如本文所述的本发明的抗原结合蛋白竞争的抗原结合蛋白或其片段。因此，在一个此类实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其与包含SEQ. ID.NO:207的重链可变序列和SEQ. ID. NO:208的轻链可变区的抗原结合蛋白竞争。

如本文所述的分离的抗体结合人PD-1，并且可以结合由基因Pdcd1或与其具有90%同源性或90%同一性的基因或cDNA序列编码的人PD-1。完整的hPD-1 mRNA序列可以在GenBank登录号U64863下找到。人PD-1的蛋白序列可以在GenBank登录号AAC51773处找到。

在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白以高亲和力结合人PD-1，例如当通过Biacore测量时，所述抗原结合蛋白以1nM或更低的亲和力结合人PD-1。在本发明的一个实施方案中，所述抗原结合蛋白以小于100pm的亲和力结合PD-1。

通过ELISA、细胞ELISA和生物光干涉测量法评估派姆单抗对猕猴PD-1的结合亲和力。在这些研究中，发现派姆单抗与猕猴和人PD-1的结合亲和力在相同范围内，尽管对于猕猴PD-1的结合亲和力略低。通过动力学分析，人PD-1的KD为29pM，而猕猴PD-1的KD为118pM。功能上，派姆单抗以相当的功效阻断人PD-1配体与表达人或猕猴PD-1的细胞的结合。技术人员将理解，KD数值越小，结合越强。KD的倒数(即1/KD)是具有单位M-1的平衡结合常数(KA)。技术人员将理解，KA数值越大，结合越强。

解离速率常数(kd)或“解离速率”描述复合物的稳定性，即每秒衰变的复合物的比例。例如，0.01 s^-1的kd相当于每秒衰减的复合物的1%。在一个实施方案中，解离速率常数(kd)为1x10^-3 s^-1或更小、1x10^-4 s^-1或更小、1x10^-5 s^-1或更小、或1x10^-6 s^-1或更小。Kd可以为1x10^-5 s^-1至1x10^-4 s^-1；或1x10^-4 s^-1至1x10^-3 s^-1。

可以通过竞争ELISA、FMAT或Biacore来测定本发明的抗原结合蛋白和参考抗体之间的竞争。在一个实施方案中，通过Biacore进行竞争测定。此竞争有几种可能的原因：两种蛋白可以结合相同或重叠的表位，可以存在对结合的空间抑制，或者第一蛋白的结合可以诱导抗原的构象变化，其阻止或减少第二蛋白的结合。

在本发明的一个实施方案中，PD-1抗原结合蛋白是派姆单抗，也称为KEYTRUDA或MK3475以及兰洛利珠单抗(lambrolizumab)。派姆单抗是一种单克隆抗体，其结合PD-1受体并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，释放PD-1途径介导的对免疫应答的抑制，包括抗肿瘤免疫应答。

在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长减少。派姆单抗是一种近似分子量为149kDa的IgG4κ免疫球蛋白。

派姆单抗(KEYTRUDA)是一种人程序性死亡受体-1(PD-1)阻断抗体，指示用于治疗伊匹单抗(ipilimumab)和(如果BRAF V600突变阳性)BRAF抑制剂后具有不可切除或转移性黑色素瘤和疾病进展的患者。派姆单抗的推荐剂量为每3周在30分钟内以静脉内输注施用的2mg/kg，直至疾病进展或不可接受的毒性。

派姆单抗是一次性小瓶中无菌、无防腐剂、白色至灰白色冻干粉。将每个小瓶重构并稀释以用于静脉内输注。每2mL重构溶液含有50mg派姆单抗，并在L-组氨酸(3.1mg)、聚山梨酸酯-80(0.4mg)、蔗糖(140mg)中配制。可以含有盐酸/氢氧化钠以将pH调节至5.5。

在一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是以约50 mg至约1000 mg的剂量施用的派姆单抗。在一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是以约50 mg至约1200 mg的剂量施用的派姆单抗。在另一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是以约50 mg、约100mg、约200 mg、约240 mg、约350 mg、约840 mg或约1200 mg至约1000 mg的剂量施用的派姆单抗。在另一个实施方案中，结合PD-1的抗原结合蛋白是以约200 mg的剂量施用的派姆单抗。

在一个方面，派姆单抗以200 mg Q3W(在21-天周期的第1天)的剂量施用。

在另一个方面，派姆单抗以200 mg Q3W(在21-天周期的第1天)的剂量经由IV注射施用。

派姆单抗例如描述于美国专利号8,354,509和8,900,587(其两者的公开内容通过引用并入本文)中。

派姆单抗已被批准用于治疗具有不能切除或转移性黑色素瘤且在伊匹单抗和(如果BRAF V600突变阳性)BRAF抑制剂后疾病进展的患者。

在一个实施方案中，所述组合产品包含派姆单抗和GSK2857916。

作为另一个实施方案，抗BCMA抗体可以与纳武单抗(OPDIVO®)组合使用。纳武单抗是一种人免疫球蛋白G4 (IgG4)单克隆抗体，其结合PD-1受体并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，释放PD-1途径介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长减少。

纳武单抗(OPDIVO®)是一种程序性死亡受体-1(PD-1)阻断抗体，指示用于治疗在伊匹单抗和(如果BRAF V600突变阳性)BRAF抑制剂后具有不能切除或转移性黑色素瘤和疾病进展的患者。基于肿瘤响应率和响应持久性，此适应症在加速批准下得到批准。对于此适应症的持续批准可能取决于验证试验和服用基于铂的化疗或基于铂的化疗之后具有进展的转移性鳞状非小细胞肺癌中的临床益处的验证和描述。

纳武单抗(OPDIVO®)的推荐剂量为每2周在60分钟内以静脉内输注施用的3mg/kg，直至疾病进展或不可接受的毒性。

美国专利号8,008,449(通过引用并入本文)例举了7种抗PD-1HuMAb：17D8、2D3、4H1、5C4(本文也称为纳单抗或BMS-936558)、4A1 1、7D3和5F4。也参见美国专利号8,779,105(通过引用并入本文)。这些抗体中的任何一个或其CDR(或与这些氨基酸序列中的任一种具有至少90%(例如90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99%)同一性的氨基酸序列)可以用于本文所述的组合物和方法中。

在一个实施方案中，PD-1抗原结合蛋白是剂量为240 mg或1 mg/kg或3 mg/kg的纳武单抗。

在另一个实施方案中，PD-1抗原结合蛋白是cemipimab (Libtayo®-Regeneron/Sanofi/Genzyme)，其描述于例如通过引用并入本文的美国专利号9,987,500。

在一个实施方案中，PD-1抗原结合蛋白是剂量为350 mg的cemiplimab。

在另一个实施方案中，抗PD-1抗原结合蛋白的治疗有效剂量是固定剂量，而不是以mg/kg计。使用固定剂量可能导致与基于体重的给药的暴露范围相似的暴露范围。固定给药可以提供减少给药错误、减少药物浪费、缩短制备时间和提高施用便利性的优点。因此，在一个实施方案中，抗PD-1抗原结合蛋白的固定剂量基于70 kg或80 kg的参考体重(中值参与重量)。

在一个实施方案中，抗PD-1抗原结合蛋白以选自以下的频率施用：每日一次、每周一次、每两周一次(Q2W)和每三周一次(Q3W，在21-天周期的第1天)。可以继续周期，直至疾病进展、无法耐受的毒性、知情同意书撤回、子研究、研究结束或死亡。

结合OX40的抗原结合蛋白

(除非另有明确说明，否则本标题下对“抗原结合蛋白”的任何提及都是指结合OX40的抗原结合蛋白)。

结合BCMA的抗原结合蛋白与具有不同和互补作用机制的其他治疗的组合疗法对癌症患者(包括已经复发或对标准护理诸如蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMID)变得难治的多发性骨髓瘤患者)而言是有吸引力的选择。已经显示与其他治疗的组合产生累加或潜在增强的效果，这可能转化为先前用可用药物无法实现的深度和持久的应答。

OX40是一种有效的共刺激受体，其主要在活化的CD4+和CD8+ T细胞上表达。OX40信号传导促进效应T-细胞活化和增殖，同时阻断调节性T细胞(Tregs)的抑制功能。在非临床模型中，已经显示OX40激动剂增加抗肿瘤免疫力并改善无肿瘤存活率。

也已经显示通过结合BCMA的抗原结合蛋白(包括GSK2857916)的ADC诱导的细胞凋亡诱导与免疫原性细胞死亡(ICD)相关的损伤相关分子模式(DAMP)表达。ICD是一种类型的细胞凋亡性细胞死亡，其中细胞表面上的DAMP参与适应性免疫应答，激活抗原呈递细胞，促进T细胞介导的抗肿瘤活性并导致持久免疫。在体外，经历ICD的GSK2857916(例如)处理的细胞可以诱导树突状细胞上的激活/成熟标志物。在体内，使用工程改造为表达人BCMA的同基因淋巴瘤小鼠模型的研究已经表明，在用GSK2857916治疗后的持久的消退和对再攻击的抗性。GSK2857916促进的ICD和持久免疫表明来自与免疫增强剂(诸如结合OX40的抗原结合蛋白)的组合治疗的潜在的额外治疗益处。已经显示这两种靶标的组合作用在靶向免疫抵抗/耐受机制癌症(包括多发性骨髓瘤)中更有效。

在本发明的一个实施方案中，如本文所述，所述组合产品包含特异性结合BCMA的抗原结合蛋白(例如抗体)和特异性结合OX40的抗原结合蛋白(例如抗体)或其片段。在一个实例中，结合OX40的抗原结合蛋白特异性结合人OX40(hOX40)。在另一个实例中，结合OX40的抗原结合蛋白是激动剂。

在一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白含有免疫球蛋白样结构域或其片段。在另一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白是单克隆抗体，例如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE，其亚类或其修饰变体。在又另一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白是IgG1抗体。

在本发明的一个实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:221的CDRH3或其变体。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含CDRH3区，其包含与如SEQ. ID. NO:221中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2和SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含CDR区，其包含与SEQ. ID.NO:219、SEQ. ID. NO:220、SEQ. ID. NO:221、SEQ. ID. NO:222、SEQ. ID. NO:223和SEQ.ID. NO:224中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在本发明的一个实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:233的CDRH3或其变体。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了如本文所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白进一步包含以下中的一个或多个：SEQ. ID. NO:231的CDRH1、SEQ. ID.NO:232的CDRH2、SEQ. ID. NO:234的CDRL1、SEQ. ID. NO:235的CDRL2和/或SEQ. ID. NO:236的CDRL3和或其变体。

在本发明的一个实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含选自以下的分离的重链可变区：SEQ ID NO:229、SEQ ID NO:225或SEQ ID NO:237。

在本发明的另一个实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含选自SEQ. ID. NO:230、SEQ. ID. NO:227或SEQ. ID. NO:239的分离的轻链可变区。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含选自SEQ. ID.NO:225或SEQ. ID. NO:237的分离的重链可变区和选自SEQ. ID. NO:227或SEQ. ID. NO:239的分离的轻链可变区。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:225的重链可变区和SEQ. ID. NO:227的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:225中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:227中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:237的重链可变区和SEQ. ID. NO:239的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:237中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:239中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在本发明的一个进一步实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含SEQ. ID. NO:229的分离的重链可变区和SEQ. ID. NO:230的分离的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与如SEQ. ID. NO:229中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与如SEQ. ID. NO:230中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在本发明的一个实施方案中，提供了抗原结合蛋白，其包含SEQ. ID. NO:243的分离的重链区和SEQ. ID. NO:244的分离的轻链区。在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白包含重链区和轻链区，所述重链区包含与如SEQ. ID. NO:243中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列，所述轻链区包含与如SEQ. ID. NO:244中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。

在考虑的一种组合产品中，结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:200的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3或其变体；和结合OX40的抗原结合蛋白包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID.NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2和SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

在一个实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:229、SEQ. ID. NO:226或SEQ. ID.NO:238的分离的重链可变区的多核苷酸。

在一个实施方案中，提供了编码包含SEQ. ID. NO:230、SEQ. ID. NO:228或SEQ.ID. NO:240的分离的轻链可变区的多核苷酸。

在一个进一步实施方案中，提供了编码SEQ. ID. NO:229、SEQ. ID. NO:226或SEQ. ID. NO:238的分离的重链可变区的多核苷酸和编码SEQ. ID. NO:230、SEQ. ID. NO:228或SEQ. ID. NO:240的分离的轻链可变区的多核苷酸。

在一个实施方案中，结合OX40的抗原结合蛋白是包含以下序列的抗体(可变区呈粗体印刷体，且CDR区加下划线)：

重链：

轻链：

在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白以高亲和力结合其靶标(例如OX40)。例如，当通过Biacore测量时，所述抗体以1-1000nM或500nM或更低的亲和力或200nM或更低的亲和力或100nM或更低的亲和力或50nM或更低的亲和力或500pM或更低的亲和力或400pM或更低或300pM或更低的亲和力结合OX40，优选人OX40。在一个进一步实施方案中，当通过Biacore测量时，所述抗体以约50nM和约200nM之间或约50nM和约150nM之间结合OX40，优选人OX40。在本发明的一个实施方案中，所述抗体以小于100nM的亲和力结合OX40，优选人OX40。

可以通过竞争ELISA、FMAT或Biacore来测定本发明的抗原结合蛋白和参考抗体之间的竞争。在一个实施方案中，通过Biacore进行竞争测定法。此竞争有几种可能的原因：两种蛋白可以结合相同或重叠的表位，可以存在对结合的空间抑制，或者第一蛋白的结合可以诱导抗原的构象变化，其阻止或减少第二蛋白的结合。

在一个实施方案中，本发明的组合产品的抗原结合蛋白或其方法或用途与OX40，优选人OX40相互作用的平衡解离常数(KD)为100nM或更小、10nM或更小、2nM或更少或1nM或更少。或者，KD可以在5和10nM之间；或在1和2nM之间。KD可以在1pM和500pM之间；或在500pM和1nM之间。技术人员将理解，KD数值越小，结合越强。

在一个进一步实施方案中，所述抗原结合蛋白可以包含如本文所述的任何一种可变重链与如本文表A中所述的任何一种轻链的组合。

在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白是结合OX40的单克隆抗体并以约0.003mg/kg至约10 mg/kg的剂量施用。

在另一个实施方案中，所述抗原结合蛋白是结合OX40的单克隆抗体并以约0.1mg/kg至约10 mg/kg的剂量施用。

在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白是结合OX40的单克隆抗体，并以选自以下的剂量施用：约0.003mg/kg、约0.01mg/kg、约0.03mg/kg、约0.1mg kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg和约10mg/kg。

在另一个实施方案中，结合OX40的单克隆抗体以选自以下的频率施用：每日一次、每周一次、每两周一次(Q2W)和每三周一次(Q3W，在21-天周期的第1天)。

在一个实施方案中，结合OX40的单克隆抗体以约0.1 mg/kg至约10 mg/kg的剂量施用。结合OX40的单克隆抗体可以以选自以下的频率施用：每日一次、每周一次、每两周一次(Q2W)和每三周一次(Q3W，在21-天周期的第1天)。可以继续周期，直至疾病进展、无法耐受的毒性、知情同意书撤回、子研究、研究结束或死亡。

在另一个实施方案中，结合OX40的单克隆抗体的治疗有效剂量是固定剂量，而不是以mg/kg计。使用固定剂量可能导致与基于体重的给药的暴露范围相似的暴露范围。固定给药可以提供减少给药错误、减少药物浪费、缩短制备时间和提高施用便利性的优点。因此，在一个实施方案中，结合OX40的单克隆抗体的固定剂量基于70 kg或80 kg的参考体重(中值参与重量)。

在一个实施方案中，结合OX40的单克隆抗体的治疗有效剂量在约2 mg至约24 mg的范围内。在另一个实施方案中，结合OX40的单克隆抗体的治疗有效剂量在约4 mg至约24mg的范围内。在又另一个实施方案中，结合OX40的单克隆抗体的治疗有效剂量为约8 mg或约24 mg。

药物组合物和治疗方法

本发明进一步提供了药物组合物，其包含本文所述的组合产品以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的组合产品可以包含两种药物组合物，一种包含抗BCMA抗原结合蛋白或片段，而另一种包含抗PD-1或OX40抗原结合蛋白或其片段，其各自可以具有相同的或不同的载体、稀释剂或赋形剂。所述载体、稀释剂或赋形剂在与制剂的其他成分相容、能够配制药物并且对其接受者无害的意义上必须是可接受的。

本发明的组合产品的组分和包含此类组分的药物组合物可以以任何顺序和不同途径依次施用；所述组分和包含它们的药物组合物可以同时施用。

本文描述的组合产品中的每种组分可以制备至相同的小瓶/容器或不同的小瓶/容器中。例如，在一个实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白制备至与结合PD-1的抗原结合蛋白或结合OX40的抗原结合蛋白相同的小瓶/容器中，并且同时施用所述组合产品的所有组分。在另一个示例性实施方案中，结合BCMA的抗原结合蛋白制备至与结合PD-1的抗原结合蛋白或结合OX40的抗原结合蛋白不同的小瓶/容器中，并且该组合产品的每种组分可以是同时、依次并以相同或不同的施用途径施用。

根据本发明的另一个实施方案，还提供了用于制备药物组合物的方法，其包括混合本发明的组合产品的组分和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

可以通过任何适当的途径施用本发明的组分。对于一些组分，合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。应当理解，优选的途径可以随着例如组合产品的接受者的状况和待治疗的癌症而变化。还应理解的是，可以通过相同或不同的途径施用每种施用的试剂，并且所述组分可以混合在一起或分开的药物组合物中。

在一个实施方案中，静脉内施用本发明的组合产品的一种或多种组分。在另一个实施方案中，瘤内施用本发明的组合产品的一种或多种组分。在另一个实施方案中，全身性例如静脉内施用本发明的组合产品的一种或多种组分，并且瘤内施用本发明的组合产品的一种或多种其他组分。在另一个实施方案中，全身性例如静脉内施用本发明的组合产品的所有组分。在一个替代实施方案中，瘤内施用本发明的组合产品的所有组分。在任何实施方案中，例如在本段中，本发明的组分作为一种或多种药物组合物施用。

治疗有效量的本发明的组合产品(或治疗有效量的组合产品的每种组分)的施用相对于单独组分化合物的优势在于：当与治疗有效量的组分化合物的单独施用比较时，所述组合产品提供一种或多种以下改善的特性：i)比最有活性的单一药剂更大的抗癌作用，ii)协同或高度协同的抗癌活性，iii)提供增强的抗癌活性与减少的副作用概况的给药方案，iv)毒性效应概况下降，v)治疗窗口增加，或者vi)一种或两种组分化合物的生物利用度增加。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，诸如在治疗有此需要的哺乳动物(例如人)中的B-细胞病症中，所述方法包括施用治疗有效量的如本文所述的组合。在一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是非霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，本发明提供了在有此需要的哺乳动物(例如人)中治疗癌症、诸如治疗B细胞病症的方法，其包括施用治疗有效量的如本文所述的组合产品。在一个实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。在另一个实施方案中，待治疗的患者具有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。在又另一个实施方案中，待治疗的患者具有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤并且先前已经用标准护理疗法、诸如免疫调节性药物(IMID)、蛋白酶体抑制剂(PI)和/或抗CD38抗体(例如达雷木单抗)进行治疗。在另一个实施方案中，所述患者在用本文所述的组合治疗之前可能已经具有0、1、2、3或4或更多个先前的治疗线。在另一个实施方案中，所述患者可能具有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤，并且在用本文所述的组合治疗之前已经具有0、1、2、3或4或更多个先前的治疗线。在另一个实施方案中，所述患者先前已经用至少3个先前的药物线进行治疗，所述先前的药物可以包括以下：免疫调节性药物(IMiD)、蛋白酶体抑制剂(PI)和抗CD38治疗(例如达雷木单抗)。治疗线可以由国际骨髓瘤研讨会(International Myeloma Workshop , IMWG)[Rajkumar, 2011]的共识小组定义。

如果患者不能耐受组合产品的任何组分的特定起始剂量，则起始剂量可降低至较低剂量以减轻副作用和/或增加耐受性。例如，基于患者的耐受性，结合BCMA的抗原结合蛋白的3.4 mg/kg的起始剂量可降低至2.5 mg/kg或1.9 mg/kg。

本文所述的组合产品可以同时或依次施用。在一个实施方案中，在施用结合BCMA的抗原结合蛋白后1小时施用结合OX40或PD-1的抗原结合蛋白。在另一个实施方案中，在施用结合OX40或PD-1的抗原结合蛋白后1小时施用结合BCMA的抗原结合蛋白。

在一个实施方案中，提供了用于治疗癌症的方法，其包括施用以下中的任一种：本发明的结合BCMA的抗原结合蛋白或其抗体-药物缀合物；和派姆单抗或与其具有90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同源性的抗体。

在一个实施方案中，提供了用于治疗癌症的方法，其包括施用以下中的任一种：结合BCMA的抗原结合蛋白或其抗体-药物缀合物；和纳武单抗或与其具有90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同源性的抗体。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的组合产品，所述组合产品包含：

i) 治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白，其中结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:200的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3或其变体；和

ii) 治疗有效量的结合PD-1的抗原结合蛋白，其包含SEQ. ID. NO:201的CDRH1、SEQ. ID. NO:202的CDRH2、SEQ. ID. NO:203的CDRH3、SEQ. ID. NO:204的CDRL1、SEQ. ID.NO:205的CDRL2、SEQ. ID. NO:206的CDRL3或其变体。

ii) 治疗有效量的派姆单抗或纳武单抗。

ii) 治疗有效量的结合OX40的抗原结合蛋白，其包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID.NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗有效量的组合产品，所述组合产品包含：

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的癌症(例如多发性骨髓瘤)的方法，其包括施用约0.03 mg/kg至约4.6 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约2 mg至约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的癌症(例如多发性骨髓瘤)的方法，其包括施用约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的癌症(例如多发性骨髓瘤)的方法，其包括在21-天周期的第1天(Q3W)施用约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

i) 1.9mg/kg、2.5 mg/kg或3.4 mg/kg的结合BCMA的抗原结合蛋白，其中结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ.ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:200的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3或其变体；和

ii) 200 mg的派姆单抗。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的多发性骨髓瘤的方法，其包括施用：

ii) 200 mg的派姆单抗。

i) 1.9 mg/kg、2.5 mg/kg或3.4 mg/kg的结合BCMA的抗原结合蛋白，其中结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:200的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3或其变体；和

ii) 200 mg的派姆单抗，

其中所述患者具有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤，且

其中所述组合产品在21-天周期的第1天(Q3W)施用。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的癌症(例如多发性骨髓瘤)的方法，其包括施用约0.03 mg/kg至约4.6 mg/kg的贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg的派姆单抗。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的癌症(例如多发性骨髓瘤)的方法，其包括施用约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg的贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg的派姆单抗。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的癌症(例如多发性骨髓瘤)的方法，其包括在21-天周期的第1天(Q3W)施用约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg的贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg的派姆单抗。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括施用治疗有效量的组合产品，所述组合产品包含：

ii) 8mg或24 mg的结合OX40的抗原结合蛋白，其包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID.NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

ii) 8 mg或24 mg的结合OX40的抗原结合蛋白，其包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID.NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

ii) 8 mg或24 mg的结合OX40的抗原结合蛋白，其包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID.NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体，

其中所述患者具有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤，且

其中所述组合产品在21-天周期的第1天(Q3W)施用。

提供了方法，其中与如用作单一疗法的用针对BCMA的抗原结合蛋白和结合PD-1的抗原结合蛋白或结合OX40治疗相比，所述哺乳动物中癌症的肿瘤大小降低超过叠加量。合适地，所述组合可以是协同的。

在一个实施方案中，与作为单一疗法接受针对BCMA的抗原结合蛋白或针对PD-1或OX40的抗原结合蛋白的哺乳动物相比，当用如本文的组合产品治疗时，哺乳动物具有增加的存活。在一个实施方案中，所述方法进一步包括向有此需要的哺乳动物施用至少一种抗肿瘤剂。

考虑用于治疗癌症，特别是治疗有此需要的哺乳动物(例如人)的B-细胞病症。在一个实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。

在一个实施方案中，提供了本文所述的组合产品用于治疗癌症的用途，其中所述组合产品包含以下中的任一种：本发明的结合BCMA的抗原结合蛋白或其抗体药物缀合物；和派姆单抗，或与其具有90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同源性的抗体。

在一个实施方案中，提供了本文所述的组合产品用于治疗癌症的用途，其中所述组合产品包含以下中的任一种：结合BCMA的抗原结合蛋白或其免疫缀合物；和纳武单抗，或与其具有90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同源性的抗体。

在一个实施方案中，提供了组合产品用于治疗有此需要的人中的癌症的用途，其中所述组合产品包含：

在一个实施方案中，提供了组合产品用于治疗有此需要的人中的癌症(例如多发性骨髓瘤)的用途，其中所述组合产品包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ.ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

在一个实施方案中，提供了组合产品用于治疗有此需要的人中的多发性骨髓瘤的用途，其中所述组合产品包含：

ii) 200mg的派姆单抗。

i) 1.9 mg/kg、2.5 mg/kg或3.4 mg/kg的结合BCMA的抗原结合蛋白，

ii) 其中结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:200的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3或其变体；和

iii) 200 mg的派姆单抗，

其中所述患者具有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤，且

其中所述组合产品在21-天周期的第1天(Q3W)施用。

在一个实施方案中，提供了组合产品用于治疗有此需要的人中的癌症(例如多发性骨髓瘤)的用途，其中所述组合产品包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg派姆单抗。

在一个实施方案中，提供了组合产品用于治疗有此需要的人中的非霍奇金淋巴瘤的用途，其中所述组合产品包含：

ii) 8 mg或24 mg结合OX40的抗原结合蛋白，其包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID.NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

其中所述患者具有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤，且

其中所述组合产品在21-天周期的第1天(Q3W)施用。

本发明中还提供了本发明的组合产品或药物组合物在制备用于治疗癌症、诸如特别是治疗B细胞病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。

在一个实施方案中，本发明的组合产品或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途包括包含以下中的任一种的组合产品：本发明的结合BCMA的抗原结合蛋白或其抗体药物缀合物；和派姆单抗，或与其具有90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同源性的抗体。

在一个实施方案中，本发明的组合产品或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途包括包含以下中的任一种的组合产品：结合BCMA的抗原结合蛋白或其免疫缀合物；和纳武单抗，或与其具有90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同源性的抗体。

在一个实施方案中，考虑了组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述组合产品包含：

在一个实施方案中，考虑了组合产品在制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途，其中所述组合产品包含：

在一个实施方案中，考虑了组合产品在制备用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)的药物中的用途，其中所述组合产品包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4mg/kg 贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID.NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

在一个实施方案中，考虑了组合产品在制备用于治疗非霍奇金淋巴瘤的药物中的用途，其中所述组合产品包含：

在一个实施方案中，考虑了组合产品在制备用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)的药物中的用途，其中所述组合产品包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4mg/kg 贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg派姆单抗。

在一个实施方案中，考虑了用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)的组合产品，其中所述组合产品包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

在一个实施方案中，考虑了用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)的组合产品，其中所述组合产品包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg派姆单抗。

在一个实施方案中，提供了用于治疗多发性骨髓瘤的组合产品，其中所述组合产品包含：

ii) 200 mg的派姆单抗。

iii) 1.9 mg/kg、2.5 mg/kg或3.4 mg/kg的结合BCMA的抗原结合蛋白，其中结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:200的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3或其变体；和

iv) 8 mg或24 mg的结合OX40的抗原结合蛋白，其包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID.NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

在一个实施方案中，本发明考虑了结合BCMA的抗原结合蛋白；和派姆单抗，其用于治疗受试者中的癌症，其中结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID.NO:200的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3或其变体，且所述结合BCMA的抗原结合蛋白以1.9 mg/kg、2.5 mg/kg或3.4 mg/kg的剂量施用；且派姆单抗以200 mg的剂量施用。

在一个实施方案中，本发明考虑了组合产品，其包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体。

在一个实施方案中，本发明考虑了组合产品，其包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg派姆单抗。

在一个实施方案中，本发明考虑了包含结合BCMA的抗原结合蛋白和结合OX40的抗原结合蛋白的组合产品，其用于治疗受试者中的癌症，其中结合BCMA的抗原结合蛋白是包含与MMAF缀合的抗BCMA抗体的免疫缀合物，所述抗BCMA抗体包含SEQ. ID. NO:1的CDRH1、SEQ. ID. NO:2的CDRH2、SEQ. ID. NO:200的CDRH3、SEQ. ID. NO:4的CDRL1、SEQ. ID. NO:5的CDRL2、SEQ. ID. NO:6的CDRL3或其变体，且所述结合BCMA的抗原结合蛋白以1.9 mg/kg、2.5 mg/kg或3.4 mg/kg的剂量施用；且其中结合OX40的抗原结合蛋白包含SEQ. ID.NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体，且以8 mg或24 mg的剂量施用。

在一个实施方案中，本发明考虑了用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)的组合产品，其中所述组合产品包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID.NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

在一个实施方案中，本发明考虑了用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)的组合产品，其中所述组合产品包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg派姆单抗。

还提供了包含本发明的组合产品的药物组合物，其用于治疗癌症。本发明还提供了组合试剂盒，其包含本发明的药物组合物连同一种或多种药学上可接受的载体。所述试剂盒可以任选地包括使用说明书。

在一个实施方案中，所述试剂盒包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体。

在一个实施方案中，所述试剂盒包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体的组合产品，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体，所述组合产品用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)。

在另一个实施方案中，所述试剂盒包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg派姆单抗。

在一个实施方案中，所述试剂盒包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约200 mg派姆单抗的组合产品，其用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)。

B-细胞病症可以分为B-细胞发育/免疫球蛋白产生的缺陷(免疫缺陷)和过度/不受控制的增殖(淋巴瘤，白血病)。如本文所用，B-细胞疾病是指两种类型的疾病，并且提供用抗原结合蛋白治疗B-细胞病症的方法。

癌症和特别地B-细胞介导的或浆细胞介导的疾病或抗体介导的疾病或病症的实例包括多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、非分泌型多发性骨髓瘤、郁积型多发性骨髓瘤、未确定意义的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、孤立性浆细胞瘤(骨，髓外)，淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenström's Macroglobulinemia)、浆细胞性白血病、原发性淀粉样变性(AL)、重链病、系统性红斑狼疮(SLE)、POEMS综合征/骨硬化性骨髓瘤，I型和II型冷球蛋白血症、轻链沉积疾病、古德帕斯丘氏综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、急性肾小球肾炎、天疱疮和类天疱疮病症以及获得性大疱性表皮松解症；或任何非霍奇金淋巴瘤B-细胞白血病(NHL)或霍奇金淋巴瘤(HL)。

在一个具体实施方案中，所述疾病或病症选自多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤B-细胞白血病(NHL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)。

在本发明的一个实施方案中，所述疾病是多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤B-细胞白血病(NHL)。

在本发明的一个实施方案中，所述疾病是多发性骨髓瘤。

合适地，本发明涉及治疗或减轻如本文所述的癌症的严重程度的方法。

本发明的组合产品可以单独使用或与一种或多种其他治疗剂组合使用。

当施用本发明的药物组合物或组合产品以治疗癌症时，如本文所用，术语“施用”及其衍生词意指如本文所述的组合产品和已知可用于治疗癌症的另外的活性成分，包括化疗(例如和抗肿瘤剂)、放射治疗和手术的同时施用或以任何方式分开依次施用。如本文所用，术语另外的活性成分包括已知或证明在向需要治疗癌症的患者施用时表现出有利特性的任何化合物或治疗剂。在一个实施方案中，如果施用不是同时的，则化合物在彼此接近的时间施用。此外，化合物可以以相同或不同的剂量形式施用，例如，一种化合物可以静脉内施用，而另一种化合物可以口服施用。

通常，可以在本发明中的癌症治疗中与本文所述的组合产品一起施用对所治疗的易感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤剂。此类药物的实例可以参见Cancer Principles andPractice f Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(编),第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域普通技术人员将能够基于药物的特定特征和所涉及的癌症来辨别哪些药剂组合是有用的。可用于本发明中的典型的抗肿瘤剂包括但不限于，抗微管试剂诸如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂诸如氮芥，氧杂氮杂磷杂环己烯类(oxazaphosphorines)，烷基磺酸盐，亚硝基脲，和三氮烯；抗生素试剂诸如蒽环类抗生素，放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂诸如表鬼臼毒素；抗代谢物诸如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂诸如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；和细胞周期信号传导抑制剂。本文中提供了抗肿瘤剂的非限制列表。

与本文所述的组合产品一起施用的一种或多种进一步活性成分的实例是化疗剂。

抗微管或抗有丝分裂药物为时相特异性药物，其在细胞周期的M期或有丝分裂期期间具有针对肿瘤细胞的微管的活性。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类和长春花生物碱。

源自天然的来源的二萜类是时相特异性抗癌剂，其作用于细胞周期的G2/M期。认为二萜类通过与微管的β-微管蛋白亚基结合而使该蛋白稳定。然后该蛋白的分解似乎受到抑制，其中有丝分裂停滞，进而细胞死亡。二萜类的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛。

紫杉醇(paclitaxel)，(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸的5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-酯；是一种分离自太平洋红豆杉(Taxus brevifolia)的天然的二萜产物，且作为可注射溶液TAXOL®市售。其为萜类的紫杉烷家族的成员。它在1971年由通过化学和X-射线晶体学方法表征其结构的Wani等人J.Am.Chem, Soc., 93:2325. 1971)第一次分离。其活性的一种机制涉及紫杉醇结合微管蛋白、由此抑制癌细胞生长的能力。Schiff等人, Proc.Natl, Acad, Sci. USA,77:1561-1565 (1980); Schiff等人, Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol,Chem, 256: 10435-10441 (1981)。关于一些紫杉醇衍生物的合成和抗癌活性的综述，参见：D. G. I. Kingston等人, Studies in Organic Chemistry第26卷，标题为“Newtrends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, 编(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235。

紫杉醇在美国已经批准用于治疗难治性卵巢癌(Markman等人，Yale Journal ofBiology and Medicine，64:583，1991；McGuire等人，Ann. lntem，Med.，111:273,1989)和治疗乳腺癌(Holmes等人，J. Nat. Cancer Inst.，83:1797，(1991))的临床应用。它是治疗皮肤中的肿瘤(Einzig等人, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)和头颈癌(Forastire等人, Sem. Oncol., 20:56, 1990)的潜在候选药。所述化合物也显示对于多囊肾病(Woo等人，Nature，368:750. 1994)、肺癌和疟疾的治疗潜力。用紫杉醇治疗患者导致骨髓抑制(multiple cell lineages, Ignoff, R.J.等人, Cancer ChemotherapyPocket Guide, 1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药持续时间有关(Kearns, C.M.等人,Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)。

多西他赛(Docetaxel)，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯2-苯甲酸酯(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸N-叔丁酯13-酯三水合物；其作为可注射溶液以TAXOTERE®市售。多西他赛适用于治疗乳腺癌。多西他赛是紫杉醇的半合成衍生物，其使用天然前体10-去乙酰基-浆果赤霉素III(提取自欧洲紫杉(European Yewtree)的针叶)制备。多西他赛的剂量限制性毒性是中性粒细胞减少(neutropenia)。

长春花生物碱是源自长春花植物的时相特异性抗肿瘤剂。长春花生物碱通过特异性结合微管蛋白而作用于细胞周期的M期(有丝分裂)。因此，结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。有丝分裂被认为停滞于分裂中期，然后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱、长春新碱和长春瑞滨。

长春碱，硫酸长春碱，作为可注射溶液以VELBAN®市售。尽管其可用作多种实体瘤的二线疗法，但其主要牵涉于治疗睾丸癌和多种淋巴瘤包括霍奇金病；和淋巴细胞和组织细胞淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。

长春新碱，22-氧代长春碱硫酸盐，作为可注射溶液以ONCOVIN®市售。长春新碱适用于治疗急性白血病且还用于治疗霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，且发生较低程度的骨髓抑制和胃肠道粘膜炎作用。

长春瑞滨，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春花碱[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸盐(1:2)(盐)]，作为酒石酸长春瑞滨额可注射溶液(NAVELBINE®)市售，是半合成长春花生物碱。长春瑞滨适用作单一药剂或与其他化疗剂诸如顺铂组合，用于治疗多种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素性难治性前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。

铂配位络合物为非相特异性抗癌剂，其与DNA相互作用。铂配位络合物进入肿瘤细胞，经历水合并与DNA形成链内和链间交联，对肿瘤引起不利的生物作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。

顺铂，顺-二氨二氯合铂，作为可注射溶液以PLATINOL®市售。顺铂主要适用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌和晚期膀胱癌。顺铂的主要剂量限制副作用是可以通过水合和利尿控制的中毒性肾损害和耳毒性。

卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸(2-)-O,O']合铂，作为可注射溶液以PARAPLATIN®市售。卡铂主要适用于一线和二线治疗晚期卵巢癌。骨髓抑制是卡铂的剂量限制毒性。

烷基化剂为非相特异性抗癌剂和强亲电试剂。通常，烷基化剂通过烷基化经由DNA分子的亲核部分与DNA形成共价键，所述亲核部分诸如磷酸酯、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基。此类烷基化扰乱核酸功能，导致细胞死亡。烷基化剂的实例包括但不限于氮芥诸如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；烷基磺酸酯诸如白消安；亚硝基脲诸如卡莫司汀；和三氮烯诸如达卡巴嗪。

环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧杂氮杂磷杂环己烯2-氧化物一水合物，作为可注射溶液或片剂以CYTOXAN®市售。环磷酰胺适用作单一药剂或与其他化疗药物组合，以治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少是环磷酰胺的最常见剂量限制副作用。

美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，作为可注射溶液或片剂以ALKERAN®市售。美法仑适用于姑息治疗多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮瘤。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。

苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，作为LEUKERAN®片剂市售。苯丁酸氮芥适用于姑息治疗慢性淋巴白血病和恶性淋巴瘤，诸如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金病。骨髓抑制是苯丁酸氮芥的最常见剂量限制副作用。

白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，作为MYLERAN®片剂市售。白消安适用于姑息治疗慢性骨髓性白血病。骨髓抑制是白消安的最常见剂量限制副作用。

卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，作为冻干材料的单一小瓶以BiCNU®市售。卡莫司汀作为单一药剂或与其他药剂组合适用于姑息治疗脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀的最常见剂量限制副作用。

达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，作为材料的单一小瓶以DTIC-Dome®市售。达卡巴嗪适用于治疗转移性恶性黑色素瘤且与其他药物组合适用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪的最常见剂量限制副作用。

抗生素抗肿瘤药为非相特异性药物，其结合或嵌入DNA。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，其扰乱核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤药剂的实例包括但不限于放线菌素诸如放线菌素D、蒽环类(anthrocyclins)诸如柔红霉素和多柔比星；和博来霉素。

更生霉素(Dactinomycin)，也称为放线菌素D(Actinomycin D)，作为可注射形式以COSMEGEN®市售。放线菌素D适用于治疗维尔姆斯肿瘤和横纹肌肉瘤。恶心、呕吐和厌食是更生霉素的最常见剂量限制副作用。

柔红霉素，(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-萘并萘醌盐酸盐，作为可注射形式的脂质体以DAUNOXOME®或作为可注射形式以CERUBIDINE®市售。柔红霉素适用于缓解诱导以治疗急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤。骨髓抑制是柔红霉素的最常见剂量限制副作用。

多柔比星，(8S，10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-8-乙醇酰基,7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12萘并萘醌盐酸盐，作为可注射形式以RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®市售。多柔比星主要适用于治疗治疗急性成淋巴细胞白血病和急性成髓细胞白血病，但也是治疗一些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是多柔比星的最常见剂量限制副作用。

博来霉素，分离自轮枝链霉菌(Streptomyces verticillus)菌株的细胞毒性糖肽抗生素混合物，作为BLENOXANE®市售。博来霉素作为单一药剂或与其他药剂组合适用于姑息治疗鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌。肺和皮肤毒性是博来霉素的最常见剂量限制副作用。

拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素类。

表鬼臼毒素类是源自盾叶表鬼臼(mandrake)植物的时相特异性抗肿瘤药剂。表鬼臼毒素类通常在细胞周期的S和G2期中通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物引起DNA链断裂而影响细胞。链断裂累积，且随后细胞死亡。表鬼臼毒素类的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。

依托泊苷，4'-去甲基-表鬼臼毒素9-[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，作为可注射溶液或胶囊以VePESID®市售，且通常称为VP-16。依托泊苷适合作为单一药剂或与其他化疗剂组合治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷的最常见剂量限制副作用。白细胞减少的发生趋向于比血小板减少更严重。

替尼泊苷，4'-去甲基-表鬼臼毒素9-[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，作为可注射溶液以VUMON®市售，且通常称为VM-26。替尼泊苷适合作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷的最常见剂量限制副作用。替尼泊苷可以诱导白细胞减少和血小板减少。

抗代谢抗肿瘤剂是时相特异性抗肿瘤剂，其通过抑制DNA合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱基合成并由此限制DNA合成而作用于细胞周期的S期(DNA合成)。因此，S期不进行，且细胞死亡。抗代谢抗肿瘤剂的实例包括但不限于氟尿嘧啶、甲氨喋呤、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。

5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，作为氟尿嘧啶市售。施用5-氟尿嘧啶导致抑制胸苷酸合成，并且也掺入RNA和DNA两者。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶适合作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制副作用。其他氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷单磷酸盐。

阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-2(1H)-嘧啶酮，作为CYTOSAR-U®市售且通常称为Ara-C。认为阿糖胞苷通过抑制DNA链延长在S期表现出细胞时相特异性，其通过向正在生长的DNA链末端并入阿糖胞苷而进行。阿糖胞苷适合作为单一药剂或与其他化疗剂组合治疗急性白血病。其他胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷诱导白细胞减少、血小板减少和粘膜炎。

巯嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，作为PURINETHOL®市售。巯嘌呤通过抑制DNA合成而在S期表现出细胞时相特异性，其机理尚不明确。巯嘌呤适合作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗急性白血病。骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯嘌呤的预期副作用。一种可用的巯嘌呤类似物为硫唑嘌呤。

硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，作为TABLOID®市售。硫鸟嘌呤通过抑制DNA合成而在S期表现出细胞时相特异性，其机理尚不明确。硫鸟嘌呤作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少、血小板减少和贫血是硫鸟嘌呤施用的最常见剂量限制副作用。然而，发生胃肠副作用，并且可以是剂量限制性的。其他嘌呤类似物包括喷司他丁、赤藓羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。

吉西他滨，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，作为GEMZAR®市售。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界而在S-期表现出细胞时相特异性。吉西他滨适合与顺铂组合用于治疗局部晚期非小细胞肺癌，以及单独治疗局部晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少、血小板减少、和贫血是吉西他滨的最常见剂量限制副作用。

甲氨喋呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，作为甲氨喋呤钠市售。甲氨喋呤通过抑制DNA合成、修复和/或复制而在S-期表现出细胞时相特异性，其通过抑制二氢叶酸还原酶进行，所述二氢叶酸还原酶是嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成所需的。甲氨喋呤适合作为单一药剂或与其他化疗药物组合用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤和乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。骨髓抑制(白细胞减少、血小板减少、和贫血)和粘膜炎是甲氨喋呤的预期副作用。

喜树碱类，包括喜树碱和喜树碱衍生物，可用作拓扑异构酶I抑制剂，或作为拓扑异构酶I抑制剂进行开发。喜树碱的细胞毒性活性被认为与其拓扑异构酶I抑制活性有关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康、托泊替康和下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20-喜树碱的多种光学形式。

盐酸伊立替康，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，作为可注射溶液CAMPTOSAR®市售。

伊立替康是一种喜树碱衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合拓扑异构酶I-DNA复合物。认为作为拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38的三元复合物与复制酶的相互作用所引起的不可修复的双链断裂的结果而发生细胞毒性。伊立替康适用于治疗结肠或直肠的转移性癌症。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括中性粒细胞减少和GI效应，包括腹泻。

盐酸托泊替康，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，作为可注射溶液HYCAMTIN®市售。托泊替康是一种喜树碱衍生物，其结合拓扑异构酶I-DNA复合物，并防止响应于DNA分子的链扭转的由拓扑异构酶I引起的单链断裂的重新连接。托泊替康适用于转移性卵巢癌和小细胞肺癌的二线治疗。盐酸托泊替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少。

还感兴趣的是目前开发的以下式A的喜树碱衍生物，包括外消旋混合物(R,S)形式以及R和S对映异构体：

以化学名称“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(R,S)-喜树碱(外消旋混合物)或“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)为人所知。此类化合物以及相关化合物，包括制备方法描述于美国专利号6,063,923；5,342,947；5,559,235；5,491,237和1997年11月24日提交的未决的美国专利申请号08/977,217。

激素和激素类似物是用于治疗癌症的有用化合物，其中在激素和所述癌症的生长和/或缺乏之间存在关系。可用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇类，诸如泼尼松和泼尼松龙，其用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病；氨鲁米特和其他芳香酶抑制剂诸如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质瘤和含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；孕激素，诸如醋酸甲地孕酮，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素、雄激素和抗雄激素诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮和5α-还原酶诸如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素诸如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)诸如美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716中描述的那些，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和其他易感性癌症；和促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物(其刺激促黄体生成激素(LH)和/或促卵泡激素激素(FSH)的释放)，其用于治疗前列腺癌，例如LHRH激动剂和拮抗剂，诸如醋酸戈舍瑞林和luprolide。

来曲唑(商品名Femara)是一种口服非类固醇芳香酶抑制剂，其用于治疗手术后激素响应性乳腺癌。雌激素是通过经由芳香酶的活性转化雄激素产生的。雌激素然后结合雌激素受体，其引起细胞分裂。来曲唑通过竞争性的可逆结合其细胞色素P450单位的血红素来防止芳香酶产生雌激素。作用是特异性的，并且来曲唑不减少盐皮质激素或皮质类固醇的产生。

信号转导途径抑制剂是阻断或抑制激发细胞内变化的化学过程的那些抑制剂。如本文所用，该变化是细胞增殖或分化。用于本发明中的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号转导和Ras致癌基因的抑制剂。

几种蛋白酪氨酸激酶催化多种参与细胞生长调节的蛋白中的特定酪氨酰残基的磷酸化。此类蛋白酪氨酸激酶可宽泛地分为受体或非受体激酶。

受体酪氨酸激酶是具有细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域的跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶参与细胞生长的调节且通常称为生长因子受体。许多这些激酶的不适当的或不受控制的活化，即异常的激酶生长因子受体活性，例如通过过表达或突变引起的活性，已显示导致不受控制的细胞生长。因此，此类激酶的异常活性与恶性组织生长相关。因此，此类激酶的抑制将提供癌症治疗方法。生长因子受体包括，例如，表皮生长因子受体(EGFr)、血小板来源的生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源性结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin (eph)受体和RET原癌基因。几种生长受体的抑制剂正在开发中，且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。抑制生长因子受体功能的生长因子受体和药物描述于例如以下文献中：Kath, John C.,Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver等人 DDT Vol 2, No. 2February 1997; 和Lofts, F. J. 等人, “Growth factor receptors as targets”, NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy,编 Workman, Paul和Kerr, David, CRCpress 1994, London。

不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明中的非受体酪氨酸激酶(其为抗癌药物的靶标或潜在靶标)，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(粘着斑激酶)、布鲁顿氏酪氨酸激酶和Bcr-Abl。抑制非受体酪氨酸激酶功能的此类非受体激酶和药物描述于以下文献中：Sinh, S. 和Corey, S.J., (1999) Journal ofHematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 – 80; 和Bolen, J.B., Brugge,J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404。

SH2/SH3结构域阻断剂是在多种酶或衔接蛋白(包括PI3-K p85亚单位、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP)中扰乱SH2或SH3结构域结合的药剂。SH2/SH3结构域作为抗癌药物的靶标于以下文献中讨论：Smithgall, T.E. (1995), Journal ofPharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32。

丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)、促分裂素或细胞外调节激酶(MEK)和细胞外信号调节激酶(ERK)的阻断剂；和蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)、IkB激酶家族(IKKa，IKKb)、PKB家族激酶、AKT激酶家族成员和TGFβ受体激酶的阻断剂。此类丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂描述于以下文献中：Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., 和Navab, R. (2000),BiochemicalPharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996)CancerSurveys. 27:41-64; Philip, P.A., 和Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment andResearch. 78: 3-27, Lackey, K.等人 Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters, (10), 2000, 223-226; 美国专利号6,268,391; 和Martinez-Iacaci, L.,等人, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52。

磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂，也可用于本发明中。此类激酶于以下文献中讨论：Abraham, R.T. (1996), CurrentOpinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal ofBiochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 和Zhong, H.等人, Cancer res,(2000) 60(6), 1541-1545。

本发明中有用的还有肌醇信号转导抑制剂，诸如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。此类信号抑制剂描述于以下文献中：Powis, G., 和Kozikowski A., (1994) New MolecularTargets for Cancer Chemotherapy编, Paul Workman和David Kerr, CRC press 1994,London。

另一类信号转导途径抑制剂是Ras致癌基因的抑制剂。此类抑制剂包括法呢基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。此类抑制剂已显示在含野生型突变体ras的细胞中阻断ras活化，由此作为抗增殖剂起作用。Ras致癌基因抑制于以下文献中讨论：Scharovsky, O.G., Rozados, V.R.,Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8;Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 – 102; 和Bennett,C.F.和Cowsert, L.M. BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1489(1):19-30。

如上所提及，受体激酶配结合体的抗体拮抗剂也可用作信号转导抑制剂。这组信号转导途径抑制剂包括使用针对受体酪氨酸激酶的胞外配体结合结构域的人源化抗体。例如，Imclone C225 EGFR特异性抗体(参见Green, M.C. 等人, Monoclonal AntibodyTherapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286)；Herceptin® erbB2抗体(参见Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbBFamily Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183)；和2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken, R.A.等人, Selective Inhibition of VEGFR2Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124)。

非受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明中。以上就信号转导抑制剂而言讨论了血管生成相关VEGFR和TIE2的抑制剂(两种受体都是受体酪氨酸激酶)。一般而言，血管生成与erbB2/EGFR信号传导有关，因为erbB2和EGFR的抑制剂已显示抑制血管生成，主要是VEGF表达。因此，erbB2/EGFR抑制剂与血管生成抑制剂的组合是有意义的。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可以与本发明的EGFR/erbB2抑制剂组合使用。例如，不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)但结合配体的抗VEGF抗体；将抑制血管生成的整联蛋白(alphavbeta3)的小分子抑制剂；内皮他丁(endostatin)和血管他丁(非RTK)也可证明与公开的erb家族抑制剂组合是有用的。(参见Bruns CJ等人(2000), Cancer Res., 60:2926-2935; Schreiber AB,Winkler ME, 和Derynck R. (1986), Science, 232:1250-1253; Yen L等人 (2000),Oncogene 19:3460-3469)。

以VOTRIENT®市售的帕唑帕尼(pazopanib)是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。帕唑帕尼作为盐酸盐呈现，其化学名称为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺一盐酸盐。帕唑帕尼被批准用于治疗具有晚期肾细胞癌的患者。

以AVASTIN®市售的贝伐珠单抗(bevacisumab)是一种阻断VEGF-A的人源化单克隆抗体。AVASTIN®被批准用于治疗各种癌症，包括结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和胶质母细胞瘤。

利妥昔单抗(rituximab)是一种以RITUXAN®和MABTHERA®销售的嵌合单克隆抗体。利妥昔单抗结合B细胞上的CD20并引起细胞凋亡。利妥昔单抗静脉内施用并被批准用于治疗类风湿性关节炎和B-细胞非霍奇金淋巴瘤。

奥法木单抗(ofatumumab)是作为ARZERRA®销售的完全人单克隆抗体。奥法木单抗结合B细胞上的CD20并用于治疗在用氟达拉滨(Fludara)和阿仑单抗(alemtuzumab)Campath治疗难治的成人中的慢性淋巴细胞性白血病(CLL；一类白细胞癌)。

曲妥珠单抗(HEREPTIN®)是一种结合HER2受体的人源化单克隆抗体。其原始适应症是HER2阳性乳腺癌。Trastuzumab emtansine(商品名Kadcyla)是由与细胞毒性剂DM1连接的单克隆抗体曲妥珠单抗(Herceptin)组成的抗体-药物缀合物。单独的曲妥珠单抗通过结合HER2/neu受体来阻止癌细胞生长，而DM1进入细胞并通过结合微管蛋白来破坏它们。由于单克隆抗体靶向HER2，且HER2仅在癌细胞中过表达，所以缀合物将毒素特异性地递送至肿瘤细胞[8]。缀合物缩写为T-DM1。

西妥昔单抗(cetuximab)(ERBITUX®)是一种抑制表皮生长因子受体(EGFR)的嵌合小鼠人抗体。

mTOR抑制剂包括但不限于雷帕霉素(rapamycin)(FK506)和雷帕霉素类似物(rapalogs)、RAD001或依维莫司(everolimus)(Afinitor)、CCI-779或西罗莫司(temsirolimus)，AP23573、AZD8055、WYE-354、WYE-600、WYE-687和Pp121。

依维莫司由Novartis作为Afinitor®销售，并且是西罗莫司的40-O-(2-羟乙基)衍生物，并且与西罗莫司类似作为mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂起作用。目前它被用作免疫抑制剂来预防器官移植物排斥和治疗肾细胞癌。关于依维莫司和其他mTOR抑制剂在许多癌症中的应用也进行了大量的研究。它具有以下化学结构(式II)和化学名称：

二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19,30-二甲氧基-115,17,21,23,29,35-六甲基-11,36二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六(hexatriaconta)-16,24,26,28四烯2,3,10,14,20-戊酮。

贝沙罗汀(bexarotene)作为Targretin®销售，并且是选择性活化类视色素(retinoid)X受体(RXR)的类视色素亚类的成员。这些类视色素受体具有不同于视黄酸受体(RAR)的生物活性。化学名称是4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸。贝沙罗汀用于治疗其疾病用至少一种其他药物不能成功治疗的人中的皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL，一类皮肤癌)。

作为Nexavar®销售的索拉非尼(sorafenib)属于一类称为多激酶抑制剂的药物。其化学名称是4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺。索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌(一类在肾中开始的癌症)。索拉非尼也用于治疗不可切除的肝细胞癌(一类不能用手术治疗的肝癌)。

用于免疫治疗方案中的药剂也可以与式(I)的化合物组合使用。存在许多免疫学策略来产生针对erbB2或EGFR的免疫应答。这些策略通常在肿瘤疫苗接种领域中。可以通过使用小分子抑制剂联合抑制erbB2/EGFR信号传导途径来大大提高免疫学方法的效力。关于针对erbB2/EGFR的免疫学/肿瘤疫苗方法的讨论见于Reilly RT等人(2000),Cancer Res.60:3569-3576; 和Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, 和Kipps TJ. (1998),CancerRes. 58:1965-1971。

erbB抑制剂的实例包括拉帕替尼(lapatinib)、厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)。拉帕替尼，N-(3-氯-4-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-6-[5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(如所举例说明的式III表示)是erbB-1和erbB-2(EGFR和HER2)酪氨酸激酶的有效口服小分子双重抑制剂，其被批准与卡培他滨组合用于治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。

式(III)的化合物的游离碱、HCl盐和二甲苯磺酸盐(ditosylate)可以根据1999年7月15日公开的WO 99/35146；和2002年1月10日公开的WO 02/02552中公开的程序制备。

厄洛替尼，以商品名Tarceva市售的N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉胺)由所举例说明的式IV表示：

厄洛替尼的游离碱和HCl盐可以例如根据U.S.5,747,498，实施例20制备。

吉非替尼，4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-吗啉]丙氧基]由所举例说明的式V表示：

以商品名IRESSA® (Astra-Zenenca)市售的吉非替尼是一种erbB-1抑制剂，其适合作为单一疗法用于在基于铂的化疗和多西他赛化疗两者失败后治疗具有局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者。吉非替尼的游离碱、HCl盐和二HCl盐可以根据1996年4月23日提交并且在1996年10月31日作为WO 96/33980公开的国际专利申请号PCT/GB96/00961的程序制备。

曲妥珠单抗(trastuzumab)(HEREPTIN®)是一种结合HER2受体的人源化单克隆抗体。其初始适应症是HER2阳性乳腺癌。

帕妥珠单抗(pertuzumab)(也称2C4，商品名Omnitarg)是单克隆抗体。其在一系列称为“HER二聚化抑制剂”的药剂中的类别中的第一种。通过结合HER2，其抑制HER2与其他HER受体的二聚化，假定其导致肿瘤生长减慢。在2001年1月4日公开的WO01/00245中描述了帕妥珠单抗。

利妥昔单抗(rituximab)是一种作为RITUXAN®和MABTHERA®销售的嵌合单克隆抗体。利妥昔单抗结合B-细胞上的CD20并引起细胞凋亡。利妥昔单抗静脉内施用并被批准用于治疗类风湿性关节炎和B-细胞非霍奇金淋巴瘤。

奥法木单抗(ofatumumab)是作为ARZERRA®销售的完全人单克隆抗体。奥法木单抗结合B细胞上的CD20并用于治疗在氟达拉滨(Fludara)和阿仑单抗(alemtuzumab)Campath治疗难治的成人中的慢性淋巴细胞性白血病(CLL；一类白细胞癌)。

用于促凋亡方案中的药剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合产品中。Bcl-2蛋白家族的成员阻断凋亡。因此，bcl-2的上调与化学耐受性有关。研究已经显示了表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗凋亡成员(即mcl-1)。因此，设计用于下调肿瘤中bcl-2表达的策略已表明临床益处，并且现在处于II/III期试验中，即Genta的G3139bcl-2反义寡核苷酸。Water JS等人 (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; 和Kitada S等人(1994),Antisense Res. Dev. 4:71-79中讨论了使用bcl-2的反义寡核苷酸策略的此类促凋亡策略。

细胞周期信号传导抑制剂抑制参与细胞周期控制的分子。称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的蛋白激酶家族及其与称为细胞周期蛋白的蛋白家族的相互作用控制通过真核细胞周期的进展。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的协调活化和失活对于通过细胞周期的正常进展是必需的。几种细胞周期信号传导抑制剂正在开发中。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶，包括CDK2、CDK4和CDK6以及它们的抑制剂的实例描述于例如Rosania等人, Exp.Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230。

如本文所用，“免疫调节剂”是指包括影响免疫系统的单克隆抗体的任何物质。可以认为本发明的PD-1和OX40抗原结合蛋白是免疫调节剂。免疫调节剂可以用作治疗癌症的抗肿瘤剂。例如，免疫调节剂包括但不限于抗CTLA-4抗体诸如伊匹单抗(YERVOY®)和抗PD-1抗体(Opdivo/纳武单抗和Keytruda/派姆单抗)。其他免疫调节剂包括但不限于OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体和GITR抗体。

YERVOY®(伊匹单抗)是由Bristol Myers Squibb销售的完全人CTLA-4抗体。在美国专利号6,984,720和7,605,238中描述了伊匹单抗的蛋白结构和使用方法。

OPDIVO®/纳武单抗是由Bristol Myers Squibb销售的具有免疫增强活性的针对负免疫调节性人细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1/PCD-1)的完全人单克隆抗体。纳武单抗结合PD-1(一种Ig超家族跨膜蛋白)并通过其配体PD-L1和PD-L2阻断其活化，从而导致T-细胞活化和细胞介导的针对肿瘤细胞或病原体的免疫应答。活化的PD-1通过抑制P13k/Akt途径活化负调节T-细胞活化和效应子功能。纳武单抗的其他名称包括：BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538。美国专利号US 8,008,449中公开了纳武单抗的氨基酸序列及其使用和制备方法。

KEYTRUDA®/派姆单抗是Merck为治疗肺癌而销售的抗PD-1抗体。美国专利号8,168,757中公开了派姆单抗的氨基酸序列和使用方法。

CD134(也称为OX40)是TNFR超家族受体的成员，其与CD28不同，在静息幼稚T细胞上不是组成性表达的。OX40是次级共刺激分子，在活化后24至72小时后表达；其配体OX40L也不在静止的抗原呈递细胞上表达，但是在其活化之后。OX40的表达依赖于T细胞的完全活化；在没有CD28的情况下，OX40的表达受延迟并且具有低四倍的水平。美国专利号：US 7,504,101；US 7,758,852；US 7,858,765；US 7,550,140；US 7,960,515；WO2012027328；WO2013028231中公开了OX-40抗体、OX-40融合蛋白及其使用方法。

美国专利号7,943,743；美国专利号8,383,796；US20130034559，WO2014055897，美国专利号8,168,179；和美国专利号7,595,048中公开了针对PD-L1(也称为CD274或B7-H1)的抗体和使用方法。正在开发PD-L1抗体作为用于治疗癌症的免疫调节剂。

在另一个实施方案中，提供了治疗有此需要的哺乳动物中的癌症的方法，其包括：向这种哺乳动物施用治疗有效量的

a) 本发明的组合产品；和

b) 至少一种抗肿瘤剂。

a) 本发明的组合产品；和

b) 至少一种免疫调节剂。

在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的人中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的组合产品，其中所述组合产品包含治疗有效量的结合BCMA的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合PD-1的抗原结合蛋白和治疗有效量的结合OX-40的抗原结合蛋白。

在实施方案中，本发明的组合产品可以与癌症治疗的其他治疗方法一起使用。具体而言，在抗肿瘤疗法中，涵盖与其他化疗剂、激素、抗体剂以及除了上述那些之外的手术和/或放射治疗的组合疗法。

在一个实施方案中，另外的抗癌疗法是手术和/或放射疗法。

在一个实施方案中，另外的抗癌疗法是至少一种另外的抗肿瘤剂。

可以在组合产品中利用任何对所治疗的易感性肿瘤具有活性的抗肿瘤剂。有用的典型抗肿瘤剂包括但不限于抗微管试剂诸如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂诸如氮芥，氧杂氮杂磷杂环己烯类(oxazaphosphorines)，烷基磺酸盐，亚硝基脲，和三氮烯；抗生素试剂诸如蒽环类抗生素，放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂诸如表鬼臼毒素；抗代谢物诸如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂诸如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管发生抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡试剂；和细胞周期信号传导抑制剂。

在一个实施方案中，本发明的组合产品包含抗BCMA抗原结合蛋白和PD-1或OX40抗原结合蛋白以及至少一种选自抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素试剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸MEK生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂和细胞周期信号抑制剂的抗肿瘤剂。

在一个实施方案中，本发明的组合产品包含抗BCMA抗原结合蛋白和PD-1或OX40抗原结合蛋白以及至少一种抗肿瘤剂，其为选自二萜类和长春花生物碱的抗微管剂。

在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是二萜。

在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是长春花生物碱。

在一个实施方案中，本发明的组合产品包含抗BCMA抗原结合蛋白和PD-1或OX40抗原结合蛋白以及至少一种作为铂配位络合物的抗肿瘤剂。

在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇、卡铂或长春瑞滨。

在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是卡铂。

在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是长春瑞滨。

在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇。

在一个实施方案中，本发明的组合产品包含抗BCMA抗原结合蛋白和PD-1或OX40抗原结合蛋白以及至少一种作为信号转导途径抑制剂的抗肿瘤剂。

在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂为生长因子受体激酶VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC、或c-fms的抑制剂。

在一个进一步一实施方案中，所述信号转导途径抑制剂为丝氨酸/苏氨酸激酶rafk、akt或PKC-ζ的抑制剂。

在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂为选自激酶src家族的非受体酪氨酸激酶的抑制剂。

在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂为c-src抑制剂。

在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂为Ras致癌基因抑制剂，其选自法尼基转移酶和香叶基香叶基转移酶的抑制剂。

在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂为选自PI3K的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。

在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂为双重EGFr/erbB2抑制剂，例如N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(以下结构)：

定义

如本文所用，术语“激动剂”是指抗原结合蛋白，包括但不限于抗体，其在与共信号传导受体接触后引起以下中的一种或多种：(1)刺激或活化受体，(2)增强、增加或促进、诱导或延长受体的活性、功能或存在，(3)模拟与靶标或受体相互作用的天然配体或分子的一种或多种功能，并包括通过受体启动一种或多种信号传导事件，模拟天然配体的一种或多种功能，或启动一种或多种部分或全部构象变化，所述构象变化在通过受体的已知的功能发挥或信号传导中看到和/或(4)增强、增加、促进或诱导受体的表达。可以通过本领域已知的各种测定法在体外测量激动剂活性，所述测定法诸如但不限于测量细胞信号传导、细胞增殖、免疫细胞活化标志物、细胞因子产生。也可以通过测量替代终点的各种测定法体内测量激动剂活性，所述测定法诸如但不限于测量T细胞增殖或细胞因子产生。

如本文所用，术语“拮抗剂”是指抗原结合蛋白，其包括但不限于抗体，其在与共信号传导受体接触后引起以下中的一种或多种：(1)减弱、阻断或失活受体和/或阻断受体被其天然配体的活化，(2)减少、降低或缩短受体的活性、功能或存在和/或(3)减少、降低、消除受体的表达。可以通过本领域已知的各种测定法在体外测量拮抗剂活性，所述测定法诸如但不限于测量细胞信号传导、细胞增殖、免疫细胞活化标志物、细胞因子产生的增加或减少。也可以通过测量替代终点的各种测定法在体内测量拮抗剂活性，所述测定法诸如但不限于测量T细胞增殖或细胞因子产生。

因此，如本文所用，术语“本发明的组合产品”是指包含抗BCMA抗原结合蛋白，合适地拮抗性抗BCMA抗原结合蛋白和PD-1抗原结合蛋白，合适地拮抗性抗PD-1抗原结合蛋白或OX40抗原结合蛋白，合适地激动性OX40抗原结合蛋白的组合产品，其中每一种可以如本文所述分开或同时施用。

如本文所用，术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”可互换使用，并且为单一或复数形式，是指已经经历恶性转化或经历导致异常或不受调节的生长或过度增殖的细胞变化的细胞。此类变化或恶性转化通常使此类细胞对宿主生物体有致病性，因此也意图包括变为或可以变为致病性且需要干预或可以受益于干预的初癌或癌前细胞。原发性癌细胞(即，从恶性转化部位附近获得的细胞)可以通过完善建立的技术，特别是组织学检查而与非癌细胞区分。如本文所用，癌细胞的定义不仅包括原发性癌细胞，也包括衍生自癌细胞祖先(ancestor)的任何细胞。这包括转移的癌细胞、和体外培养物和衍生自癌细胞的细胞系。当提及通常表现为实体瘤的癌症类型时，“临床上可检测”的肿瘤为在肿瘤块的基础上可检测的那些；例如通过诸如CAT扫描、MR成像、X-射线、超声或触诊的程序，和/或由于从患者可获得的样品中一种或多种癌症特异性抗原的表达而可检测的肿瘤。换言之，本文的术语包括细胞、赘生物、癌症和任何阶段的肿瘤，包括临床医生称为初癌、肿瘤、原位生长、以及晚期转移性生长的。肿瘤可以为造血肿瘤，例如血细胞肿瘤等，即为液体肿瘤。基于这种肿瘤的临床病况的具体实例包括白血病诸如慢性髓细胞性白血病或急性髓细胞性白血病；骨髓瘤诸如多发性骨髓瘤；淋巴瘤等。

如本文所用，术语“药剂”被理解为意指在组织、系统、动物、哺乳动物、人或其他受试者中产生期望的作用的物质。因此，术语“抗肿瘤剂”被理解为意指在组织、系统、动物、哺乳动物、人或其他受试者中产生抗肿瘤作用的物质。还应当理解，“药剂”可以为单一化合物或两种或更多种化合物的组合或组合物。

如本文所用，术语“治疗”及其衍生词意指治疗性疗法。当涉及具体的病况时，治疗意指：(1)改善病况或病况的一种或多种生物学表现；(2)干扰(a)导致或造成病况的生物学级联中的一种或多个点，或(b)病况的一种或多种生物学表现；(3)减轻与病况相关的一种或多种症状、作用或副作用或与病况或其治疗相关的一种或多种症状、作用或副作用；或(4)减缓病况或者病况的一种或多种生物学表现的进展和/或(5)治愈所述病况或者病况的一种或多种生物学表现，其通过将病况的一种或多种生物学表现消除或降低到不可检测的水平达一定时间段实现，认为其为在消退时段内在没有另外的治疗的情况下所述表现的消退状况。本领域技术人员应当理解认为是特定疾病或病况的消退的时间持续时间。由此也涵盖预防性疗法。技术人员应当理解“预防”不是绝对术语。在医学上，“预防”被理解为是指预防性施用药物以基本上减少病况或其生物学表现的可能性或严重程度，或者以延缓此类病况或其生物学表现的发作。例如，当受试者被认为处于发展癌症的高风险时，诸如当受试者具有强癌症家族史时或者当受试者已经暴露于致癌物质时，预防性治疗是适当的。

如本文所用，术语“有效量”意指引发例如研究者或临床医师所追求的组织、系统、动物或人的生物学或药学应答的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”意指，与没有接受这种量的相应受试者相比，导致疾病、病症或副作用的改进治疗、治愈、预防或减轻，或者使疾病或病况的进展速率降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。

“抗原结合蛋白”是指结合抗原的蛋白，包括抗体或以与抗体相似的方式发挥功能的工程改造分子。此类替代的抗体形式包括三抗体、四抗体、微型抗体和微抗体。还包括替代支架，其中根据本公开的任何分子的一个或多个CDR可以排列到合适的非免疫球蛋白支架或骨架上，诸如affibody、SpA支架、LDL受体A类结构域、avimer(参见例如美国专利申请公开号2005/0053973、2005/0089932、2005/0164301)或EGF结构域。ABP还包括此类抗体或其他分子的抗原结合片段。此外，本发明的组合产品的ABP或其方法或用途可以包含当与适当的轻链配对时格式化为全长抗体、(Fab')2片段、Fab片段、双特异性或双互补位分子或其等同物(诸如scFV、双抗体、三抗体或四抗体、Tandab等)的VH区。抗原结合蛋白可以包含作为IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4；或IgM；IgA、IgE或IgD或其修饰变体的抗体。可以相应地选择抗体重链的恒定结构域。轻链恒定结构域可以是κ或λ恒定结构域。ABP也可以是WO86/01533中所述类型的嵌合抗体，其包含抗原结合区和非免疫球蛋白区。

抗原结合蛋白也可以是嵌合抗原受体。如本文所用，术语“嵌合抗原受体”(“CAR”)是指工程改造受体，其由胞外靶标结合结构域(其通常源自单克隆抗体)、间隔区、跨膜区和一个或多个胞内效应子结构域。CAR也称为嵌合T细胞受体或嵌合免疫受体(CIR)。将CAR遗传引入造血细胞(诸如T细胞)中，以重定向期望细胞表面抗原的特异性。

已经开发嵌合抗原受体(CAR)作为人工TCR以在T细胞中产生新型特异性，而不需要结合MHC-抗原肽复合物。这些合成受体含有单一融合分子中通过柔性接头与一个或多个信号传导结构域缔合的靶标结合结构域。靶标结合结构域用于将T细胞靶向到病理细胞表面上的特定靶标，并且信号传导结构域含有T细胞活化和增殖的分子机器。穿过T细胞膜(即形成跨膜结构域)的柔性接头允许CAR的靶标结合结构域的细胞膜展示。CAR已经成功地允许T细胞针对来自各种恶性病(包括淋巴瘤和实体瘤)的肿瘤细胞表面处表达的抗原重定向(Jena等(2010)Blood,116(7):1035-44)。

到目前为止，CAR的开发已经包含三代。第一代CAR包含与源自CD3zeta或Fc受体γ链的胞质区域的信号传导结构域连接的靶标结合结构域。显示第一代CAR成功地将T细胞重定向到选定的靶标，然而，它们未能在体内提供延长的扩展和抗肿瘤活性。第二代和第三代CAR已经聚焦于通过包括共刺激分子诸如CD28、OX-40(CD134)和4-1BB(CD137)来增强修饰的T细胞存活和增加增殖。

携带CAR的T细胞可用于消除疾病背景中的病理细胞。一个临床目标是在单采血液成分术(aphaeresis)和T细胞分离后经由载体(例如慢病毒载体)用含有CAR表达构建体的重组DNA转化患者细胞。T细胞扩增后，将其重新引入患者内以靶向并杀死病理靶细胞。

如本文所用的术语“抗体”是指具有抗原结合结构域和任选地免疫球蛋白样结构域或其片段的分子，并且包括单克隆(例如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE及其修饰变体)、重组、多克隆、嵌合、人源化、双互补位、双特异性和异缀合物抗体或闭合构象多特异性抗体。“抗体”包括其异种的(xenogeneic)、同种异体的(allogeneic)、同基因的(syngeneic)、或其他修饰形式。抗体可以是分离或纯化的。抗体也可以是重组的，即通过重组手段产生；例如，与参考抗体具有90%同一性的抗体可以通过使用本领域已知的重组分子生物学技术通过诱变某些残基而产生。因此，本发明的抗体可以包含本发明的组合产品的重链可变区和轻链可变区或其方法或用途，其可以在与适当的轻链配对时格式化为天然抗体的结构或格式化为全长重组抗体、(Fab')2片段、Fab片段、双特异性或双互补位分子或其等同物(诸如scFV、双抗体、三抗体或四抗体、Tandab等)。抗体可以是IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4或其修饰变体。可以相应地选择抗体重链的恒定结构域。轻链恒定结构域可以是κ或λ恒定结构域。抗体还可以是WO86/01533中描述的类型的嵌合抗体，其包含抗原结合区和非免疫球蛋白区。

本领域技术人员将认识到本发明的抗原结合蛋白结合其靶标上的表位。抗原结合蛋白的表位是其抗原中与抗原结合蛋白结合的区域。如果两种抗原结合蛋白各自竞争性抑制(阻断)另一者与抗原的结合，则它们结合相同或重叠的表位。也就是说，如在竞争性结合测定法中所测量，与缺乏竞争性抗体的对照相比，1x、5x、10x、20x或100x过量的一种抗体将另一种的结合抑制至少50%，但优选75%、90%或甚至99%(参见例如Junghans等人,CancerRes.50:1495,1990，其通过引用并入本文)。或者，如果抗原中基本上所有降低或消除一种抗体的结合的氨基酸突变降低或消除另一种抗体的结合，则两种抗体具有相同的表位。还有，例如如果一些降低或消除一种抗体的结合的氨基酸突变降低或消除另一种抗体的结合，则相同的表位可以包括“重叠的表位”。

结合强度在给药和施用本发明的组合产品或其方法或用途的抗原结合蛋白中可能是重要的。在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白以高亲和力结合其靶标(例如BCMA或PD-1或OX40)。亲和力是一种分子，例如，本发明的组合产品或其方法或用途的抗体与另一种，例如其靶抗原在单一结合位点处的结合强度。可以通过平衡方法(例如酶联免疫吸附测定法(ELISA)或放射免疫测定法(RIA))或动力学(例如BIACORE分析)测定抗体与其靶标的结合亲和力。例如，本领域已知的Biacore方法可用于测量结合亲和力。

亲合力是两种分子在多个位点处与彼此结合的强度的总和，例如，考虑到相互作用的价态。

本文考虑了本发明的组合产品或其方法或用途的抗原结合蛋白的功能片段。

因此，“结合片段”和“功能片段”可以是Fab和F(ab')2片段，其缺少完整抗体的Fc片段，从循环中更快地清除，并且可以比完整抗体具有更少的非特异性组织结合(Wahl等人, J. Nuc. Med. 24:316-325 (1983))。还包括Fv片段(Hochman, J. 等人 (1973)Biochemistry 12:1130-1135; Sharon, J. 等人(1976) Biochemistry 15:1591-1594)。使用常规技术诸如蛋白酶切割或化学切割产生这些各种片段(参见例如Rousseaux等人,Meth. Enzymol., 121:663-69 (1986))。

如本文所用的“功能片段”意指本发明的组合产品或其方法或用途的抗原结合蛋白的部分或片段，其包括抗原结合位点并且能够与亲本抗原结合蛋白结合相同的靶标，例如但不限于结合相同的表位，并且还保留本文所述或本领域已知的一种或多种调节或其他功能。

由于本发明的抗原结合蛋白可以包含本发明的组合产品或其方法或用途的重链可变区和轻链可变区，其可以格式化为天然抗体的结构，功能性片段是保留如本文所述的全长抗原结合蛋白的结合或一个或多个功能的片段。因此，在与适当的轻链配对时，本发明的组合产品或其方法或用途的抗原结合蛋白的结合片段可以包含VL或VH区、(Fab')2片段、Fab片段、双特异性或双互补位分子或其等同物(诸如scFV，二体、三体或四体，Tandab等)的片段。

如本文所用的术语“CDR”是指抗原结合蛋白的互补决定区氨基酸序列。这些是免疫球蛋白重链和轻链的高变区。在免疫球蛋白的可变部分中存在三个重链和三个轻链CDR(或CDR区)。

对于本领域技术人员显而易见的是，CDR序列有各种编号规则；Chothia (Chothia等人(1989) Nature 342:877-883)、Kabat (Kabat等人, Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第4版,U.S.Department of Health and Human Services,National Institutes of Health(1987))、AbM(University of Bath)和Contact(University College London)。可以确定使用Kabat、Chothia、AbM和Contact方法中的至少两种的最小重叠区域以提供“最小结合单位”。最小结合单位可以是CDR的子部分。抗体的结构和蛋白折叠可以意味着认为其他残基是CDR序列的一部分，并且应当技术人员如此理解。应注意的是，一些CDR定义可能随所使用的单独出版物而变化。

除非另有说明和/或在缺乏明确鉴定的序列的情况下，本文提及“CDR”、“CDRL1”(或“LC CDR1”)、“CDRL2”(或“LC CDR2”)、“CDRL3”(或“LC CDR3”)、“CDRH1”(或“HC CDR1”)、“CDRH2”(或“HC CDR2”)、“CDRH3”(或“HC CDR3”)是指根据任何已知惯例编号的氨基酸序列；或者，CDR称为可变轻链的“CDR1”、“CDR2”、“CDR3”和可变重链的“CDR1”、“CDR2”和“CDR3”。在具体实施方案中，编号惯例是Kabat惯例。

如本文所用的术语“变体”是指已经修饰至少一个、例如1、2或3个氨基酸取代、缺失或添加的重链可变区或轻链可变区，其中包含重链或轻链变体的修饰的抗原结合蛋白基本上保留修饰前抗原结合蛋白的生物学特征。在一个实施方案中，含有变体重链可变区或轻链可变区序列的抗原结合蛋白保留修饰前抗原结合蛋白的60%、70%、80%、90%、100%生物学特征。应当理解，可以单独或与另一个重链可变区或轻链可变区组合修饰每个重链可变区或轻链可变区。本公开的抗原结合蛋白包含与本文描述的重链可变区氨基酸序列90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%同源的重链可变区氨基酸序列。本公开的抗原结合蛋白包括与本文描述的轻链可变区氨基酸序列90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%同源的轻链可变区氨基酸序列。

同源性百分比可以在整个重链可变区和/或整个轻链可变区上，或者百分比同源性可以限于框架区，而对应于CDR的序列与重链可变区和/或轻链可变区内本文中公开的CDR具有100%同一性。

如本文所用的术语“CDR变体”是指已经修饰至少一个、例如1、2或3个氨基酸取代、缺失或添加的CDR，其中包含CDR变体的修饰的抗原结合蛋白基本上保留修饰前抗原结合蛋白的生物学特征。在一个实施方案中，含有变体CDR的抗原结合蛋白保留修饰前抗原结合蛋白的60%、70%、80%、90%、100%生物学特征。应当理解，可以修饰的每个CDR可以单独或与另一个CDR组合修饰。在一个实施方案中，修饰是取代，特别是保守取代，例如如表1所示。

表1

侧链	成员
		疏水	Met、Ala、Val、Leu、Ile
中性亲水	Cys、Ser、Thr
		酸性	Asp、Glu
碱性	Asn、Gln、His、Lys、Arg
		影响链取向的残基	Gly、Pro
芳族的	Trp、Tyr、Phe

例如，在一种CDR变体中，最小结合单位的氨基酸残基可以保持相同，但是包含CDR作为Kabat或Chothia定义的一部分的侧接残基可以用保守氨基酸残基取代。

包含如上所述的修饰的CDR或最小结合单位的此类抗原结合蛋白在本文中可以称为“功能性CDR变体”或“功能性结合单位变体”。

抗体可以是任何物种的，或者修饰为适合施用于交叉物种。例如，来自小鼠抗体的CDR可以是人源化的，用于施用于人。在任何实施方案中，所述抗原结合蛋白任选是人源化抗体。

“人源化抗体”是指一类工程改造抗体，其具有源自非人供体免疫球蛋白的其CDR，该分子的剩余免疫球蛋白衍生部分源自一种(或多种)人免疫球蛋白。此外，框架支持残基可以被改变以保留结合亲和力(参见例如Queen等人, Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson等人, Bio/Technology, 9:421 (1991))。合适的人受体抗体可以是通过与供体抗体的核苷酸和氨基酸序列的同源性从常规数据库，例如KABAT®数据库、Los Alamos数据库和Swiss蛋白数据库选择的抗体。以与供体抗体的框架区的同源性(基于氨基酸)表征的人抗体可以适合于提供用于插入供体CDR的重链恒定区和/或重链可变框架区。可以以类似的方式选择能够提供轻链恒定或可变框架区的合适受体抗体。应当注意的是，受体抗体重链和轻链不需要来源于相同的受体抗体。现有技术描述了生产此类人源化抗体的几种方法-参见例如EP-A-0239400和EP-A-054951。

在又一个进一步实施方案中，人源化抗体具有作为IgG的人抗体恒定区。在另一个实施方案中，IgG是如上述任何参考文献或专利公开中公开的序列。

如本文所用的“增强的FcγRIIIA介导的效应子功能”表示抗原结合蛋白的通常效应子功能与其通常的水平相比有意地增加。这可以通过本领域已知的任何手段进行，例如通过增加FcγRIIIA结合的亲和力的突变或通过改变抗原结合蛋白的糖基化(例如敲除岩藻糖基转移酶)。

对于核苷酸和氨基酸序列，术语“相同”或“同一性”表示两个核酸或两个氨基酸序列之间当在具有适当的插入或缺失的情况下最佳比对并比较时的同一性程度。

考虑到缺口的数目以及每个缺口的长度(其需要引入以实现两个序列的最佳比对)，两个序列之间的百分比序列同一性是序列共有的相同位置的数目的函数(即，同一性%＝相同位置的数目/位置的总数乘以100)。如下所述，可以使用数学算法完成两个序列之间的序列比较和百分比同一性的确定。

查询核酸序列和主题核酸序列之间的百分比同一性是“同一性”值，以百分比表示，其在进行成对BLASTN比对后当主题核酸序列与查询核酸序列具有100%查询覆盖时通过BLASTN算法计算。查询核酸序列和主题核酸序列之间的此类成对BLASTN比对通过使用国家生物技术研究院网站上可用的BLASTN算法的默认设置进行，其中关闭低复杂度区域的滤器。重要的是，查询核酸序列可以由本文的一个或多个权利要求中鉴定的核酸序列来描述。

查询氨基酸序列和主题氨基酸序列之间的百分比同一性是“同一性”值，以百分比表示，其在进行成对BLASTP比对后当主题氨基酸与查询氨基酸序列具有100%查询覆盖时通过BLASTP算法计算。查询氨基酸序列和主题氨基酸序列之间的此类成对BLASTN比对通过使用国家生物技术研究院网站上可用的BLASTN算法的默认设置进行，其中关闭低复杂度区域的滤器。重要的是，查询氨基酸序列可以由本文的一个或多个权利要求中鉴定的氨基酸序列来描述。

在如本文所述的本发明的一个实施方案中，所述抗原结合蛋白具有与如序列表中所示的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的氨基酸序列。在具体实施方案中，所述抗原结合蛋白与序列表中发现的那些抗体结合蛋白具有至少98%，例如99%的序列同一性。

本文所述的任何参考文献或出版物都通过引用并入本文。

实施例

以下实施例举例说明了本发明的各个非限制性方面。

实施例1. 产生BCMA抗原结合蛋白。

如本文所述的根据本发明的抗原结合蛋白的产生和与毒素的缀合以及此类抗原结合蛋白各自的结合亲和力可以参见WO2012163805，如通过引用并入本文。

实施例2 - 免疫原性细胞死亡(ICD)

免疫原性细胞死亡的过程可以诱导产生导致树突细胞活化的危险分子(参见图1A- ICD是一种特殊类型的凋亡，其经常与ATP和HMGB1的细胞释放以及CRT在细胞膜的暴露相关。ICD通过参与树突状细胞(DC)的抗原呈递过程来诱导免疫应答。BCMA ADC (与MMAF缀合的抗BCMA抗体：GSK2857916)处理的NCI-H929细胞在细胞杀伤后产生三种危险分子(ATP、HMGB1和CRT)(图1B - 测试的细胞系用抗BCMA-MMAF抗体药物缀合物或米托蒽醌处理48小时，且然后针对以下进行评价：1)通过自动化流式细胞术评价细胞数的损失，2)用多克隆抗CRT抗体标记并通过流式细胞术评估钙网蛋白(CRT)暴露，3)通过ELISA和随后的吸光度评价来评估细胞上清液中的HMGB1含量，以及4)通过随后的发光评价来评估细胞上清液中的ATP。抗BCMA-MMAF仅在NCI-H929(一种BCMA阳性MM细胞系)中诱导ATP释放、HMGB1释放和CRT暴露。为了研究BCMA ADC的NCI-H929细胞杀伤对树突细胞活化的影响，用BCMA ADC处理的NCI-H929细胞和通过GM-CSF/IL-4处理从人单核细胞体外分化的未成熟树突细胞(iDC)进行共培养实验。在该过程中监测许多树突细胞成熟标志物以及在活化后由树突细胞分泌的两种主要细胞因子IL-10和IL-12p70，以评价BCMA ADC诱导的细胞死亡对树突细胞活化的影响。

用液体肝素钠(Sagent 10IU/mL终浓度)包被的注射器从来自Upper Providence献血站的三名健康供体获得新鲜的人全血。使用RosetteSep单核细胞富集试剂盒(目录号15068)从新鲜的人全血分离单核细胞，并使用流式细胞术评价细胞表面CD14的表达(BDBioscience目录号562698)。将分离的单核细胞(1.5x10⁶个细胞/孔)在补充有1%自体血浆、50ng/mL重组人GM-CSF (R&D，215-GM-050)和100ng/mL重组人IL-4 (R&D，204-IL-050)的2mL X-Vivo-15培养基中，在37℃/5% CO₂培养7天。在维持刺激因子浓度的情况下，培养物在第3天或第4天接受半培养基变化。在37℃、5%CO₂、90%潮湿空气，在补充有10% FBS的RPMI-1640中，将NCI-H929多发性骨髓瘤细胞中自解冻传代≥2代。在12孔板上以7.5x10⁵个细胞/ml的密度将细胞铺板在2mL中。向培养基添加J6M0 ADC增强的抗原结合蛋白的剂量应答，并将细胞在37℃/5%CO₂孵育48小时。

第7天，将iDC与J6M0 ADC增强抗原结合蛋白处理的NCI-H929细胞以1:1比率在96孔板上共培养24小时。在共培养开始时计数所有细胞并用X-Vivo-15培养基稀释至7.5x10⁵个细胞/mL的浓度。在96孔板上的每个孔中组合iDCS和预处理的NCI-H929细胞的各7.5x10⁴个细胞/孔(100μl)。将共培养的细胞在37℃/5%CO₂孵育24小时。使用由CD1a、CD11c、CD40、CD80、CD83、CD86、HLA-DR、和CD14组成的流式细胞术组，在FACS Canto II上评价新鲜的FcR阻断的树突细胞的分化和成熟。另外，收集细胞上清液，在-20℃冷冻，并使用MSD试剂盒测定IL-10和IL-12p70。

在Flow Jo v7.6.5中对流式细胞术组进行数据分析，并使用CD11c+或HLA-DR+细胞门控区分树突细胞与肿瘤细胞。NCI-H929细胞对于HLA-DR是阴性的，并且具有比树突细胞低得多的CD11c表达，允许独特地门控两种细胞群体。在MSD Discovery Workbenchv4.0.12中分析共培养测定法中来自上清液的分泌的IL-10和IL-12p70的数据。

这些结果提示用BCMA ADC杀死NCI-H929细胞对树突细胞具有刺激效果，并且可以导致树突细胞活化。当监测IL-12p70和IL-10时，在所有条件下IL-12p70低于检测限。可以检测到IL-10并且BCMA ADC对IL-10产生具有显著的抑制效应。然而，该效应可能与BCMAADC诱导的NCI-H929细胞的免疫原性细胞死亡引起的树突细胞活化无关，因为通过用BCMAADC处理的单独的NCI-H929细胞观察到对IL-10的抑制效应。对IL-10产生的抑制效应有利于刺激免疫应答。(参见图2和图3)。

图2A)：在与BCMA ADC处理的NCI-H929多发性骨髓瘤细胞共培养24小时后，来自三个健康供体的HLA-DR+树突细胞上增加的CD83细胞表面表达。

图2B)：在与BCMA ADC处理的NCI-H929多发性骨髓瘤细胞共培养24小时后，来自三个健康供体的CD11c+树突细胞上增加的CD40细胞表面表达。在(a)单独的未处理(无BCMAADC)树突状细胞和(b–f)与(b)未处理(无BCMA ADC)、(c) IgG对照(10µg/mL)、(d) 0.1、(e)1和(f) 10µg/mL BCMA ADC处理(48小时)的NCI-H929细胞共培养的树突状细胞中，测量标志物表达。(g)包括树突状细胞的3µg/mL脂多糖(LPS)处理作为阳性对照。X-轴：对数平均荧光强度(MFI)。垂直线代表IgG对照的MFI。

图3A和3B：共培养的来自两个健康人供体的树突状细胞和BCMA ADC处理的NCI-H929多发性骨髓瘤细胞的上清液中的IL-10降低。在(a)单独的未处理(无BCMA ADC)树突状细胞和(b–f)与(b)未处理(无BCMA ADC)、(c) IgG对照(10µg/mL)、(d) 0.1、(e) 1和(f) 10µg/mL BCMA ADC处理(48小时)的NCI-H929细胞共培养的树突状细胞中测量IL-10。(g)包括树突状细胞的3µg/mL脂多糖(LPS)处理作为阳性对照。

图3C：在来自单独培养的NCI-H929多发性骨髓瘤细胞的上清液中，IL-10随着BCMAADC处理而降低。在未处理(a)、IgG对照(b)、0.1 (c)、1 (d)和10µg/mL BCMA ADC(e)处理(48小时)的NCI-H929多发性骨髓瘤细胞中测量IL-10。

实施例3

可以通过细胞表面上表达的T细胞受体(TCR)和共刺激分子的接合活化T细胞。在T细胞活化后，许多额外的表面标志物受到上调。通过监测许多这些T细胞活化相关标志物来表征BCMA ADC(与MMAF缀合的抗BCMA抗体：GSK2857916)对T细胞活化和功能的体外效应。此外，活化后，T细胞产生细胞因子诸如IFNγ和IL-4。还研究了BCMA ADC对刺激的T细胞中IFNγ和IL-4产生的影响。这些实验可以提供关于BCMA ADC对T细胞活化和功能的影响的数据。此外，还评估了在存在BCMA ADC的情况下刺激后人CD4+和CD8+T细胞的增殖。从GlaxoSmithKline的献血者采购程序获得人血液。通过Ficoll密度梯度离心(GEHealthcare)从人全血分离外周血单核细胞(PBMC)。在96孔平底板上包被用包被缓冲液(Biolegend，目录号421701)稀释的抗人CD3抗体(eBioscience，目录号16-0037-85，克隆OKT3)过夜。

3.1 BCMA ADC对通过PBMC中的抗CD3/抗CD28刺激的T细胞活化的影响

在PBMC T细胞活化测定法中测试BCMA ADC(与MMAF缀合的抗BCMA抗体：GSK2857916)。在该研究中，BCMA ADC处理和PBMC活化同时发生，并且在24和72小时监测效果。用来自两个不同供体的血液将这项研究重复两次(n＝2)。在本研究中，将含有10% FBS(Hyclone；目录号SH30071.03)的RPMI-1640中的100μL PBMC(2x10^6个细胞/mL)加入具有或没有可溶性0.5μg/mL抗CD28抗体(eBioscience，目录号16-0289，克隆CD28.2)的抗CD3抗体包被的孔中。首先在RPMI-1640培养基中稀释9.6mg/mL BCMA ADC或4.6mg/mL BCMA AbIgG对照的储备溶液以得到1mg/mL的抗体浓度，其在等体积的RPMI-1640培养基中进一步稀释以得到60、6和0.6μg/mL的抗体浓度。将各100μL最终稀释的抗体溶液加入100μL在RPMI-1640/10%FBS中的PBMC中以得到30、3和0.3μg/mL的最终抗体浓度。每个测定条件包括三个技术重复。如上文指示，将PBMC在37℃和5%CO2下培养各个时间。将细胞转移到96深孔板中并用1mL染色缓冲液(BD Biosciences，目录号554656)洗涤两次，用荧光缀合的抗体或同种型对照(参见3.3.节，药物和材料)染色，并在冰上孵育30分钟。在FACS CANTO II流式细胞仪(BD Biosciences)上进行免疫荧光分析并用DIVA软件(BD Biosciences)分析。使用流式细胞术监测表达给定标志物的CD4或CD8细胞的百分比，以及在CD4或CD8细胞中此标志物的平均荧光强度(MFI)。

3.2 BCMA ADC对PBMC中抗CD3/抗CD28刺激后T细胞的IFNγ和IL-4产生的影响

用来自两个不同供体的血液将该研究重复两次(n＝2)。将含有10% FBS的RPMI-1640中的100μL PBMC(1x10^6个细胞/mL)加入具有或没有可溶性0.5μg/mL抗CD28抗体的抗CD3抗体包被的孔中。然后加入各100μL稀释的BCMA ADC(与MMAF缀合的抗BCMA抗体：GSK2857916)和IgG对照溶液(对于抗体稀释方案，参见3.1节)，并将PBMC在37℃和5%CO₂培养48小时和72小时。每个测定条件包括三个技术重复。在研究结束时，将细胞转移，洗涤，染色并通过流式细胞术分析，如3.1节所述。对于细胞内染色，通过细胞固定缓冲液(BDBiosciences，目录号554655)将细胞在室温固定20分钟并用透化/洗涤缓冲液(BDBiosciences，目录号554723)透化30分钟，然后用抗体或同种型对照染色。

3.3 BCMA ADC对抗CD3/抗CD28刺激后T细胞增殖的影响

接收新鲜的正常外周血分离的CD4+或CD8+T细胞并使用Beckman Coulter ViCell计数，然后以330g离心7分钟。然后用PBS/0.5% BSA中的Molecular Probes Cell TraceCFSE(目录号C34554)增殖染料(5-10μM)染色细胞。将细胞在冰上孵育5分钟，然后在冷的RPMI 1640/10% FBS中在冰上进一步孵育5分钟。通过以300g持续5分钟的两次进一步细胞离心，除去任何游离染料。将细胞重悬浮于完全培养基RPMI 1640/10% FBS/IL-2(2.8ng/mL)中。然后，在用抗CD3(1μg/mL)和抗CD28(1μg/mL)预包被的96孔组织培养板中接种细胞(10⁵个细胞/100μL体积/孔)。在接种平板后，立即将BCMA ADC(与MMAF缀合的抗BCMA抗体：GSK2857916)添加到细胞中并在37℃孵育96小时。

孵育4天后，收获细胞上清液并在-80℃冷冻并收集细胞用于流式细胞术染色。使用具有488nm激发和适合于用于Cell Trace CFSE的荧光素(FITC)的发射滤光片的CANTOII流式细胞仪分析。

用于通过流式细胞术分析监测的标志物的抗体和同种型列于下表2中。

表2.

标志物	荧光	克隆	同种型	销售商	目录号
						CD4	V450	SK3	小鼠IgG1	BD Biosciences	651850
CD8	PerCP-Cy5.5	RPA-T8	小鼠IgG1	BioLegend	301032
						CD25	PE	BC96	小鼠IgG1	eBioscience	12-0259-42
CD69	PE-Cy7	FN50	小鼠IgG1	BioLegend	310912
						PD-1	APC	EH12.2H7	小鼠IgG1	BioLegend	329908
OX-40	FITC	ACT-35	小鼠IgG1	eBioscience	11-1347-42
						CTLA-4	PE	L3D10	小鼠IgG1	BioLegend	349906
CD39	APC	A1	小鼠IgG1	eBioscience	17-0399-42
						CD73	PE-Cy7	AD2	小鼠IgG1	BD Biosciences	561258
ICOS	FITC	Isa3	小鼠IgG1	eBioscience	11-9948-42
						CD137	PE	4B4-1	小鼠IgG1	BD Biosciences	555956
LAG-3	APC	3DS223H	小鼠IgG1	eBioscience	17-2239-42
						TIM-3	FITC	F38-2E2	小鼠IgG1	eBioscience	11-3109-42
CD4	PE-Cy5	OKT4	小鼠IgG2b	BioLegend	317412
						IL-4	PE	8D4-8	小鼠IgG1	BioLegend	500704
IFNγ	FITC	B27	小鼠IgG1	BD Biosciences	554700

在统计分析中，将每种BCMA ADC浓度下每种标志物的原始百分比和MFI数据与相应的IgG对照进行比较。为了说明不同献血者的变异性，使用线性混合效应模型来分析数据。简言之，将供体和供体与组之间的相互作用(BCMA ADC处理或IgG对照)作为随机效应处理，并将组作为模型中的固定效应处理。在混合效应模型分析后，然后将每个BCMA ADC处理组与IgG对照组进行比较。由于多重比较，使用Dunnett方法来控制总体1型误差率。对于特定BCMA ADC浓度下的百分比或MFI值，表明通过Dunnett方法调整的p值≤0.05是显著的。如果BCMA ADC的3个浓度中的至少2个诱导标志物的百分比或MFI值的统计学显著(p值≤0.05)变化，则认为BCMA ADC显著改变标志物的表达。

对于数据报告，在每个BCMA ADC浓度下产生三个技术重复中的平均百分比或平均MFI值，并且计算%差异值为：%差异＝(Avg 916 - Avg IgG)*100/Avg IgG，其中Avg 916和Avg IgG分别代表BCMA ADC处理组和IgG对照组的平均值。使用在给定的BCMA ADC浓度和时间点下，对于给定标志物的不同供体的%差异值来计算图4A-D中报告的平均%差异值和CV(变异系数)。阳性和阴性%差异值分别表示标志物的上调和下调。

图4A)：在BCMA ADC存在的情况下抗CD3/抗CD28刺激24和72小时后，PBMC中CD4细胞中标志物的百分比(%)和MFI的平均%差异(Avg)和变异系数(CV)。

图4B)：在BCMA ADC存在的情况下抗CD3/抗CD28刺激24和72小时后，PBMC中CD8细胞中标志物的百分比(%)和MFI的平均%差异(Avg)和变异系数(CV)。

图4C)：在BCMA ADC存在的情况下抗CD3/抗CD28刺激48和72小时后，PBMC中的表达IFNγ和IL-4的CD4和CD8细胞的百分比(%)的平均%差异(Avg)和变异系数(CV)。

图4D) BCMA ADC对CD4+和CD8+ T细胞的增殖的影响。在各种浓度的BCMA ADC存在或不存在的情况下，用抗CD3和抗CD28抗体刺激CD4+和CD8+ T细胞。在96小时后，通过流式细胞术分析细胞增殖。数据代表来自3个不同供体的平均值±SD。BCMA-ADC似乎对人T细胞没有直接影响。

每个实验在三组中独立地测量CD4%和CD8%，每组中有三个技术重复。如上所述，对各组进行统计分析。如果3组中至少2组具有显著变化(p值≤0.05)，则CD4%和CD8%值的变化被认为是显著的。对于数据报告，通过取3组CV的平均值生成合并CV。

在该研究中，通过监测化合物对许多T细胞活化相关标志物的效应来表征BCMAADC对T细胞活化和功能的体外效应。这些标志物中的大部分在T细胞活化后上调。这些标志物包括T细胞活化标志物CD25和CD69；共抑制性标志物PD-1、CTLA-4；共刺激标志物ICOS、OX-40和CD137；和T细胞耗竭标志物TIM3和LAG3。CD73和CD39是参与腺苷途径活化的表面蛋白，并且认为是T细胞活化中的共抑制分子。它们的表达水平和T细胞活化之间的相关性不太清楚。总体上，数据指示BCMA ADC对PBMC中抗CD3/抗CD28刺激的CD4和CD8 T细胞活化具有最小影响。BCMA ADC对抗CD3/抗CD28刺激后PBMC中CD4和CD8细胞两者中的IFNγ和IL-4产生没有显著影响。这些数据与人T细胞上BCMA表达缺乏一致。

实施例4：BCMA ADC与抗OX40抗体组合的体内效力

开始研究之前，所有关于动物的程序均由GSK机构动物护理和使用委员会审查并批准。

4.1同基因EL4-Luc2-hBCMA小鼠模型

这些实验的目的是在小鼠同基因肿瘤发生模型中评估本文所述的组合。用编码人BCMA的质粒转染EL4-Luc2(Bioware Ultra EL4-luc2#58230C40)。EL4是由DBMA在C57BL小鼠中诱导的小鼠淋巴瘤细胞(ATCC TIB-39)。在第-13天，将C57BL/6雌性小鼠(n＝10)称重并用1x 10⁵个转导的EL4-Luc2-hBCMA细胞接种到右侧腹中，并允许生长直至肿瘤体积达到约700mm³。使用Fowler“ProMax”数字卡尺测量肿瘤生长。测量肿瘤的长度(L)和宽度(W)，以使用以下公式测定肿瘤体积：肿瘤体积＝0.52x L x W²。

4.2给药方案

在达到目标肿瘤体积的第0天，将小鼠随机化为12个处理组。在第4天、第7天、第11天和第15天施用处理。在第0天开始至第27天测量肿瘤体积和体重，每周3次。当肿瘤达到2000mm³的体积时对动物实施安乐死。表3总结了给药方案。

表3：

4.3结果

在图5中再现实施例4的结果。图5A代表肿瘤体积。X轴代表研究中的天数，而Y轴代表肿瘤体积(mm³)。图5A中单个图中的每条线代表单只小鼠(每个处理组n＝10只小鼠)。图5B代表总体存活率。这些结果证明了当BCMA ACD(与MMAF缀合的抗BCMA抗体：GSK2857916)与抗OX40抗体组合时，肿瘤体积收缩适度增强。

图5A：表明抗BCMA抗体和抗OX40抗体的组合对EL4-Luc2-hBCMA小鼠中的肿瘤体积的影响的图。

图5B：表明抗BCMA抗体和抗OX40抗体的组合对EL4-Luc2-hBCMA小鼠中的存活率的影响的图。

实施例5：抗BCMA抗体与抗PD-1抗体组合的体内效力

5.1同基因EL4-Luc2-hBCMA小鼠模型

使用如实施例4中所述相同的EL4-Luc2-hBCMA小鼠模型。

5.2给药方案

在肿瘤体积达到平均值200mm³的第0天，将小鼠随机化为13个处理组。在第0天、第4天、第8天、第11天、第15天和第17天施用处理。处理天数和给药时间表总结于表4中。在第0天开始至第57天测量肿瘤体积和体重。当肿瘤体积达到2000mm³时对动物实施安乐死。给药方案总结在表4中。

表4：

。

5.3结果

实施例5的所得肿瘤体积示于图6中。X轴代表研究中的天数，而Y轴代表肿瘤体积(mm³)。图6中单个图中的每条线代表单只小鼠(每个处理组n＝10只小鼠)。

图6：描绘表明与MMAF缀合的抗BCMA抗体和抗PD-1抗体的组合对EL4-Luc2-hBCMA小鼠中的肿瘤体积的影响的图。

实施例6：组合的体内效力

6.1同基因EL4-Luc2-hBCMA小鼠模型

使用如实施例4所述相同的EL4-Luc2-hBCMA小鼠模型。

6.2给药方案

在达到目标肿瘤体积的第0天，将小鼠随机化为14个处理组。在第0天、第3天、第7天、第10天、第14天和第17天施用处理。在第0天开始至第102天测量肿瘤体积和体重。当肿瘤体积达到2000mm³时对动物实施安乐死。表4总结了给药方案。表5总结了给药方案。

表5：

。

6.3结果

实施例6的所得肿瘤体积由图7中的图表示。X轴代表研究中的天数，而Y轴代表肿瘤体积(mm³)。图7中单个图中的每条线代表单只小鼠(每个处理组n＝10只小鼠)。结果证明了与用单独BCMA ADC(与MMAF缀合的抗BCMA抗体：GSK2857916)或单独的抗PD-1抗体处理相比，用BCMA ADC(与MMAF缀合的抗BCMA抗体：GSK2857916)和抗PD-1抗体的组合处理导致肿瘤体积的中等且一致的降低。

图7描绘表明与MMAF缀合的抗BCMA抗体和抗PD-1抗体的组合对EL4-Luc2-hBCMA小鼠中的肿瘤体积的影响的图。

实施例7：抗BCMA抗体-药物缀合物GSK2857916驱动免疫原性细胞死亡和免疫介导的抗肿瘤应答，并与OX40激动剂组合增强体内活性

多发性骨髓瘤(MM)是一种影响浆细胞并导致破坏性临床特征的疾病。MM是第二常见的血液系统恶性病，并且仍然是一种无法治愈的疾病。因此，需要新型靶向治疗。GSK2857916靶向几乎只在多发性骨髓瘤细胞中表达的B-细胞成熟抗原(BCMA)蛋白，并在1期临床试验中显示为治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤患者的有希望的候选物，实现60%总体应答率。

GSK2857916是一种抗体-药物缀合物(ADC)，其由与单甲基奥瑞他汀-F(MMAF)缀合的人源化抗BCMA单克隆抗体组成。MMAF是多拉司他丁微管抑制剂家族的成员，所述微管抑制剂是也与免疫原性细胞死亡(ICD)相关的有效抗肿瘤剂，所述免疫原性细胞死亡(ICD)是一种可以刺激宿主免疫应答的细胞死亡。

在临床前，显示GSK2857916通过几种机制介导抗肿瘤活性，所述机制包括在细胞内释放活性细胞毒性药物(cys-mcMMAF)后诱导凋亡，以及通过抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)增强肿瘤细胞杀伤，因为抗体是无岩藻糖基化的。

探索了潜在的GSK2857916免疫-调节活性。结果表明GSK2857916在体内和体外诱导ICD的标志，诸如钙网蛋白和其他ER应激反应蛋白的细胞表面表达以及HMGB1的分泌。在工程改造为表达人BCMA (EL4-hBCMA淋巴瘤)的具有免疫能力的同基因模型中，通过将裸抗体与ADC进行比较，检查GSK2857916分子内MMAF对驱动适应性免疫应答的贡献。结果表明，在携带EL4-hBCMA肿瘤的小鼠中，GSK2857916治疗抑制肿瘤生长并诱导持久的完全应答。应答的动物对用亲代EL4和EL4-hBCMA肿瘤细胞的再攻击免疫，表明宿主免疫系统、免疫记忆和肿瘤抗原扩散的参与。GSK2857916的持久抗肿瘤活性特征在于T、NK和树突细胞浸润和ICD标记，并在CD8+T细胞耗竭后被废除。

鉴于GSK2857916通过免疫系统介导抗肿瘤活性的潜力，有理由评估与免疫-调节疗法诸如OX40(一种可以针对癌细胞刺激T细胞的共刺激分子)的组合。评估GSK2857916与鼠抗OX40 (OX86)激动剂抗体的组合，并显示增加的肿瘤内树突状细胞和T细胞、抗原呈递T细胞的浸润和活化以及ICD标志，导致比单一药剂优异的抗肿瘤活性和增加持久的完全应答。

这些体外和体内结果支持免疫原性细胞死亡和/或免疫调节作为GSK2857916的作用机制，并为与各种免疫调节疗法的临床组合提供理论依据。

序列总结(表A)

描述	氨基酸序列	多核苷酸序列
			CA8 CDRH1	SEQ.I.D.NO:1	n/a
CA8 CDRH2	SEQ.I.D.NO:2	n/a
			CA8 CDRH3	SEQ.I.D.NO:3	n/a
CA8 CDRL1	SEQ.I.D.NO:4	n/a
			CA8 CDRL2	SEQ.I.D.NO:5	n/a
CA8 CDRL3	SEQ.I.D.NO:6	n/a
			CA8 V<sub>H</sub>结构域(鼠)	SEQ.I.D.NO:7	SEQ.I.D.NO:8
CA8 V<sub>L</sub>结构域(鼠)	SEQ.I.D.NO:9	SEQ.I.D.NO:10
			CA8人源化V<sub>H</sub> J0	SEQ.I.D.NO:11	SEQ.I.D.NO:12
CA8人源化V<sub>H</sub> J1	SEQ.I.D.NO:13	SEQ.I.D.NO:14
			CA8人源化V<sub>H</sub> J2	SEQ.I.D.NO:15	SEQ.I.D.NO:16
CA8人源化V<sub>H</sub> J3	SEQ.I.D.NO:17	SEQ.I.D.NO:18
			CA8人源化V<sub>H</sub> J4	SEQ.I.D.NO:19	SEQ.I.D.NO:20
CA8人源化V<sub>H</sub> J5	SEQ.I.D.NO:21	SEQ.I.D.NO:22
			CA8人源化V<sub>H</sub> J6	SEQ.I.D.NO:23	SEQ.I.D.NO:24
CA8人源化V<sub>H</sub> J7	SEQ.I.D.NO:25	SEQ.I.D.NO:26
			CA8人源化V<sub>H</sub> J8	SEQ.I.D.NO:27	SEQ.I.D.NO:28
CA8人源化V<sub>H</sub> J9	SEQ.I.D.NO:29	SEQ.I.D.NO:30
			CA8人源化V<sub>L</sub> M0	SEQ.I.D. NO:31	SEQ.I.D.NO:32
CA8人源化V<sub>L</sub> M1	SEQ.I.D. NO:33	SEQ.I.D.NO:34
			CA8人源化V<sub>L</sub> M2	SEQ.I.D. NO:35	SEQ.I.D.NO:36
人BCMA CD33-hBCMA ECD (1-53) TEV-Fc	SEQ.I.D.NO:37	SEQ.I.D.NO:38
			人BCMA CD33-hBCMA ECD (4-53) TEV-Fc	SEQ.I.D.NO:39	SEQ.I.D.NO:40
Cyno BCMA CD33 cyno BCMA ECD (4-52) TEV-Fc	SEQ.I.D.NO:41	SEQ.I.D.NO:42
			CA8 J0人源化重链	SEQ.I.D.NO:43	SEQ.I.D.NO:44
CA8 J1人源化重链	SEQ.I.D.NO:45	SEQ.I.D.NO:46
			CA8 J2人源化重链	SEQ.I.D.NO:47	SEQ.I.D.NO:48
CA8 J3人源化重链	SEQ.I.D.NO:49	SEQ.I.D.NO:50
			CA8 J4人源化重链	SEQ.I.D.NO:51	SEQ.I.D.NO:52
CA8 J5人源化重链	SEQ.I.D.NO:53	SEQ.I.D.NO:54
			CA8 J6人源化重链	SEQ.I.D.NO:55	SEQ.I.D.NO:56
CA8 J7人源化重链	SEQ.I.D.NO:57	SEQ.I.D.NO:58
			CA8 J8人源化重链	SEQ.I.D.NO:59	SEQ.I.D.NO:60
CA8 J9人源化重链	SEQ.I.D.NO:61	SEQ.I.D.NO:62
			CA8 M0人源化轻链	SEQ.I.D.NO:63	SEQ.I.D.NO:64
CA8 M1人源化轻链	SEQ.I.D.NO:65	SEQ.I.D.NO:66
			CA8 M2人源化轻链	SEQ.I.D.NO:67	SEQ.I.D.NO:68
S307118G03 V<sub>H</sub>结构域(鼠)	SEQ.I.D.NO:69	SEQ.I.D.NO:70
			S307118G03 V<sub>L</sub>结构域(鼠)	SEQ.I.D.NO:71	SEQ.I.D.NO:72
S307118G03 重链(嵌合)	SEQ.I.D.NO:73	SEQ.I.D.NO:74
			S307118G03 轻链(嵌合)	SEQ.I.D.NO:75	SEQ.I.D.NO:76
S307118G03人源化V<sub>H</sub> H0	SEQ.I.D.NO:77	SEQ.I.D.NO:78
			S307118G03人源化V<sub>H</sub> H1	SEQ.I.D.NO:79	SEQ.I.D.NO:80
S307118G03人源化V<sub>H</sub> H2	SEQ.I.D.NO:81	SEQ.I.D.NO:82
			S307118G03人源化V<sub>H</sub> H3	SEQ.I.D.NO:83	SEQ.I.D.NO:84
S307118G03人源化V<sub>H</sub> H4	SEQ.I.D.NO:85	SEQ.I.D.NO:86
			S307118G03人源化V<sub>H</sub> H5	SEQ.I.D.NO:87	SEQ.I.D.NO:88
S307118G03人源化V<sub>L</sub> L0	SEQ.I.D.NO:89	SEQ.I.D.NO:90
			S307118G03人源化V<sub>L</sub> L1	SEQ.I.D.NO:91	SEQ.I.D.NO:92
S307118G03 CDRH1	SEQ.I.D.NO:93	n/a
			S307118G03 CDRH2	SEQ.I.D.NO:94	n/a
S307118G03 CDRH3	SEQ.I.D.NO:95	n/a
			S307118G03 CDRL1	SEQ.I.D.NO:96	n/a
S307118G03 CDRL2	SEQ.I.D.NO:97	n/a
			S307118G03 CDRL3	SEQ.I.D.NO:98	n/a
S307118G03人源化H5 CDRH3	SEQ.I.D.NO:99	n/a
			S307118G03 H0人源化重链	SEQ.I.D.NO:100	SEQ.I.D.NO:101
S307118G03 H1人源化重链	SEQ.I.D.NO:102	SEQ.I.D.NO:103
			S307118G03 H2人源化重链	SEQ.I.D.NO:104	SEQ.I.D.NO:105
S307118G03 H3人源化重链	SEQ.I.D.NO:106	SEQ.I.D.NO:107
			S307118G03 H4人源化重链	SEQ.I.D.NO:108	SEQ.I.D.NO:109
S307118G03 H5人源化重链	SEQ.I.D.NO:110	SEQ.I.D.NO:111
			S307118G03 L0人源化轻链	SEQ.I.D.NO:112	SEQ.I.D.NO:113
S307118G03 L1人源化轻链	SEQ.I.D.NO:114	SEQ.I.D.NO:115
			S332121F02鼠可变重链	SEQ.I.D.NO:116	SEQ.I.D.NO:117
S332121F02 嵌合可变重链	SEQ.I.D.NO:118	SEQ.I.D.NO:119
			S332121F02鼠可变轻链	SEQ.I.D.NO:120	SEQ.I.D.NO:121
S332121F02 嵌合可变轻链	SEQ.I.D.NO:122	SEQ.I.D.NO:123
			S322110D07 鼠可变重链	SEQ.I.D.NO:124	SEQ.I.D.NO:125
S322110D07 嵌合重链	SEQ.I.D.NO:126	SEQ.I.D.NO:127
			S322110D07 鼠可变轻链	SEQ.I.D.NO:128	SEQ.I.D.NO:129
S322110D07 嵌合轻链	SEQ.I.D.NO:130	SEQ.I.D.NO:131
			S332126E04鼠可变重链	SEQ.I.D.NO:132	SEQ.I.D.NO:133
S332126E04 嵌合重链	SEQ.I.D.NO:134	SEQ.I.D.NO:135
			S332126E04鼠可变轻链	SEQ.I.D.NO:136	SEQ.I.D.NO:137
S332126E04 嵌合轻链	SEQ.I.D.NO:138	SEQ.I.D.NO:139
			S336105A07鼠可变重链	SEQ.I.D.NO:140	SEQ.I.D.NO:141
S336105A07 嵌合重链	SEQ.I.D.NO:142	SEQ.I.D.NO:143
			S336105A07鼠可变轻链	SEQ.I.D.NO:144	SEQ.I.D.NO:145
S336105A07 嵌合轻链	SEQ.I.D.NO:146	SEQ.I.D.NO:147
			S335115G01鼠可变重链	SEQ.I.D.NO:148	SEQ.I.D.NO:149
S335115G01 嵌合重链	SEQ.I.D.NO:150	SEQ.I.D.NO:151
			S335115G01鼠可变轻链	SEQ.I.D.NO:152	SEQ.I.D.NO:153
S335115G01 嵌合轻链	SEQ.I.D.NO:154	SEQ.I.D.NO:155
			S335122F05鼠可变重链	SEQ.I.D.NO:156	SEQ.I.D.NO:158
S335122F05 嵌合重链	SEQ.I.D.NO:158	SEQ.I.D.NO:159
			S335122F05鼠可变轻链	SEQ.I.D.NO:160	SEQ.I.D.NO:161
S335122F05 嵌合轻链	SEQ.I.D.NO:162	SEQ.I.D.NO:163
			S332121F02 CDRH1	SEQ.I.D.NO:164	n/a
S332121F02 CDRH2	SEQ.I.D.NO:165	n/a
			S332121F02 CDRH3	SEQ.I.D.NO:166	n/a
S332121F02 CDRL1	SEQ.I.D.NO:167	n/a
			S332121F02 CDRL2	SEQ.I.D.NO:168	n/a
S332121F02 CDRL3	SEQ.I.D.NO:169	n/a
			S322110D07 CDRH1	SEQ.I.D.NO:170	n/a
S322110D07 CDRH2	SEQ.I.D.NO:171	n/a
			S322110D07 CDRH3	SEQ.I.D.NO:172	n/a
S322110D07CDRL1	SEQ.I.D.NO:173	n/a
			S322110D07 CDRL2	SEQ.I.D.NO:174	n/a
S322110D07 CDRL3	SEQ.I.D.NO:175	n/a
			S332126E04CDRH1	SEQ.I.D.NO:176	n/a
S332126E04 CDRH2	SEQ.I.D.NO:177	n/a
			S332126E04 CDRH3	SEQ.I.D.NO:178	n/a
S332126E04 CDRL1	SEQ.I.D.NO:179	n/a
			S332126E04 CDRL2	SEQ.I.D.NO:180	n/a
S332126E04 CDRL3	SEQ.I.D.NO:181	n/a
			S336105A07 CDRH1	SEQ.I.D.NO:182	n/a
S336105A07 CDRH2	SEQ.I.D.NO:183	n/a
			S336105A07 CDRH3	SEQ.I.D.NO:184	n/a
S336105A07 CDRL1	SEQ.I.D.NO:185	n/a
			S336105A07 CDRL2	SEQ.I.D.NO:186	n/a
S336105A07 CDRL3	SEQ.I.D.NO:187	n/a
			S335115G01 CDRH1	SEQ.I.D.NO:188	n/a
S335115G01 CDRH2	SEQ.I.D.NO:189	n/a
			S335115G01 CDRH3	SEQ.I.D.NO:190	n/a
S335115G01 CDRL1	SEQ.I.D.NO:191	n/a
			S335115G01 CDRL2	SEQ.I.D.NO:192	n/a
S335115G01 CDRL3	SEQ.I.D.NO:193	n/a
			S335122F05 CDRH1	SEQ.I.D.NO:194	n/a
S335122F05 CDRH2	SEQ.I.D.NO:195	n/a
			S335122F05 CDRH3	SEQ.I.D.NO:196	n/a
S335122F05 CDRL1	SEQ.I.D.NO:197	n/a
			S335122F05 CDRL2	SEQ.I.D.NO:198	n/a
S335122F05 CDRL3	SEQ.I.D.NO:199	n/a
			CA8 CDRH3变体N99D	SEQ.I.D.NO:200	n/a
派姆单抗CDRH1	SEQ.I.D.NO:201	n/a
			派姆单抗CDRH2	SEQ.I.D.NO:202	n/a
派姆单抗CDRH3	SEQ.I.D.NO:203	n/a
			派姆单抗CDRL1	SEQ.I.D.NO:204	n/a
派姆单抗CDRL2	SEQ.I.D.NO:205	n/a
			派姆单抗CDRL3	SEQ.I.D.NO:206	n/a
派姆单抗可变重链(VH)	SEQ.I.D.NO:207	n/a
			派姆单抗可变轻链(VL)	SEQ.I.D.NO:208	n/a
派姆单抗重链	SEQ.I.D.NO:209	n/a
			派姆单抗轻链	SEQ.I.D.NO:210	n/a
纳武单抗CDRH1	SEQ.I.D.NO:211	n/a
			纳武单抗CDRH2	SEQ.I.D.NO:212	n/a
纳武单抗CDRH3	SEQ.I.D.NO:213	n/a
			纳武单抗CDRL1	SEQ.I.D.NO:214	n/a
纳武单抗CDRL2	SEQ.I.D.NO:215	n/a
			纳武单抗CDRL3	SEQ.I.D.NO:216	n/a
纳武单抗可变重链(VH)	SEQ.I.D.NO:217	n/a
			纳武单抗可变轻链(VL)	SEQ.I.D.NO:218	n/a
106-222 CDRH1	SEQ.I.D.NO:219	n/a
			106-222 CDRH2	SEQ.I.D.NO:220	n/a
106-222 CDRH3	SEQ.I.D.NO:221	n/a
			106-222 CDRL1	SEQ.I.D.NO:222	n/a
106-222 CDRL2	SEQ.I.D.NO:223	n/a
			106-222 CDRL3	SEQ.I.D.NO:224	n/a
106-222 可变重链	SEQ.I.D.NO:225	SEQ.I.D.NO:226
			106-222 可变轻链	SEQ.I.D.NO:227	SEQ.I.D.NO:228
106-222 可变重链	SEQ.I.D.NO:229	n/a
			106-222 可变轻链	SEQ.I.D.NO:230	n/a
119-222 CDRH1	SEQ.I.D.NO:231	n/a
			1119-222 CDRH2	SEQ.I.D.NO:232	n/a
119-222 CDRH3	SEQ.I.D.NO:233	n/a
			119-222 CDRL1	SEQ.I.D.NO:234	n/a
119-222 CDRL2	SEQ.I.D.NO:235	n/a
			119-222 CDRL3	SEQ.I.D.NO:236	n/a
119-222 可变重链	SEQ.I.D.NO:237	SEQ.I.D.NO:238
			119-222 可变轻链	SEQ.I.D.NO:239	SEQ.I.D.NO:240
119-222 可变重链	SEQ.I.D.NO:241	n/a
			119-222 可变轻链	SEQ.I.D.NO:242	n/a
106-222重链	SEQ.I.D.NO:243	n/a
			106-222轻链	SEQ.I.D.NO:244	n/a

Claims

1.治疗有此需要的患者中的癌症的方法，其包括施用约0.03 mg/kg至约4.6 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约2 mg至约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID.NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

2.权利要求1的方法，其中贝兰他单抗-莫福汀以约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5mg/kg或约3.4 mg/kg施用。

3.权利要求1或2的方法，其中所述结合OX40的抗体以约8 mg或约24 mg施用。

4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述癌症是复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。

5.权利要求4的方法，其中所述患者先前用至少3线的既往癌症疗法治疗。

6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者是人。

7.前述权利要求中任一项的方法，其中贝兰他单抗-莫福汀和结合OX40的抗体在21-天周期的第1天(Q3W)施用。

8.治疗有此需要的人中的多发性骨髓瘤的方法，其包括在21-天周期的第1天(Q3W)施用：

a. 约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg的贝兰他单抗-莫福汀，和

b. 约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，其包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID.NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

9.组合产品，其包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

10.用于治疗癌症的组合产品，其中所述组合产品包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。

11.权利要求10的组合产品，其中所述癌症是复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。

12.权利要求9的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

13.权利要求9的组合产品用于治疗有此需要的人中的癌症的用途。

14.试剂盒，其包含约0.95 mg/kg、约1.9 mg/kg、约2.5 mg/kg或约3.4 mg/kg贝兰他单抗-莫福汀和约8 mg或约24 mg结合OX40的抗体，所述结合OX40的抗体包含SEQ. ID. NO:219的CDRH1、SEQ. ID. NO:220的CDRH2、SEQ. ID. NO:221的CDRH3、SEQ. ID. NO:222的CDRL1、SEQ. ID. NO:223的CDRL2、SEQ. ID. NO:224的CDRL3或其变体。