JP2020533380A - 癌の組合せ治療 - Google Patents
癌の組合せ治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020533380A JP2020533380A JP2020515138A JP2020515138A JP2020533380A JP 2020533380 A JP2020533380 A JP 2020533380A JP 2020515138 A JP2020515138 A JP 2020515138A JP 2020515138 A JP2020515138 A JP 2020515138A JP 2020533380 A JP2020533380 A JP 2020533380A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- acid sequence
- seq
- antibody
- icos
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 146
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 113
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 title description 2
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 claims abstract description 138
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 claims abstract description 138
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 350
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 23
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 claims description 16
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 14
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 claims description 6
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 claims description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract description 16
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract description 16
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 abstract description 9
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 39
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 27
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 25
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 21
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 9
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 8
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 8
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 102000043396 human ICOS Human genes 0.000 description 7
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 6
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 6
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 6
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 6
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 4
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 4
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000046935 human TNFRSF17 Human genes 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000018667 ADP-ribosyl Cyclase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 3
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 BiTE Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100021317 Inducible T-cell costimulator Human genes 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108010031480 Artificial Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000005236 CD8+ effector T cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100022132 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 108091010847 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 101150016644 ICOSLG gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 108700013161 Inducible T-Cell Co-Stimulator Proteins 0.000 description 1
- 102000053646 Inducible T-Cell Co-Stimulator Human genes 0.000 description 1
- 101710205775 Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001416184 Orectolobiformes Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036673 Primary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000023549 cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002871 immunocytoma Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000329 lymphopenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000248 mediastinal malignant lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
Abstract
本明細書では、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質（例えば、抗ＢＣＭＡ抗体）と免疫調節薬（例えば、ＩＣＯＳに対する作用物質または抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質）の組合せを含む、多発性骨髄腫などの癌を治療する方法が開示される。
Description
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出された配列表を含み、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。２０１８年９月１０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＰＵ６６４３０＿ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔの名称で２１，０９６バイトのサイズである。
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出された配列表を含み、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。２０１８年９月１０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＰＵ６６４３０＿ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔの名称で２１，０９６バイトのサイズである。
発明の分野
本発明は、対象において癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の組合せに関する。
本発明は、対象において癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の組合せに関する。
発明の背景
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、不治の悪性腫瘍であり、総ての癌の１％、総ての血液系悪性腫瘍の１０％を占める。多発性骨髄腫の治療において、様々な薬物および組合せ治療が評価され、有効であることが判明している(National Comprehensive Cancer Network, 2016; Moreau, San Miguel et al., 2017)。しかしながら、これらの患者の総てではなくともほとんどが必ず再発する(Richardson, Barlogie et al., 2003; Richardson, Barlogie et al., 2006; Jagannath, Barlogie et al., 2008)。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、不治の悪性腫瘍であり、総ての癌の１％、総ての血液系悪性腫瘍の１０％を占める。多発性骨髄腫の治療において、様々な薬物および組合せ治療が評価され、有効であることが判明している(National Comprehensive Cancer Network, 2016; Moreau, San Miguel et al., 2017)。しかしながら、これらの患者の総てではなくともほとんどが必ず再発する(Richardson, Barlogie et al., 2003; Richardson, Barlogie et al., 2006; Jagannath, Barlogie et al., 2008)。
ＭＭの治療歴のある患者に対して三剤および四剤の組合せが浮上しているが、これらの治療計画は毒性作用により限定される可能性がある(National Comprehensive Cancer Network, 2016)。重篤な毒性の増加無く、既存の両方と組み合わせることができる新しい作用機序の薬剤が必要とされる。よって、作用機序が重複せず、事前の処置との交差耐性が最小となり得る治療組合せを開発する差し迫った必要がある。
発明の概要
本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための、抗体などの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の組合せに関する。一実施形態において、癌は、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、および非ホジキンリンパ腫から選択される。
本開示は、対象、例えば、ヒトにおいて癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための、抗体などの抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の組合せに関する。一実施形態において、癌は、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、および非ホジキンリンパ腫から選択される。
本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。一実施形態において、この免疫調節薬は、ＩＣＯＳに対する作用物質（an agent directed to ICOS）、例えば、抗ＩＣＯＳ抗体である。さらに別の側面では、この抗ＩＣＯＳ抗体は、ＩＣＯＳアゴニストである。
別の実施形態において、この免疫調節薬は、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質、例えば、ダラツムマブである。
本明細書ではまた、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなり、前記抗体が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる方法が提供される。
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗体である、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、細胞毒素に結合された抗体を含んでなる免疫複合体である、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。一実施形態において、前記細胞毒素は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである。
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
さらに本明細書では、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメイン；および配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる方法が提供される。
一実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、Ｓ２２８Ｐ変異およびＬ２３５Ｅ変異を含んでなるＦｃ領域を含んでなる。
また、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる、癌の治療において使用するための組合せも提供される。
さらに、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる、癌の治療において使用するための組合せも提供される。
また、癌の治療において使用するための医薬（medicament）の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる組合せの使用も提供される。
さらに、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる組合せの使用も提供される。
また、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットも提供される。
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットも提供される。
さらに、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットも提供される。
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットも提供される。
発明の詳細な説明
本開示は、対象において癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の組合せに関する。理論に縛られるものではないが、本明細書に記載される新規な組合せは、重複しない作用機序のために毒性の軽減をもたらすと考えられる。
本開示は、対象において癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の組合せに関する。理論に縛られるものではないが、本明細書に記載される新規な組合せは、重複しない作用機序のために毒性の軽減をもたらすと考えられる。
用語「抗原結合タンパク質」は、本明細書で使用する場合、抗原と結合し得る抗体、抗体フラグメントおよび他のタンパク質構築物を指す。本発明の抗原結合タンパク質は、天然抗体または機能的フラグメントもしくはその等価物の構造の形式を採り得る本発明の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでなり得る。よって、本発明の抗原結合タンパク質は、適当な軽鎖と対をなした際に、全長抗体、（Ｆａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、またはその等価物（例えば、ｓｃＦＶ、ビボディ、トリボディまたはテトラボディ、Ｔａｎｄａｂｓなど）の形式を採る本発明のＶＨ領域を含んでなり得る。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４；またはＩｇＭ；ＩｇＡ、ＩｇＥもしくはＩｇＤまたはその修飾変異体であり得る。抗体重鎖の定常ドメインも相応に選択され得る。軽鎖定常ドメインはκまたはλ定常ドメインであり得る。さらに、抗原結合タンパク質は、あらゆるクラスの修飾、例えば、ＩｇＧ二量体、もはやＦｃ受容体と結合しないかまたはＣ１ｑ結合を媒介しないＦｃ変異株を含んでなり得る。抗原結合タンパク質はまた、抗原結合領域および非免疫グロブリン領域を含んでなる、ＷＯ８６／０１５３３に記載されているタイプのキメラ抗体であってもよい。別の側面において、抗原結合タンパク質は、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニ抗体、およびミニボディからなる群から選択される。本発明の一側面において、抗原結合タンパク質は、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり、さらなる側面において、抗体はヒト化されている。一側面において、抗体は、モノクローナル抗体である。
用語「単一可変ドメイン」は、抗体可変ドメインに特徴的な配列を含んでなる折り畳まされたポリペプチドドメインを指す。従って、これにはＶＨ、ＶＨＨおよびＶＬなどの完全抗体可変ドメイン、および例えば１以上のループが抗体可変ドメインに特徴的ではない配列に置き換えられている修飾された抗体可変ドメイン、または末端切断された、もしくはＮ末端もしくはＣ末端延長部を含んでなる抗体可変ドメイン、ならびに全長ドメインの少なくとも結合活性および特異性を保持する可変ドメインの折り畳まれたフラグメントが含まれる。単一可変ドメインは、可変領域またはドメインの違いには依存せずに抗原またはエピトープに結合することができる。「ドメイン抗体」または「ｄＡｂ（ＴＭ）」は、「単一可変ドメイン」と同じと見なすことができる。単一可変ドメインは、ヒト単一可変ドメインであり得るが、齧歯類、テンジクザメおよびラクダ科ＶＨＨ ｄＡｂｓＴＭなどの多種由来の単一可変ドメインも含む。ラクダ科ＶＨＨは、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生する、ラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダ、およびグアナコを含む種に由来する免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドである。このようなＶＨＨドメインは、当技術分野で利用可能な標準技術に従ってヒト化されてもよく、このようなドメインは「単一可変ドメイン」と見なされる。本明細書で使用する場合、ＶＨとしては、ラクダ科ＶＨＨドメインが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アゴニスト」は、限定されるものではないが、補助シグナル伝達受容体との接触時に下記：（１）受容体を刺激もしくは活性化する、（２）受容体の活性、機能もしくは存在を増強、増大もしくは促進、誘導もしくは延長する、および／または（３）受容体の発現を増強、増大、促進もしくは誘導することのうちの１以上を生じる抗体を含む抗原結合タンパク質を指す。アゴニスト活性は、限定されるものではないが、細胞シグナル伝達、細胞増殖、免疫細胞活性化マーカー、サイトカイン産生の測定などの当技術分野で既知の様々なアッセイによりｉｎ ｖｉｔｒｏで測定することができる。アゴニスト活性はまた、限定されるものではないが、Ｔ細胞増殖またはサイトカイン産生の測定などの代替評価項目を測定する様々なアッセイによりで測定することもできる。
「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリン由来のそのＣＤＲを有し、その分子の残りの免疫グロブリン由来部分は１以上のヒト免疫グロブリンに由来する操作抗体の一種を指す。加えて、フレームワーク支持残基は、結合親和性を保存するように変更されてもよい（例えば、Queen et al. Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson, et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)参照）。好適なヒトアクセプター抗体は、従来のデータベース、例えば、ＫＡＢＡＴ（商標）データベース、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓデータベース、およびＳｗｉｓｓ Ｐｒｏｔｅｉｎデータベースから、ドナー抗体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列との相同性によって選択されたものであり得る。ドナー抗体のフレームワーク領域との相同性（アミノ酸に基づく）により特徴付けられたヒト抗体は、ドナーＣＤＲの挿入のための重鎖定常領域および／または重鎖可変フレームワーク領域を提供するために好適であり得る。軽鎖定常または可変フレームワーク領域を供与し得る好適なアクセプター抗体も同様に選択できる。アクセプター抗体重鎖および軽鎖は同じアクセプター抗体に起源する必要はないことに留意すべきである。従来技術には、このようなヒト化抗体を生産するいくつかの方法が記載されている−例えば、ＥＰ−Ａ−０２３９４００およびＥＰ−Ａ−０５４９５１参照。
用語「完全ヒト抗体」としては、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域（存在する場合）を有する抗体が含まれる。本発明のヒト配列抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでランダムもしくは部位特異的突然変異誘発により、またはｉｎ ｖｉｖｏで体細胞突然変異により導入された突然変異）を含んでよい。完全ヒト抗体は、最終的にヒト起源であるポリヌクレオチドによってのみコードされたアミノ酸配列またはそのような配列と同一のアミノ酸配列を含んでなる。本明細書で意味する場合、トランスジェニックマウスで産生された、マウスゲノムに挿入されたヒト免疫グロブリンコードＤＮＡによりコードされた抗体は、最終的にヒト起源であるＤＮＡによりコードされていることから、完全ヒト抗体である。この場合、ヒト免疫グロブリンをコードするＤＮＡは、マウス内で再構成されてよく（抗体をコードするために）、また、体細胞突然変異を生じてもよい。マウス内でこのような変化を受けた、元はヒトＤＮＡによりコードされた抗体は、本明細書で意味する場合、完全ヒト抗体である。このようなトランスジェニックマウスの使用は、ヒト抗原に対して完全ヒト抗体を選択することを可能とする。当技術分野で理解されるように、完全ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系ＤＮＡ配列を含んでなる抗体の生成のためヒトＤＮＡライブラリーがファージに挿入されるファージディスプレー技術を用いて作製することができる。
用語「ＶＨ」および「ＶＬ」は、抗原結合タンパク質のそれぞれ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を指して本明細書で使用される。
「ＣＤＲ」は、抗原結合タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列と定義される。これらは免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には３つの重鎖ＣＤＲと３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が存在する。よって、「ＣＤＲ」は、本明細書で使用する場合、３つ総ての重鎖ＣＤＲ、３つ総ての軽鎖ＣＤＲ、総ての重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲ、または少なくとも２つのＣＤＲを指す。
本明細書を通し、可変ドメイン配列および全長抗体配列のアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔナンバリング法に従って符番される。同様に、実施例で使用される用語「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」、「ＣＤＲＬ２」、「ＣＤＲＬ３」、「ＣＤＲＨ１」、「ＣＤＲＨ２」、「ＣＤＲＨ３」もＫａｂａｔナンバリング法に従う。さらに詳しくは、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1991)参照。
可変ドメイン配列および全長抗体配列のアミノ酸残基に関して別のナンバリング法も存在することは当業者に自明であろう。例えば、Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883に示されているものなど、ＣＤＲ配列に関する別のナンバリング法も存在する。抗体の構造およびタンパク質折り畳みは、他の残基もＣＤＲ配列の一部と見なされることを意味し得、当業者によりそのように理解されるであろう。
当業者に利用可能なＣＤＲ配列の他のナンバリング法としては、「ＡｂＭ」（バース大学）および「ｃｏｎｔａｃｔ」（ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドン）法が含まれる。「最小結合単位」を求めるために、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｃｈｉａ、ＡｂＭおよびｃｏｎｔａｃｔ法のうち少なくとも２つを用いて最小オーバーラッピング領域を決定することができる。最小結合単位は、ＣＤＲの下位部分であり得る。
クエリー核酸配列とサブジェクト核酸配列の間の「同一性パーセント」は、ペアワイズＢＬＡＳＴＮアラインメントを実施した後にサブジェクト核酸配列がクエリー核酸配列と１００％のクエリー被覆率を有する場合にＢＬＡＳＴＮアルゴリズムにより計算される、パーセンテージとして表される「同一性」値である。このようなクエリー核酸配列とサブジェクト核酸配列の間のペアワイズＢＬＡＳＴＮアラインメントは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイトで利用可能なデフォルト設定のＢＬＡＳＴＮアルゴリズムを用い、低複雑性領域のフィルターを解除して実施される。
クエリーアミノ酸配列とサブジェクトアミノ酸配列の間の「同一性パーセント」は、ペアワイズＢＬＡＳＴＰアラインメントを実施した後にサブジェクトアミノ酸配列がクエリーアミノ酸配列と１００％のクエリー被覆率を有する場合にＢＬＡＳＴＰアルゴリズムにより計算される、パーセンテージとして表される「同一性」値である。このようなクエリーアミノ酸配列とサブジェクトアミノ酸配列の間のペアワイズＢＬＡＳＴＰアラインメントは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウェブサイトで利用可能なデフォルト設定のＢＬＡＳＴＰアルゴリズムを用い、低複雑性領域のフィルターを解除して実施される。
クエリー配列はサブジェクト配列と１００％同一性であり得、またはクエリー配列は、サブジェクト配列と比べた場合にある整数までのアミノ酸またはヌクレオチド変異を含んでもよく、従って、同一性％は１００％未満である。例えば、クエリー配列は、サブジェクト配列と少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一である。このような変異としては、少なくとも１個のアミノ酸欠失、置換（保存的置換および非保存的置換を含む）、または挿入が含まれ、前記の変異は、クエリー配列のアミノ末端位もしくはカルボキシ末端位、またはそれらの末端位の間の任意の位置に、クエリー配列内のアミノ酸もしくはヌクレオチド間に個々に、またはクエリー配列内に１以上の連続群として存在してよい。
同一性％は、ＣＤＲを含め、クエリー配列の全長にわたって決定されてよい。あるいは、同一性％はＣＤＲを除外してもよく、例えば、ＣＤＲは、サブジェクト配列と１００％同一であり、同一性％の変動はクエリー配列の残りの部分にあり、従って、ＣＤＲ配列は固定／無傷である。
用語「変異体」は、本明細書で使用する場合、参照アミノ酸配列に比べて少なくとも１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列を指し、例えば、欠失、付加、挿入、転位、末端切断、および／または置換を含み得る。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、ＭＨＣ−抗原ペプチド複合体と結合する必要なくＴ細胞において新規な特異性を作り出すために、人工Ｔ細胞受容体として開発された。これらの合成受容体は、単一融合分子としてフレキシブルリンカーを介して１以上のシグナル伝達ドメインと結合された標的結合ドメインを含有する。この標的結合ドメインは、Ｔ細胞を罹患細胞の表面上の特異的標的に標的化するために使用され、シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞の活性化および拡大増殖のための分子装置を含有する。Ｔ細胞膜を貫通する（すなわち、膜貫通ドメインを形成する）フレキシブルリンカーは、ＣＡＲの標的結合ドメインの細胞膜ディスプレーを可能とする。ＣＡＲは、リンパ腫および固形腫瘍を含む種々の悪性腫瘍由来の腫瘍細胞の表面に発現される抗原にＴ細胞を向け直すことを上手く可能にした(Jena et al. (2010) Blood, 116(7):1035-44)。
ＣＡＲの開発は、これまでに３世代を含んだ。第１世代のＣＡＲは、ＣＤ３ζ鎖またはＦｃ受容体γ鎖の細胞質領域に由来するシグナル伝達ドメインに結合された標的結合ドメインを含んでなるものであった。第１世代ＣＡＲは、選択された標的にＴ細胞を上手く向け直すことが示されたが、それらはｉｎ ｖｉｖｏで長期の拡大増殖および抗腫瘍活性を提供できなかった。第２世代および第３世代のＣＡＲは、ＣＤ２８、ＯＸ−４０（ＣＤ１３４）および４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）などの補助刺激分子を含めることによって改善されたＴ細胞の生存の増進および拡大増殖の増大に注力された。
ＣＡＲを有するＴ細胞は、疾患状態で、罹患細胞を除去するために使用できた。一つの臨床目的は、アフェレーシスおよびＴ細胞単離の後に、患者細胞を、ベクター（例えば、レンチウイルスベクター）を介してＣＡＲ用の発現構築物を含有する組換えＤＮＡで形質転換することであろう。Ｔ細胞の拡大増殖の後、それらのＴ細胞は、罹患標的細胞を標的化し、死滅させる目的で、患者に再導入される。
一側面において、膜貫通ドメインは、天然源または合成源のいずれに由来してもよい。一側面において、膜貫通ドメインは、いずれの膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来してもよい。あるいは、膜貫通ドメインは、合成することもでき、主として、ロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を含んでなる。例えば、膜貫通ドメインは、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３もしくはＣＤ２８などのＣＤタンパク質の膜貫通ドメイン、α、β、γもしくはδなどのＴ細胞受容体のサブユニット、ＩＬ−２受容体（α鎖）のサブユニット、低親和性神経成長因子受容体（ＬＮＧＦＲもしくはｐ７５）のサブユニット(submit)（β鎖もしくはγ鎖）、またはＦｃ受容体のサブユニット鎖であり得る。
一側面において、膜貫通ドメインは、ＣＤ４、ＣＤ８またはＣＤ２８の膜貫通ドメインを含んでなる。さらなる側面において、膜貫通ドメインは、ＣＤ４またはＣＤ８の膜貫通ドメイン（例えば、引用することにより本明細書の一部とされるＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１１３９３４５．１に記載されるようなＣＤ８α鎖）を含んでなる。なおさらなる側面において、膜貫通ドメインは、ＣＤ４の膜貫通ドメインを含んでなる。
細胞内エフェクタードメインまたは「シグナル伝達ドメイン」は、標的結合ドメインの標的への結合の後に、細胞内シグナル伝達を担う。細胞内エフェクタードメインは、ＣＡＲが発現される免疫細胞の通常のエフェクター機能のうちの少なくとも１つの活性化を担う。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。ＣＡＲ足場において使用するためのエフェクタードメインの好ましい例は、抗原結合後にシグナル伝達を開始させるとともに働く天然Ｔ細胞受容体および補助受容体の細胞質配列、ならびにこれらの配列の任意の誘導体または変異体および同じ機能的能力を有する任意の合成配列であり得る。
エフェクタードメインは、抗原依存的一次活性化を開始させるものと、二次シグナルまたは補助刺激シグナルを提供するために抗原非依存性様式で働くものの、２つのクラスに分けることができる。一次活性化エフェクタードメインは、immunoreceptor tyrosine-based activation motifs（ＩＴＡＭ）として知られるシグナル伝達モチーフを含んでなる。ＩＴＡＭは、様々な受容体の細胞質内テールに共通に見られ、ｓｙｋ／ｚａｐ７０クラスチロシンキナーゼの結合部位として働く十分に定義されたシグナル伝達モチーフである。本発明において使用されるＩＴＡＭの例は、限定されない例として、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＦｃＲε、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂおよびＣＤ６６ｄに由来するものを含み得る。一側面において、細胞内エフェクタードメインは、ＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン（ＣＤ２４７としても知られる）を含んでなる。天然ＴＣＲはＣＤ３ζシグナル伝達分子を含有するので、このエフェクタードメインの使用は、天然に存在するＴＣＲ構築物に最も近い。
本発明の一側面において、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζエフェクタードメインである。エフェクタードメインはまた、二次シグナルまたは補助刺激シグナルも提供し得る。Ｔ細胞は、例えば、増殖の活性化および分化などを増強することによってＴ細胞応答を増強するために、抗原提示細胞上の同族補助刺激リガンドと結合する補助刺激分子をさらに含んでなる。よって、一側面において、細胞内エフェクタードメインは、補助刺激ドメインをさらに含んでなる。さらなる側面において、補助刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ２７、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ（ＣＤ９４）、Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）またはそれらの任意の組合せから選択される補助刺激分子の細胞内ドメインを含んでなる。なおさらなる側面において、補助刺激ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ２７、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳまたはそれらの任意の組合せから選択される補助刺激分子の細胞内ドメインを含んでなる。
本明細書で使用する場合、用語「有効な用量」は、例えば、研究者または臨床家に求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬の用量を意味する。さらに、用語「治療上有効な用量」は、そのような用量を受容していない対応する対象に比べて疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の進行測度の低減をもたらすいずれの用量も意味する。この用語はまた、その範囲内に、通常の生理学的機能を増進するために有効な用量も含む。
組合せおよび医薬組成物
本明細書に記載される用語「組合せ」は、少なくとも２つの治療薬を指す。本明細書で使用する場合、用語「治療薬」は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において所望の効果を生じる物質を意味すると理解される。一実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、好適には、抗ＢＣＭＡ抗体と少なくとも１つの付加的治療薬である。一実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬である。別の実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質である。さらに別の実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合剤である。本明細書に記載される組合せは、癌の治療に有効である。
本明細書に記載される用語「組合せ」は、少なくとも２つの治療薬を指す。本明細書で使用する場合、用語「治療薬」は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において所望の効果を生じる物質を意味すると理解される。一実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質、好適には、抗ＢＣＭＡ抗体と少なくとも１つの付加的治療薬である。一実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬である。別の実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質である。さらに別の実施形態において、この組合せは、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合剤である。本明細書に記載される組合せは、癌の治療に有効である。
本発明の組合せの投与は、それらの組合せが単剤治療薬の個々の投与と比較した場合に下記の特性の改善のうち１以上を提供するという点で個々の治療薬よりも有利であり得る：ｉ）最も有効な単剤よりも大きい抗癌効果、ｉｉ）相乗作用的または極めて相乗作用的な抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルの軽減を伴って抗癌活性の増強を提供する投与プロトコール、ｉｖ）毒性作用プロファイルの軽減、ｖ）治療域の増大、またはｖｉ）一方もしくは両方の治療薬のバイオアベイラビリティの増大。
本明細書に記載される組合せは、医薬組成物の形態であり得る。「医薬組成物」は、本明細書に記載される組合せ、および１種類以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含有する。これらの担体、希釈剤または賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、医薬調剤が可能性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなければならない。
一実施形態において、組合せ中の各治療薬は、その固有の医薬組成物として個々に処方され、これらの医薬組成物のそれぞれが癌を治療するために投与される。本実施形態において、これらの医薬組成物のそれぞれは、同じまたは異なる担体、希釈剤または賦形剤を含み得る。例えば、一実施形態において、第１の医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質を含有し、第２の医薬組成物は、免疫調節薬を含有し、第１および第２の医薬組成物は両方とも癌を治療するために投与される。
一実施形態において、組合せ中の各治療薬は、単一の医薬組成物中に一緒に処方され、癌を治療するために投与される。例えば、一実施形態において、単一の医薬組成物は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬の両方を含有し、癌を治療するために単一の医薬組成物として投与される。
一実施形態において、本明細書に記載される組合せは、付加的治療薬、例えば、付加的癌治療薬とさらに組み合わせることができる。付加的治療薬としては、限定されるものではないが、その他の免疫調節薬、治療抗体、ＣＡＲ−Ｔ治療薬、ＢｉＴＥ、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、抗炎症化合物、および免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（例えば、サリドマイドおよびその類似体）を含み得る。
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質
本明細書に記載される組合せ中の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、癌の治療または予防に有用である。本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質はいずれも、癌を治療するために、免疫調節薬と組み合わせて使用され得る。本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ０２２２３．２のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０パーセントの相同性または少なくとも９０パーセントの同一性を有するヒトＢＣＭＡをコードする遺伝子を含有するヒトＢＣＭＡを含む、ヒトＢＣＭＡと結合し得る。
本明細書に記載される組合せ中の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、癌の治療または予防に有用である。本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質はいずれも、癌を治療するために、免疫調節薬と組み合わせて使用され得る。本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ０２２２３．２のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０パーセントの相同性または少なくとも９０パーセントの同一性を有するヒトＢＣＭＡをコードする遺伝子を含有するヒトＢＣＭＡを含む、ヒトＢＣＭＡと結合し得る。
例示的抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびそれを作製する方法は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる国際公開第ＷＯ２０１２／１６３８０５号に開示されている。さらなる例示的抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質としては、それぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１６／０１４７８９、ＷＯ２０１６／０９０３２０、ＷＯ２０１６／０９０３２７、ＷＯ２０１６／０２０３３２、ＷＯ２０１６／０７９１７７、ＷＯ２０１４／１２２１４３、ＷＯ２０１４／１２２１４４、ＷＯ２０１７／０２１４５０、ＷＯ２０１６／０１４５６５、ＷＯ２０１４／０６８０７９、ＷＯ２０１５／１６６６４９、ＷＯ２０１５／１５８６７１、ＷＯ２０１５／０５２５３６、ＷＯ２０１４／１４０２４８、ＷＯ２０１３／０７２４１５、ＷＯ２０１３／０７２４０６、ＷＯ２０１４／０８９３３５、ＵＳ２０１７／１６５３７３、ＷＯ２０１３／１５４７６０、およびＷＯ２０１７／０５１０６８に記載されているものが含まれる。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）エフェクター機能が増強されている。用語「エフェクター機能」は、本明細書で使用する場合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）媒介応答、Ｆｃ媒介貪食作用およびＦｃＲｎ受容体を介した抗体リサイクルのうち１以上を指すことを意味する。ＩｇＧ抗体において、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰを含むエフェクター機能は、重鎖定常領域と免疫細胞の表面に存在するＦｃγ受容体のファミリーとの間の相互作用により媒介される。ヒトでは、これらはＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）が含まれる。抗原に結合した抗原結合タンパク質とＦｃ／Ｆｃγ複合体の形成との間の相互作用は、細胞傷害性、免疫細胞活性化、貪食作用および炎症性サイトカインの放出を誘導する。
別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＢＡＦＦおよび／またはＡＰＲＩＬの、ＢＣＭＡ受容体への結合を阻害する。別の実施形態において、本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＦｃγＲＩＩＩＡに結合することができるか、またはＦｃγＲＩＩＩＡにより媒介されるエフェクター機能の能力がある。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）は、配列番号１に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）は、配列番号２に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）は、配列番号３に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ１（「ＣＤＲ１」）は、配列番号４に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ２（「ＣＤＲ２」）は、配列番号５に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を含んでなる抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ３（「ＣＤＲ３」）は、配列番号６に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（「ＶＨ」）を含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域（「ＶＬ」）を含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖領域（「ＨＣ」）を含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖領域（「ＬＣ」）を含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる抗体である。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、限定されるものではないが、化学療法薬、薬物、増殖阻害薬、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性のある毒素、またはそのフラグメント）、または放射性同位体（すなわち、放射性複合体）などの１以上の細胞傷害性薬剤と結合した抗体を含め、本明細書に記載されるように本発明による抗原結合タンパク質を含んでなる免疫複合体である。さらなる実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、アウリスタチン、例えば、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）などの毒素と結合される。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、下記の一般構造：
ＡＢＰ−（（リンカー）ｎ−Ｃｔｘ）ｍ
を有する免疫複合体であり、ここで、
ＡＢＰは、抗原結合タンパク質であり、
リンカーは、不在であるか、または任意の切断可能または非切断可能リンカーであり、
Ｃｔｘは、本明細書に記載される任意の細胞傷害性薬剤であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、かつ
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
ＡＢＰ−（（リンカー）ｎ−Ｃｔｘ）ｍ
を有する免疫複合体であり、ここで、
ＡＢＰは、抗原結合タンパク質であり、
リンカーは、不在であるか、または任意の切断可能または非切断可能リンカーであり、
Ｃｔｘは、本明細書に記載される任意の細胞傷害性薬剤であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、かつ
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
例示的リンカーとしては、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、およびＮ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）が挙げられる。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含有する免疫複合体である。別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、下記の構造で示されるようなＭＣリンカーによってＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含有する免疫複合体である。
本発明の一側面において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、キメラ抗原受容体である。さらなる側面において、ＣＡＲは、結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内エフェクタードメインを含んでなる。
本発明の一側面において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質は、異なる抗体の２つの単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）からなる融合タンパク質を含んでなる二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー(bi-specific T-cell engager)（ＢｉＴＥ）である。
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の好適な用量は、患者に関して、患者の体重に応じて計算されてよく、例えば、好適な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
一実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ〜約４．６ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらに別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．９６ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、または４．６ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇである。
免疫調節薬
用語「免疫調節薬」は、本明細書で使用する場合、免疫応答を誘導、増強、または抑制する薬剤を指す。免疫調節薬は、免疫応答を惹起もしくは増幅するように設計することができ（活性化免疫調節薬）、または免疫応答を低減もしくは抑制するように設計することもできる（抑制免疫調節薬）。免疫調節薬の例としては、限定されるものではないが、ＩＣＯＳに対する作用物質および抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質が挙げられる。
用語「免疫調節薬」は、本明細書で使用する場合、免疫応答を誘導、増強、または抑制する薬剤を指す。免疫調節薬は、免疫応答を惹起もしくは増幅するように設計することができ（活性化免疫調節薬）、または免疫応答を低減もしくは抑制するように設計することもできる（抑制免疫調節薬）。免疫調節薬の例としては、限定されるものではないが、ＩＣＯＳに対する作用物質および抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質が挙げられる。
ＩＣＯＳ
一実施形態において、免疫調節薬は、ＩＣＯＳに対する作用物質である。本明細書で使用する場合、「ＩＣＯＳ」は、いずれの誘導性Ｔ細胞補助刺激因子タンパク質も意味する。ＩＣＯＳ(Inducible T-cell COStimulator)の別称としては、ＡＩＬＩＭ；ＣＤ２７８；ＣＶＩＤ１、ＪＴＴ−１またはＪＴＴ−２、ＭＧＣ３９８５０、または８Ｆ４が含まれる。ＩＣＯＳは、活性化されたＴ細胞で発現されるＣＤ２８スーパーファミリー補助刺激分子である。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４細胞表面受容体ファミリーに属す。このタンパク質はホモ二量体を形成し、細胞間シグナル伝達、免疫応答、および細胞増殖の調節に有用な役割を果たす。ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム２）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−２）のアミノ酸配列は、配列番号１１で表される。ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム１）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−１）のアミノ酸配列は、配列番号１２で表される。
一実施形態において、免疫調節薬は、ＩＣＯＳに対する作用物質である。本明細書で使用する場合、「ＩＣＯＳ」は、いずれの誘導性Ｔ細胞補助刺激因子タンパク質も意味する。ＩＣＯＳ(Inducible T-cell COStimulator)の別称としては、ＡＩＬＩＭ；ＣＤ２７８；ＣＶＩＤ１、ＪＴＴ−１またはＪＴＴ−２、ＭＧＣ３９８５０、または８Ｆ４が含まれる。ＩＣＯＳは、活性化されたＴ細胞で発現されるＣＤ２８スーパーファミリー補助刺激分子である。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４細胞表面受容体ファミリーに属す。このタンパク質はホモ二量体を形成し、細胞間シグナル伝達、免疫応答、および細胞増殖の調節に有用な役割を果たす。ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム２）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−２）のアミノ酸配列は、配列番号１１で表される。ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム１）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−１）のアミノ酸配列は、配列番号１２で表される。
ＩＣＯＳの活性化は、ＩＣＯＳ−Ｌ（Ｂ７ＲＰ−１／Ｂ７−Ｈ２）による結合を介して生じる。Ｂ７−１もＢ７−２も（ＣＤ２８およびＣＴＬＡ４のリガンド）、ＩＣＯＳと結合することも活性化することもない。しかしながら、ＩＣＯＳ−Ｌは、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４の両方に弱く結合することが示されている(Yao S et al., “B7-H2 is a costimulatory ligand for CD28 in human”, Immunity, 34(5); 729-40 (2011))。ＩＣＯＳの発現は、Ｔ細胞に限定されているものと思われる。ＩＣＯＳの発現レベルは、Ｔ細胞のサブセットおよびＴ細胞の活性化状態が異なれば異なる。ＩＣＯＳの発現は、休止中のＴＨ１７、Ｔ濾胞性ヘルパー（ＴＦＨ）および制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞で示されているが、ＣＤ２８とは異なり、ナイーブＴＨ１およびＴＨ２エフェクターＴ細胞集団での発現は高くない(Paulos CM et al., “The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells”, Sci Transl Med, 2(55); 55ra78 (2010))。ＩＣＯＳの発現は、ＴＣＲの会合を介した活性化の後にＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞に強く誘導される(Wakamatsu E, et al., “Convergent and divergent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+ T cells”, Proc Natal Acad Sci USA, 110(3); 1023-8 (2013))。ＩＣＯＳ受容体を介した補助刺激シグナル伝達は、同時にＴＣＲ活性化シグナルを受けているＴ細胞のみに起こる(Sharpe AH and Freeman GJ. “The B7-CD28 Superfamily”, Nat. Rev Immunol, 2(2); 116-26 (2002))。活性化された抗原特異的Ｔ細胞では、ＩＣＯＳは、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３およびその他を含むＴＨ１およびＴＨ２の両サイトカインの産生を調節する。ＩＣＯＳはまた、ＣＤ２８よりも程度は小さくとも、エフェクターＴ細胞の増殖も刺激する(Sharpe AH and Freeman GJ. “The B7-CD28 Superfamily”, Nat. Rev Immunol, 2(2); 116-26 (2002))。ＩＣＯＳに対する抗体および疾患の治療に使用する方法は、例えば、ＷＯ２０１２／１３１００４、ＵＳ２０１１０２４３９２９、およびＵＳ２０１６０２１５０５９に記載されている。ＵＳ２０１６０２１５０５９は、引用することにより本明細書の一部とされる。アゴニスト活性を有するヒトＩＣＯＳに対するマウス抗体のＣＤＲは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５７３５（ＷＯ２０１２／１３１００４）に示されている。ＩＣＯＳに対する抗体は、ＷＯ２００８／１３７９１５、ＷＯ２０１０／０５６８０４、ＥＰ１３７４９０２、ＥＰ１３７４９０１、およびＥＰ１１２５５８５にも開示されている。ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体またはＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＷＯ２０１２／１３００４、ＷＯ２０１４／０３３３２７、ＷＯ２０１６／１２０７８９、ＵＳ２０１６０２１５０５９、およびＵＳ２０１６０３０４６１０に開示されている。ＵＳ２０１６／０３０４６１０の例示的抗体としては、３７Ａ１０Ｓ７１３が含まれる。３７Ａ１０Ｓ７１３の配列は、下記に配列番号：２１〜２８として改めて示す。
「ＩＣＯＳに対する作用物質（an agent directed to ICOS）」とは、ＩＣＯＳに結合し得るいずれの化学化合物または生体分子も意味する。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質である。他のいくつかの実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、ＩＣＯＳアゴニストである。
本明細書で使用する場合、「ＩＣＯＳ−Ｌ」および「ＩＣＯＳリガンド」は、互換的に使用され、ヒトＩＣＯＳの膜結合型天然リガンドを指す。ＩＣＯＳリガンドは、ヒトにおいてはＩＣＯＳＬＧ遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＩＣＯＳＬＧはまた、ＣＤ２７５（分化抗原群２７５）とも呼称されている。ＩＣＯＳ−Ｌの別称としては、Ｂ７ＲＰ−１およびＢ７−Ｈ２が含まれる。
用語「ＩＣＯＳ結合タンパク質」は、本明細書で使用する場合、ＩＣＯＳに結合し得る抗体およびその他のタンパク質構築物、例えば、ドメインを指す。いくつかの場合では、ＩＣＯＳはヒトＩＣＯＳである。用語「ＩＣＯＳ結合タンパク質」は、「ＩＣＯＳ抗原結合タンパク質」と互換的に使用することができる。
よって、当技術分野で理解されるように、抗ＩＣＯＳ抗体および／またはＩＣＯＳ抗原結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質と見なせるであろう。
一実施形態において、免疫調節薬は、抗ＩＣＯＳ抗原結合タンパク質である。別の実施形態において、免疫調節薬は、抗ＩＣＯＳ抗体である。さらに別の実施形態において、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＩＣＯＳに向けられたアゴニスト抗体である。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ１（「ＣＤＲ１」）は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ２（「ＣＤＲ２」）は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。一実施形態において、軽鎖可変領域ＣＤＬ３（「ＣＤＲ３」）は、配列番号１８に示されるアミノ酸配列に１個のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列（変異体）を含んでなる。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体である。
抗ＩＣＯＳ抗体のＣＤＲ Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３のそれぞれは、単独で修飾されてもよいし、または他の任意のＣＤＲと、任意の順列もしくは組合せで組み合わせて修飾されてもよいことが認識されるであろう。一実施形態において、ＣＤＲは、最大３個のアミノ酸、例えば、１または２個のアミノ酸、例えば、１個のアミノ酸の置換、欠失または付加により修飾される。一般に、修飾は、置換、特に、例えば下表１に示されるような保存的置換である。
抗体のサブクラスは、補体の活性化またはＦｃ受容体（ＦｃＲ）の結合および抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）などの二次エフェクター機能をある程度決定する(Huber, et al., Nature 229(5284): 419-20 (1971); Brunhouse, et al., Mol Immunol 16(11): 907-17 (1979))。特定の適用に関して最適なタイプの抗体を特定する上で、抗体のエフェクター機能を考慮することができる。例えば、ｈＩｇＧ１抗体は、半減期が比較的長く、補体の結合に極めて有効であり、これらの抗体はＦｃγＲＩおよびＦｃγＲＩＩの両方に結合する。これに対して、ヒトＩｇＧ４抗体は、半減期が短く、補体を結合せず、ＦｃＲに対する親和性も低い。ＩｇＧ４のＦｃ領域でセリン２２８をプロリンで置換すると（Ｓ２２８Ｐ）、ｈＩｇＧ４で見られたヘテロ性が少なくなり、血清半減期が延長される(Kabat, et al., “Sequences of proteins of immunological interest” 5.sup.th Edition (1991); Angal, et al., Mol Immunol 30(1): 105-8 (1993))。ロイシン２３５をグルタミン酸で置換する（Ｌ２３５Ｅ）第２の突然変異は、残存しているＦｃＲ結合活性および補体結合活性を消失させる(Alegre, et al., J Immunol 148(11): 3461-8 (1992))。結果として得られる両方の突然変異を有する抗体は、ＩｇＧ４ＰＥと呼称される。ｈＩｇＧ４アミノ酸のナンバリングはEU numbering reference: Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969). PMID: 5257969によるものである。本発明の一実施形態において、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。一実施形態において、抗ＩＣＯＳ抗体は、置換Ｓ２２８ＰおよびＬ２３５Ｅを含んでなるＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含んでなり、名称ＩｇＧ４ＰＥを有する。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（「ＶＨ」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体であり、「Ｈ２」と呼称され得る。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域（「ＶＬ」）を含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体であり、「Ｌ５」と呼称され得る。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体であり、「Ｈ２Ｌ５」と呼称され得る。
一実施形態において、免疫調節薬は、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる抗ＩＣＯＳ抗体であり、「Ｈ２Ｌ５」と呼称され得る。
本発明の一側面において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、キメラ抗原受容体である。さらなる側面において、ＣＡＲは、結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内エフェクタードメインを含んでなる。
本発明の一側面において、ＩＣＯＳに対する作用物質は、異なる抗体の２つの単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）からなる融合タンパク質を含んでなる二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（ＢｉＴＥ）である。
ＩＣＯＳに対する作用物質の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。一実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇである。
ＩＣＯＳに対する作用物質の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。一実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．０４ｍｇ〜約４８０ｍｇの範囲である。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．０８ｍｇ〜約２４０ｍｇの範囲である。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約０．０８ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．８ｍｇ、約２．４ｍｇ、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約８０ｍｇ、または約２４０ｍｇである。
一実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約８０ｍｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約２４ｍｇである。さらに別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約２４０ｍｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳに対する作用物質の治療上有効な用量は、約２４ｍｇ〜約２４０ｍｇの範囲である。
抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質
一実施形態において、免疫調節薬は、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質である。本明細書に記載される組合せ中の抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、癌の治療または予防に有用である。本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、ヒトＣＤ３８、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｄ８４２８４．２のアミノ酸配列を含有するヒトＣＤ３８、またはそれと少なくとも９０パーセントの相同性または少なくとも９０パーセントの同一性を有するヒトＣＤ３８をコードする遺伝子と結合し得る。
一実施形態において、免疫調節薬は、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質である。本明細書に記載される組合せ中の抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、癌の治療または予防に有用である。本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、ヒトＣＤ３８、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｄ８４２８４．２のアミノ酸配列を含有するヒトＣＤ３８、またはそれと少なくとも９０パーセントの相同性または少なくとも９０パーセントの同一性を有するヒトＣＤ３８をコードする遺伝子と結合し得る。
ＣＤ３８は、多発性骨髄腫およびその他の細胞種および組織を含む造血系細胞の表面で発現される膜貫通糖タンパク質（４８ｋＤａ）であり、受容体介在接着、シグナル伝達、ならびにシクラーゼおよびヒドロラーゼ活性の調節などの複数の機能を有する。理論に縛られるものではないが、抗ＣＤ３８抗体などの抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、ＣＤ３８に結合し、Ｆｃが介在する架橋によって直接アポトーシスを誘導することによるだけでなく、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）を介した免疫介在性腫瘍細胞溶解によって、ＣＤ３８発現腫瘍細胞の増殖を阻害すると考えられる。
本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質としては、ＣＤ３８と結合し得る抗体、抗体フラグメントおよびその他のタンパク質構築物が含まれる。本発明の抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、天然抗体または機能的フラグメントまたはその等価物の構造の形式を採り得る本発明の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでなってもよい。
一実施形態において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、抗体である。別の実施形態において、抗ＣＤ３８(anto-CD38)抗原結合タンパク質は、抗体依存性細胞傷害性によりＣＤ３８＋標的細胞の死滅を媒介する。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、ＣＤ３８抗原に対する免疫グロブリンＧ１κ（ＩｇＧ１κ）ヒトモノクローナル抗体である。
一実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ（ダラザレックス（登録商標）−Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）である。
例示的抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質およびその製造方法は、米国特許第８，２６３，７４６号；同第９，２００，０６１号；同第８，０８８，８９６号；同第８，４８６，３９４号；および同第９，１９３，７９９号に開示され、これらはそれぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
本発明の一側面において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、キメラ抗原受容体である。さらなる側面において、ＣＡＲは、結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内エフェクタードメインを含んでなる。
本発明の一側面において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、異なる抗体の２つの単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）からなる融合タンパク質を含んでなる二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（ＢｉＴＥ）である。
抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質の適当な治療上有効な用量は、当業者により容易に決定される。本明細書に記載される抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質の好適な用量は、患者に関して、患者の体重に従って計算されてよく、例えば、好適な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇｍの範囲であり得る。
一実施形態において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態において、抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質の治療上有効な用量は、約１６ｍｇ／ｋｇである。
治療方法
本明細書には、対象における癌を本明細書に記載される組合せで治療するための方法が記載される。本明細書で使用する場合、用語「癌」、および「腫瘍」は、単数形または複数形のいずれかで互換的に使用され、細胞を宿主生物に病的とする悪性化を受けた細胞を指す。原発性癌細胞は、十分に確立された技術、特に組織学的検査によって非癌細胞から容易に識別することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用する場合、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞原型に由来するいずれの細胞も含む。これには転移した癌細胞、ならびに癌細胞に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株が含まれる。固形腫瘍として通常顕在化する癌の一種に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、身体検査でのコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波もしくは触診などの手法によって腫瘍塊に基づいて検出可能なもの、および／または患者から取得可能なサンプルにおける１以上の癌特異的抗原の発現のために検出可能なものである。腫瘍は、「液性腫瘍」と呼ぶことができる、造血系（または血液系または血液学的または血液関連）癌、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来する癌であり得る。血液系腫瘍に基づく病態の具体例としては、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病および急性リンパ球性白血病などの白血病；多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンストロームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫などが挙げられる。
本明細書には、対象における癌を本明細書に記載される組合せで治療するための方法が記載される。本明細書で使用する場合、用語「癌」、および「腫瘍」は、単数形または複数形のいずれかで互換的に使用され、細胞を宿主生物に病的とする悪性化を受けた細胞を指す。原発性癌細胞は、十分に確立された技術、特に組織学的検査によって非癌細胞から容易に識別することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用する場合、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞原型に由来するいずれの細胞も含む。これには転移した癌細胞、ならびに癌細胞に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株が含まれる。固形腫瘍として通常顕在化する癌の一種に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、身体検査でのコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波もしくは触診などの手法によって腫瘍塊に基づいて検出可能なもの、および／または患者から取得可能なサンプルにおける１以上の癌特異的抗原の発現のために検出可能なものである。腫瘍は、「液性腫瘍」と呼ぶことができる、造血系（または血液系または血液学的または血液関連）癌、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来する癌であり得る。血液系腫瘍に基づく病態の具体例としては、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病および急性リンパ球性白血病などの白血病；多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンストロームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫などが挙げられる。
癌は、異常な数の芽球細胞もしくは望ましくない細胞増殖が存在するか、またはリンパ系および骨髄系両方の悪性腫瘍を含む血液学的癌と診断されるもののいずれであってもよい。骨髄系悪性腫瘍としては、限定されるものではないが、急性骨髄性(myeloid)（または骨髄球性または骨髄性(myelogenous)または骨髄芽球性）白血病（未分化型または分化型）、急性前骨髄性(promyeloid)（または前骨髄球性または前骨髄性(promyelogenous)または前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病および巨核球性（または巨核芽球性）白血病が挙げられる。これらの白血病は、急性骨髄性(myeloid)（または骨髄球性または骨髄性(myelogenous)）白血病（ＡＭＬ）と総称され得る。骨髄性悪性腫瘍としてはまた、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）も含み、これには限定されるものではないが、慢性骨髄性(myelogenous)（または骨髄性(myeloid)）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（または血小板増多症）、および真性多血症（ＰＣＶ）が含まれる。骨髄系悪性腫瘍はまた、骨髄異形成（または骨髄異形成症候群またはＭＤＳ）（これは不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と呼ばれることもある）；ならびに特発性骨髄化生を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含む。
造血系癌はまた、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および／または節外部位に影響を及ぼし得るリンパ系悪性腫瘍も含む。リンパ系癌としては、Ｂ細胞悪性腫瘍が含まれ、これには、限定されるものではないが、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）が含まれる。Ｂ−ＮＨＬは、緩徐進行性（もしくは低悪性度）、中悪性度（もしくは急速進行性）または高悪性度（超急速進行性）であり得る。緩徐進行性Ｂ細胞リンパ腫としては、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小型リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾ＭＺＬおよび有毛リンパ球を伴う脾ＭＺＬを含む辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；および粘膜随伴リンパ系組織（ＭＡＬＴまたは節外辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ−ＮＨＬとしては、白血病細胞浸潤を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（またはグレード３またはグレード３Ｂ）リンパ腫、および原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ−ＮＨＬとしては、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）およびリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。その他のＢ−ＮＨＬとしては、免疫芽球性リンパ腫（または免疫細胞腫）、原発性滲出液リンパ腫、ＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）またはリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性腫瘍としてはまた、限定されるものではないが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性（またはリンパ球性またはリンパ芽球性）白血病、およびキャッスルマン病が含まれる。ＮＨＬとしてはまたＴ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ−ＮＨＬ）を含み得るが、これには、限定されるものではないが、非特定型Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＯＳ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ系障害（ＡＩＬＤ）、鼻性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、γ／δリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、およびセザリー症候群が含まれる。
造血系癌としてはまた、古典型ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫（またはホジキン病）が含まれる。造血系癌としてはまた、くすぶり型ＭＭ、意義不明の（または未知または不明の）単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、および原発性アミロイド症（ＡＬ）を含む多発性骨髄腫（ＭＭ）などの形質細胞疾患または癌が含まれる。造血系癌としてはまた、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞を含むさらなる造血系細胞のその他の癌も含み得る。本明細書で「造血系細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織としては、骨髄；末梢血；胸腺；ならびに脾臓、リンパ節、粘膜関連リンパ系組織（例えば、消化管関連リンパ系組織）、扁桃腺、パイエル板および虫垂、およびその他の粘膜、例えば、気管支内層に関連するリンパ系組織などの末梢リンパ系組織が含まれる。
一実施形態において、癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胃癌、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、ＥＣ扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌、中皮腫、膵臓癌、および前立腺癌からなる群から選択される。
用語「治療する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、治療的療法を含むことを意味する。特定の病態に関して、治療は、（１）その病態もしくはその病態の生物学的兆候のうち１以上を改善すること；（２）（ａ）その病態に至るもしくはその病態の原因となる生体カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的兆候のうち１以上に干渉すること；（３）その病態に関連する症状、影響もしくは副作用のうち１以上またはその病態もしくはその処置に関連する症状、影響もしくは副作用のうち１以上を緩和すること；（４）その病態もしくはその病態の生物学的兆候のうち１以上を遅延させること、および／あるいは（５）その病態の生物学的兆候のうち１以上を除去するもしくは検出不能のレベルにまで軽減することによって前記病態もしくは前記病態の生物学的兆候のうち１以上を、その兆候に関して寛解状態であると見なされる期間、その寛解期間にわたって付加的な処置なく治癒させることを意味する。当業者ならば、特定の疾患または病態に関して寛解であると見なされる期間を理解するであろう。
予防的療法もまた企図される。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、ある病態もしくはその生物学的兆候の見込みもしくは重篤度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的兆候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を指すと理解される。予防的療法は、例えば、対象が癌を発症するリスクが高いと見なされる場合、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合または対象が発癌物質に曝露されていた場合に適当である。
「対象」は、処置、例えば癌治療を必要とする患者など、治療を必要とするいずれの患者も含んで広く定義される。対象としては哺乳動物を含み得る。一実施形態において、対象はヒト患者である。癌治療を必要とする対象としては、新たに診断された、再発した、難治性の、進行性の疾患、寛解、およびその他を含む様々な病期の患者を含み得る。癌治療を必要とする対象としてはまた、幹細胞移植を受けた患者または移植不適格と見なされる患者も含み得る。
対象は、本明細書に記載される組合せによる治療に関して選択するためにプレスクリーニングを受けてもよい。一実施形態では、対象由来のサンプルが、本明細書に記載される組合せによる治療の前にＢＣＭＡの発現に関して検査される。
対象は、本発明の組合せで治療される前に少なくとも１つの事前癌療法を受けていてもよい。一実施形態において、対象は、本発明の組合せで治療される前に少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、または少なくとも７回の事前癌療法で処置されている。
別の実施形態において、対象は、新たに診断された癌を有し、本発明の組合せで治療される前に事前療法を受けていない。
本発明の組合せの個々の治療薬、およびそのような治療薬を含んでなる医薬組成物は、一緒に投与されてもよいし、または個別に投与されてもよい。個別に投与される場合には、これは同時に行ってもよいし、またはいずれの順序で（同じ投与経路により、または異なる投与経路により）逐次に行ってもよい。このような逐次投与は時間的に接近していても、または時間的に離れていてもよい。本発明の治療薬またはその薬学上許容可能な塩およびさらなる治療上活性な薬剤の用量および相対的投与時機は、所望の複合治療効果を達成するために選択される。
本発明の治療薬は適当ないずれの投与経路によって投与されてもよい。いくつかの治療薬では、好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（口内および舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む）を含む。好ましい経路は、例えば、その組合せのレシピエントの状態および治療される癌によって異なり得ることが認識されるであろう。また、投与される薬剤のそれぞれは同じ経路で投与されても異なる経路で投与されてもよいこと、およびそれらの治療薬は一緒に処方されても、別個の医薬組成物中に処方されてもよいことも認識されるであろう。
一実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は静脈内に投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は腫瘍内に投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は経口投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１以上の治療薬は全身投与、例えば、静脈内投与され、本発明の組合せの１以上の他の治療薬は腫瘍内に投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの総ての治療薬は全身投与、例えば、静脈内投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの総ての治療薬は腫瘍内に投与される。いずれかの実施形態、例えば、本段落では、本発明の治療薬は、１以上の医薬組成物として投与される。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８(anit-CD 38)抗原結合タンパク質とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなり；かつ、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなり；かつ、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、治療上有効な用量の組合せを投与することにより、それを必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、療法において使用するための、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなり；前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＩＣＯＳ抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなり；かつ、前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体と抗ＣＤ３８抗体とを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＨＣ；および／または配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＬＣを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号１に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および／または配列番号６に示されるアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、本発明は、癌の治療において使用するための、抗ＢＣＭＡ抗体とダラツムマブとを含んでなり、前記抗ＢＣＭＡ抗体が配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨ；および／または配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬを含んでなる、本明細書に記載されるような組合せを提供する。
一実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における組合せの使用が提供される。別の実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と免疫調節薬とを含んでなる組合せの使用が提供される。さらに別の実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる組合せの使用が提供される。さらに別の実施形態において、癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる組合せの使用が提供される。
治療計画
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質および免疫調節薬の適当な治療計画は当業者により容易に決定される。
抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質および免疫調節薬の適当な治療計画は当業者により容易に決定される。
一つの例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が３週間ごとに（２１日周期）最大１６周期投与される。別の例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が週１回、連続３週間の投与、その後の１週間の休薬（２８日周期）が最大１６周期行われる。さらに別の例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２８日周期の１日目に投与される。さらなる例示的治療計画では、１用量の抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が２１日周期の１日目に最大１年投与される。
一つの例示的治療計画では、１用量のＩＣＯＳに対する作用物質が３週間ごとに（２１日周期）最大１６周期投与される。別の例示的治療計画では、１用量のＩＣＯＳに対する作用物質が週１回、連続３週間の投与、その後の１週間の休薬（２８日周期）が最大１６周期行われる。さらに別の例示的治療計画では、１用量のＩＣＯＳに対する作用物質が２８日周期の１日目に投与される。さらなる例示的治療計画では、１用量のＩＣＯＳに対する作用物質が２１日周期の１日目に最大１年投与される。
例示的な一実施形態において、免疫調節薬はダラツムマブであり、治療計画は、１〜８週の毎週の単回用量のダラツムマブ、９〜２４週の２週毎の単回用量のダラツムマブ、および２５週以降の４週毎の単回用量のダラツムマブを含む。
例示的な一実施形態において、免疫調節薬はダラツムマブであり、治療計画は、１〜９週の毎週の単回用量のダラツムマブ、１０〜２４週の３週毎の単回用量のダラツムマブ、および２５週以降の４週毎の単回用量のダラツムマブを含む。
キット
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質；および
（ｉｉｉ）癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質；および
（ｉｉｉ）癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質およびＩＣＯＳに対する作用物質は、それらの固有の医薬組成物として１種類以上の薬学上許容可能な担体とともにそれぞれ個々に処方される。
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質；および
（ｉｉｉ）癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質；および
（ｉｉｉ）癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質および抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質は、それらの固有の医薬組成物として１種類以上の薬学上許容可能な担体とともにそれぞれ個々に処方される。
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
いくつかの側面において、本開示は、
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
（ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキットを提供する。
配列表
配列番号１：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＨ１
配列番号１：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＨ１
配列番号２：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＨ２
配列番号３：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＨ３
配列番号４：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＬ１
配列番号５：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＬ２
配列番号６：抗ＢＣＭＡ抗体ＣＤＲＬ３
配列番号７：抗ＢＣＭＡ抗体重鎖可変領域
配列番号８：抗ＢＣＭＡ抗体軽鎖可変領域
配列番号９：抗ＢＣＭＡ抗体重鎖領域
配列番号１０：抗ＢＣＭＡ抗体軽鎖領域
配列番号１１：ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム２）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−２）
配列番号１２：ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム１）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ６Ｗ８−１）
配列番号１３：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＨ１
配列番号１４：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＨ２
配列番号１５：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＨ３
配列番号１６：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＬ１
配列番号１７：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＬ２
配列番号１８：抗ＩＣＯＳ抗体ＣＤＲＬ３
配列番号１９：抗ＩＣＯＳ抗体重鎖可変領域（Ｈ２）
配列番号２０：抗ＩＣＯＳ抗体軽鎖可変領域（Ｌ５）
配列番号２１：３７Ａ１０Ｓ７１３重鎖可変領域
配列番号２２：３７Ａ１０Ｓ７１３軽鎖可変領域
配列番号２３：３７Ａ１０Ｓ７１３ ＶＨ ＣＤＲ１
配列番号２４：３７Ａ１０Ｓ７１３ ＶＨ ＣＤＲ２
配列番号２５：３７Ａ１０Ｓ７１３ ＶＨ ＣＤＲ３
配列番号２６：３７Ａ１０Ｓ７１３ ＶＬ ＣＤＲ１：
配列番号２７：３７Ａ１０Ｓ７１３ ＶＬ ＣＤＲ２
配列番号２８：３７Ａ１０Ｓ７１３ ＶＬ ＣＤＲ３
実施例１：抗ＢＣＭＡ抗体薬物結合体とＩＣＯＳに対する作用物質の組合せのｉｎ ｖｉｖｏ試験
１．１ 動物
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒからの雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを本試験で使用した。マウスは、完全に承認されたＡＡＡＬＡＣ施設で、ＵＳＤＡ実験動物福祉法に従った、実験動物の管理と使用に関するＮＩＨガイドライン(NIH Guide for Care and Use of Laboratory Animals)に概説された条件下で飼育した。
１．１ 動物
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒからの雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを本試験で使用した。マウスは、完全に承認されたＡＡＡＬＡＣ施設で、ＵＳＤＡ実験動物福祉法に従った、実験動物の管理と使用に関するＮＩＨガイドライン(NIH Guide for Care and Use of Laboratory Animals)に概説された条件下で飼育した。
１．２ 細胞培養
ヒトＢＣＭＡを過剰発現するＥＬ４マウスリンパ腫細胞（ＥＬ４−ｈＢＣＭＡ）を作出した。ＥＬ４−ｈＢＣＭＡを液体窒素保存から取り出し、解凍し、無菌培地（１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭ）を含有する培養フラスコに移した。これらの細胞を接種前に最低３回継代培養した。ＢＣＭＡ発現細胞を選択するために、Ｇ４１８（培地中終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を初代培養およびその後の継代培養毎に添加した。腫瘍細胞は、加湿インキュベーターにて５％ＣＯ２中、３７℃で、組織培養フラスコ内で維持した。接種直前に、細胞を氷冷ＤＭＥＭで３回洗浄し、冷ＤＭＥＭ中１．０×１０６細胞／ｍｌの濃度とした。接種原株を氷上に置き、注射のためにビバリウムに移した。
ヒトＢＣＭＡを過剰発現するＥＬ４マウスリンパ腫細胞（ＥＬ４−ｈＢＣＭＡ）を作出した。ＥＬ４−ｈＢＣＭＡを液体窒素保存から取り出し、解凍し、無菌培地（１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭ）を含有する培養フラスコに移した。これらの細胞を接種前に最低３回継代培養した。ＢＣＭＡ発現細胞を選択するために、Ｇ４１８（培地中終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を初代培養およびその後の継代培養毎に添加した。腫瘍細胞は、加湿インキュベーターにて５％ＣＯ２中、３７℃で、組織培養フラスコ内で維持した。接種直前に、細胞を氷冷ＤＭＥＭで３回洗浄し、冷ＤＭＥＭ中１．０×１０６細胞／ｍｌの濃度とした。接種原株を氷上に置き、注射のためにビバリウムに移した。
１．３ Ｃ５７ＢＬ／６の接種
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスに、細胞接種前に識別チップ（ＢＭＤＳ ＩＭＩ−１０００ ｔｒａｎｓｐｏｎｄｅｒ）を移植した。対数増殖の際に採取したＥＬ４−ｈＢＣＭＡ細胞を各マウスの右側腹部に注射した（０．１ｍＬ中１．０×１０５細胞）。
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスに、細胞接種前に識別チップ（ＢＭＤＳ ＩＭＩ−１０００ ｔｒａｎｓｐｏｎｄｅｒ）を移植した。対数増殖の際に採取したＥＬ４−ｈＢＣＭＡ細胞を各マウスの右側腹部に注射した（０．１ｍＬ中１．０×１０５細胞）。
１．４ 無作為化および処置
マウスの目立った腫瘍成長を経過観察し、触知可能な腫瘍が見られた際に測定した。接種後１１日目に、各マウスの腫瘍体積を記録した。マウスを、マッチング分布を用いたＳｔｕｄｙＬｏｇ Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｓｕｉｔｅ無作為化機能を用いて群に分けた。本試験では、０日目が無作為化および最初の処置の日であった。
マウスの目立った腫瘍成長を経過観察し、触知可能な腫瘍が見られた際に測定した。接種後１１日目に、各マウスの腫瘍体積を記録した。マウスを、マッチング分布を用いたＳｔｕｄｙＬｏｇ Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｓｕｉｔｅ無作為化機能を用いて群に分けた。本試験では、０日目が無作為化および最初の処置の日であった。
１．６ 腫瘍の測定
腫瘍成長はＦｏｗｌｅｒ「ＰｒｏＭａｘ」デジタルカリパスを用いて測定した。式（腫瘍体積＝０．５２×Ｌ×Ｗ２）を用いて腫瘍体積を求めるために腫瘍の長さと幅を測定した。腫瘍体積データをは、Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｓｕｉｔｅソフトウエアを用いて記録した。マウスで得られた個々のマウスの２，０００ｍｍ３より大きい腫瘍測定値は試験から除き、安楽死させた。
腫瘍成長はＦｏｗｌｅｒ「ＰｒｏＭａｘ」デジタルカリパスを用いて測定した。式（腫瘍体積＝０．５２×Ｌ×Ｗ２）を用いて腫瘍体積を求めるために腫瘍の長さと幅を測定した。腫瘍体積データをは、Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｓｕｉｔｅソフトウエアを用いて記録した。マウスで得られた個々のマウスの２，０００ｍｍ３より大きい腫瘍測定値は試験から除き、安楽死させた。
１．７ 試験プロトコール
本試験の目的は、ＥＬ４−ｈＢＣＭＡマウス同系腫瘍モデルにおいて、抗ＢＭＣＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質を組み合わせた場合の抗腫瘍活性を評価することであった。平均腫瘍体積が１５０〜２００ｍｍ３に達した際にマウスを下記の４群に無作為化した。
・ＩｇＧ１／ＭＭＡＦ
・ＩｇＧ１／ＧＳＫ２８５７９１６
・ＩＣＯＳ／ＭＭＡＦ
・ＩＣＯＳ／ＧＳＫ２８５７９１６
本試験の目的は、ＥＬ４−ｈＢＣＭＡマウス同系腫瘍モデルにおいて、抗ＢＭＣＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質を組み合わせた場合の抗腫瘍活性を評価することであった。平均腫瘍体積が１５０〜２００ｍｍ３に達した際にマウスを下記の４群に無作為化した。
・ＩｇＧ１／ＭＭＡＦ
・ＩｇＧ１／ＧＳＫ２８５７９１６
・ＩＣＯＳ／ＭＭＡＦ
・ＩＣＯＳ／ＧＳＫ２８５７９１６
「ＧＳＫ２８５７９１６」（または「ＧＳＫ９１６」）は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（ＶＨ）と配列番号８に示されるアミノ酸を含んでなる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでなる細胞毒素ＭＭＡＦと結合された抗ＢＣＭＡ ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、１０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与した。
「ＩＣＯＳ」は、抗マウスＩｇＧ１モノクローナル抗体（マウスＩｇＧ１アイソタイプ上に発現させたクローン７Ｅ．１７Ｇ９）であり、２００μｇ／マウスの濃度で投与した。
「ＭＭＡＦ」対照群は、ヒトＩｇＧ１と結合された細胞毒素ＭＭＡＦを含み、ＧＳＫ２８５７９１６の対照である。
「ＩｇＧ１」対照群は、ＩＣＯＳ抗体のアイソタイプ対照である。
総ての化合物を３週間にわたって週に２回投与した。
１．８ 統計分析
総ての統計分析はＲソフトウエアを用いて行った。
総ての統計分析はＲソフトウエアを用いて行った。
１．９ 結果
図１は、７日目の平均腫瘍体積データを示す。図２は、最大８３日間処置を受けた群の個々の腫瘍体積曲線を示す。同様の腫瘍成長阻害がＧＳＫ２８５７９１６単剤療法（ＩｇＧ１／ＧＳＫ２８５７９１６）およびＩＣＯＳとＧＳＫ２８５７９１６の組合せ（ＩＣＯＳ／ＧＳＫ２８５７９１６）でも見られた。試験８３日目までに完全な腫瘍退縮が見られた。ＩＣＯＳ単剤療法では無腫瘍マウスは２０％となり、ＧＳＫ２８５７９１６では無腫瘍マウスは１０％となった。ＩＣＯＳとＧＳＫ２８５７９１６の組合せでは、無腫瘍マウスは３０％となった。よって、この組合せは、ＩＣＯＳまたはＧＳＫ２８５７９１６単独よりも１０％〜２０％生存に有利な傾向を示した。
図１は、７日目の平均腫瘍体積データを示す。図２は、最大８３日間処置を受けた群の個々の腫瘍体積曲線を示す。同様の腫瘍成長阻害がＧＳＫ２８５７９１６単剤療法（ＩｇＧ１／ＧＳＫ２８５７９１６）およびＩＣＯＳとＧＳＫ２８５７９１６の組合せ（ＩＣＯＳ／ＧＳＫ２８５７９１６）でも見られた。試験８３日目までに完全な腫瘍退縮が見られた。ＩＣＯＳ単剤療法では無腫瘍マウスは２０％となり、ＧＳＫ２８５７９１６では無腫瘍マウスは１０％となった。ＩＣＯＳとＧＳＫ２８５７９１６の組合せでは、無腫瘍マウスは３０％となった。よって、この組合せは、ＩＣＯＳまたはＧＳＫ２８５７９１６単独よりも１０％〜２０％生存に有利な傾向を示した。
Claims (20)
- それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる、方法。
- それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる治療上有効な用量の組合せを投与することを含んでなる、方法。
- 前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、請求項１または請求項２に記載の方法。
- 前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んでなる抗体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質が、細胞毒素に結合された抗体を含んでなる免疫複合体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞毒素がＭＭＡＥまたはＭＭＡＦから選択される、請求項５に記載の方法。
- 前記ＩＣＯＳに対する作用物質が抗ＩＣＯＳ抗体である、請求項１および３〜５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＩＣＯＳ抗体がＩＣＯＳアゴニストである、請求項７に記載の方法。
- 前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１３に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ１；配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ２；配列番号１５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＨ３；配列番号１６に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ１；配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ２；および配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるＣＤＲＬ３を含んでなる、請求項７または８に記載の方法。
- 前記抗ＩＣＯＳ抗体が配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメイン；および配列番号２０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインを含んでなる、請求項７または８に記載の方法。
- 前記ＩＣＯＳに対する作用物質が、Ｓ２２８Ｐ変異およびＬ２３５Ｅ変異を含んでなるＦｃ領域を含んでなる、請求項１および３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質が抗ＣＤ３８抗体である、請求項２に記載の方法。
- 前記抗ＣＤ３８抗体がダラツムマブである、請求項１２に記載の方法。
- 前記癌が多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる、癌の治療において使用するための組合せ。
- 抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる、癌の治療において使用するための組合せ。
- 癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質とＩＣＯＳに対する作用物質とを含んでなる組合せの使用。
- 癌の治療において使用するための医薬の製造における、抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質と抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質とを含んでなる組合せの使用。
- （ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）ＩＣＯＳに対する作用物質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキット。 - （ｉ）抗ＢＣＭＡ抗原結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＣＤ３８抗原結合タンパク質と組み合わせた場合に癌の治療において使用するための説明書
を含んでなる、癌の治療において使用するためのキット。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022173704A JP2023015171A (ja) | 2017-09-14 | 2022-10-28 | 癌の組合せ治療 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762558608P | 2017-09-14 | 2017-09-14 | |
| US62/558,608 | 2017-09-14 | ||
| PCT/IB2018/056969 WO2019053613A2 (en) | 2017-09-14 | 2018-09-12 | POLY THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022173704A Division JP2023015171A (ja) | 2017-09-14 | 2022-10-28 | 癌の組合せ治療 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020533380A true JP2020533380A (ja) | 2020-11-19 |
| JP2020533380A5 JP2020533380A5 (ja) | 2021-10-21 |
Family
ID=63713946
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020515138A Pending JP2020533380A (ja) | 2017-09-14 | 2018-09-12 | 癌の組合せ治療 |
| JP2022173704A Pending JP2023015171A (ja) | 2017-09-14 | 2022-10-28 | 癌の組合せ治療 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022173704A Pending JP2023015171A (ja) | 2017-09-14 | 2022-10-28 | 癌の組合せ治療 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20200255526A1 (ja) |
| EP (1) | EP3692066A2 (ja) |
| JP (2) | JP2020533380A (ja) |
| CN (1) | CN111094353A (ja) |
| BR (1) | BR112020005028A2 (ja) |
| CA (1) | CA3075717A1 (ja) |
| WO (1) | WO2019053613A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL296039A (en) * | 2020-03-06 | 2022-10-01 | Aleta Biotherapeutics Inc | Preparations and methods for the treatment of cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016120789A1 (en) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Agonistic icos binding proteins |
| WO2017093942A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57106673A (en) | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative |
| GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| JP3871503B2 (ja) | 1999-08-30 | 2007-01-24 | 日本たばこ産業株式会社 | 免疫性疾患治療剤 |
| JP4210454B2 (ja) | 2001-03-27 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 炎症性腸疾患治療剤 |
| JP4212278B2 (ja) | 2001-03-01 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 移植片拒絶反応抑制剤 |
| US8263746B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-09-11 | Morphosys Ag | Anti-CD38 human antibodies and uses thereof |
| US9200061B2 (en) | 2004-02-06 | 2015-12-01 | Morpho Sys AG | Generation and profiling of fully human HuCAL gold®-derived therapeutic antibodies specific for human CD3i |
| DK2860192T3 (en) | 2005-10-12 | 2018-01-02 | Morphosys Ag | Generation and profiling of fully human HuCAL GOLD-derived therapeutic antibodies specific for human CD38 |
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| KR20100017514A (ko) | 2007-05-07 | 2010-02-16 | 메디뮨 엘엘씨 | 항 ｉｃｏｓ 항체, 및 종양, 이식 및 자가면역성 질환 치료에서의 이의 용도 |
| BRPI0921845A2 (pt) | 2008-11-12 | 2019-09-17 | Medimmune Llc | formulação aquosa estéril estável, forma de dosagem unitária farmacêutica, seringa pré-carregada, e, métodos para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir rejeição, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, e para interromper arquitetura central germinal em um órgão linfóide secundário de um primata |
| CN101898945B (zh) | 2010-07-27 | 2013-05-08 | 大连理工大学 | 盐析萃取发酵液中丙酮和丁醇的方法 |
| JP6220774B2 (ja) | 2011-03-31 | 2017-10-25 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Ｉｃｏｓに対する抗体及びその使用 |
| US20130101599A1 (en) * | 2011-04-21 | 2013-04-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bcma-based stratification and therapy for multiple myeloma patients |
| PL3415531T3 (pl) | 2011-05-27 | 2024-02-26 | Glaxo Group Limited | Białka wiążące antygen |
| TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子 |
| EP3689383A1 (en) | 2012-04-11 | 2020-08-05 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
| EP2892928B1 (en) | 2012-09-03 | 2018-05-30 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies directed against icos for treating graft-versus-host disease |
| EP2914628A1 (en) | 2012-11-01 | 2015-09-09 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | An antibody that binds cd269 (bcma) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases |
| TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質 |
| US9243058B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-01-26 | Amgen, Inc. | BCMA antigen binding proteins |
| US10077315B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-09-18 | Engmab Sàrl | Bispecific antibodies against CD3 and BCMA |
| AR095374A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Moléculas de unión para bcma y cd3 |
| GB201317928D0 (en) | 2013-10-10 | 2013-11-27 | Ucl Business Plc | Molecule |
| EP3131927B8 (en) | 2014-04-14 | 2020-12-23 | Cellectis | Bcma (cd269) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
| JP6285274B2 (ja) | 2014-04-28 | 2018-02-28 | 株式会社ブリヂストン | バイアスタイヤ及びその製造方法 |
| EP3172237A2 (en) | 2014-07-21 | 2017-05-31 | Novartis AG | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
| AU2015292590B2 (en) | 2014-07-24 | 2020-01-16 | 2Seventy Bio, Inc. | BCMA chimeric antigen receptors |
| EP2982692A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
| EP3023437A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-25 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
| AU2015357533B2 (en) | 2014-12-05 | 2021-10-07 | Eureka Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting B-cell maturation antigen and methods of use |
| CN113698497A (zh) | 2014-12-05 | 2021-11-26 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 靶向b-细胞成熟抗原的嵌合抗原受体及其用途 |
| PL3273992T3 (pl) | 2015-03-23 | 2020-11-16 | Jounce Therapeutics, Inc. | Przeciwciała przeciwko icos |
| DK3331910T3 (da) | 2015-08-03 | 2020-03-16 | Engmab Sarl | Monoklonale antistoffer mod humant b-cellemodningsantigen (bcma) |
| EP3147954A1 (en) | 2015-09-22 | 2017-03-29 | Nokia Technologies Oy | Photodetector with conductive channel made from two dimensional material and its manufacturing method |
| MX2019004621A (es) * | 2016-11-02 | 2019-11-28 | Engmab Sarl | Anticuerpo biespecifico contra bcma y cd3 y un farmaco inmunologico para uso combinado en el tratamiento del mieloma multiple. |
-
2018
- 2018-09-12 WO PCT/IB2018/056969 patent/WO2019053613A2/en unknown
- 2018-09-12 EP EP18779782.4A patent/EP3692066A2/en active Pending
- 2018-09-12 BR BR112020005028-8A patent/BR112020005028A2/pt unknown
- 2018-09-12 JP JP2020515138A patent/JP2020533380A/ja active Pending
- 2018-09-12 US US16/646,921 patent/US20200255526A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-12 CA CA3075717A patent/CA3075717A1/en active Pending
- 2018-09-12 CN CN201880060047.3A patent/CN111094353A/zh active Pending
-
2022
- 2022-08-26 US US17/822,705 patent/US20220411512A1/en active Pending
- 2022-10-28 JP JP2022173704A patent/JP2023015171A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016120789A1 (en) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Agonistic icos binding proteins |
| WO2017093942A1 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019053613A3 (en) | 2019-05-16 |
| CN111094353A (zh) | 2020-05-01 |
| CA3075717A1 (en) | 2019-03-21 |
| EP3692066A2 (en) | 2020-08-12 |
| WO2019053613A2 (en) | 2019-03-21 |
| US20200255526A1 (en) | 2020-08-13 |
| JP2023015171A (ja) | 2023-01-31 |
| US20220411512A1 (en) | 2022-12-29 |
| BR112020005028A2 (pt) | 2020-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019228381B2 (en) | IL-15 variants and uses thereof | |
| CN111727197A (zh) | 抗pd-1抗体和治疗方法 | |
| ES2958587T3 (es) | Inhibidores de LRRC33 y uso de los mismos | |
| CN110511278A (zh) | 抗b7-h6抗体、融合蛋白及其使用方法 | |
| TWI793325B (zh) | 對cd3具特異性之抗體及其用途 | |
| JP2022512642A (ja) | がんを治療するための抗ＭｅｒＴＫ抗体 | |
| JP2021522847A (ja) | Ｏｘ４０に対する完全ヒト抗体、それを調製する方法、およびその使用 | |
| JP2020533382A (ja) | 癌の組合せ治療 | |
| JP2020533383A (ja) | 癌の組合せ治療 | |
| US20200181275A1 (en) | Combination therapy with icos agonist and ox40 agonist to treat cancer | |
| US20220411512A1 (en) | Combination treatment for cancer | |
| JP2024515879A (ja) | 抗ｓｉｇｌｅｃ組成物及びその使用 | |
| WO2023042202A1 (en) | Multispecific antibodies for use in treating diseases | |
| TW202400232A (zh) | 多特異性分子與免疫檢查點抑制劑之組合 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210909 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210909 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220727 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220729 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230303 |