ES2219661T3 - Intermedios en al preparacion farmaceutica de camptotecina. - Google Patents
Intermedios en al preparacion farmaceutica de camptotecina.Info
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Abstract
UN PROCESO QUE PROPORCIONA NUEVOS COMPUESTOS UTILES COMO INTERMEDIARIOS EN LA PREPARACION DE CAMPTOTECINA Y COMPUESTOS SIMILARES A LA CAMPTOTECINA, DE FORMULA (I), EN LA QUE R{SUP,1} REPRESENTA ALQUILO, PARTICULARMENTE METILO; R{SUP,2} REPRESENTA H O ALQUILO, PARTICULARMENTE METILO; R{SUP,3} REPRESENTA H O ALQUILO, PARTICULARMENTE H; Q REPRESENTA TRIFLATO O HALO, PARTICULARMENTE BROMO Y YODO, MAS PARTICULARMENTE YODO; E Y REPRESENTA CLORO O OR{SUP,4}, DONDE R{SUP,4} REPRESENTA ALQUILO O TRIFLATO, O PARTICULARMENTE H.
Description
Intermedios en la preparación farmacéutica de
camptotecina.
La presente invención se refiere a compuestos
químicos que son útiles como intermedios en la preparación de
compuestos de camptotecina y de análogos de camptotecina y a
procesos para su preparación.
Los compuestos útiles de camptotecina y de
análogos de camptotecina que pueden producirse usando intermedios y
procesos de la presente invención incluyen los compuestos descritos
en la Patente de Estados Unidos Nº. 4.894.456 de Wall et al.,
expedida el 16 de enero de 1990; la Patente de Estados Unidos Nº.
4.399.282 de Miyasaka, et al., expedida el 16 de agosto de
1983; la Patente de Estados Unidos Nº. 4.399.276 de Miyasaka et
al., expedida el 16 de agosto de 1983; la Patente de Estados
Unidos Nº. 4.943.579 de Vishnuvaijala, et al., expedida el 24
de julio de 1990; Solicitud de Patente Europea Nº. 0 321 122 A2,
presentada por SmithKline Beckman Corporation, y publicada el 21 de
junio de 1989; La Patente de Estados Unidos Nº. 4.473.692 de
Miyasaka, et al., expedida el 25 de septiembre de 1984; la
Solicitud de Patente Europea Nº. 0 325 247 A2 presentada por
Kabushiki Kaisha Yakult Honsh, y publicada el 26 de julio de 1989;
la Solicitud de Patente Europea Nº. 0 556 585 A2, presentada por
Takeda Chemical Industries, y publicada el 25 de agosto de 1993; la
Patente de Estados Unidos Nº. 4.981.968 de Wall, et al.,
expedida el 1 de enero de 1991; la Patente de Estados Unidos Nº.
5.049.668 de Wall et al., expedida el 17 de septiembre de
1991; la Patente de Estados Unidos Nº. 5.180.722 de Wall, et
al., expedida el 19 de enero de 1993 y la Solicitud de Patente
Europea Nº 0 540 099 A1, presentada por Glaxo Inc., y publicada el 5
de mayo de 1993.
Los métodos previos usados en la preparación de
compuestos de camptotecina y de análogos de camptotecina emplean
resoluciones de auxiliares quirales para obtener intermedios
enriquecidos enantioméricamente. Un problema con estos métodos es
que una resolución precisa desechar la mitad del material racémico y
un auxiliar quiral requiere utilizar cantidades estequiométricas de
una subunidad quiral para instalar enantioselectivamente el centro
quiral. El documento WO 92/11263 describe otro método para obtener
camptotecina y análogos de camptotecina.
La presente invención describe un método para
producir intermedios enantioméricamente enriquecidos útiles para la
preparación de compuestos de camptotecina y de análogos de
camptotecina usando un proceso de inducción asimétrica catalítica.
En este proceso, un catalizador quiral usado en cantidades
sub-.estequiométricas influye en la formación estereoselectiva del
centro quiral. Además, el proceso regenera continuamente el
catalizador quiral evitando el desecho.
Un aspecto de la presente invención es un proceso
para proporcionar compuestos de Fórmula (I), que son útiles como
intermedios en la preparación de compuestos de camptotecina y de
análogos de camptotecina,
donde:
R^{1} representa alquilo, particularmente
metilo, R^{2} representa H o alquilo, particularmente metilo,
R^{3} representa H o alquilo, particularmente H; Q representa
triflato o halo, particularmente bromo y yodo, más particularmente
yodo e Y representa cloro o OR^{4}, donde R^{4} representa
alquilo o triflato, o particularmente H.
Además de a un proceso para la fabricación de los
compuestos de fórmula (I), otros aspectos de la invención incluyen
los compuestos de fórmula (I) y diversos intermedios útiles en la
producción de los compuestos de fórmula (I). Otros aspectos y
ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de una
revisión de la siguiente descripción detallada.
El término "alquilo" como se usa en este
documento se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a
8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo, hexilo y
octilo. Los términos "halo" y "halógeno" como se usan en
este documento se refieren a un substituyente que puede ser flúor,
cloro, bromo o yodo. El término "triflato" como se usa en este
documento se refiere a trifluorometanosulfonato. La designación
"C" como se usa en este documento se refiere a centígrados. El
término "temperatura ambiente" como se usa en este documento se
refiere a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente
30ºC.
Los compuestos de la presente invención tienen 1
o más átomos de carbono asimétricos que forman disposiciones
enantioméricas, es decir, configuraciones "R" y "S". La
presente invención incluye todas las formas enantioméricas y
cualquier combinación de estas formas. Por fines de simplicidad,
cuando no se representa configuración específica en las fórmulas
estructurales, debe entenderse que se representan las dos formas
enantioméricas y mezclas de las mismas. A menos que se indique otra
cosa, la convención de la nomenclatura "(R)" y "(S)"
representa respectivamente enantiómeros R y S esencialmente
ópticamente puros. En la presente invención también se incluyen
otras formas de los compuestos, incluyendo: solvatos, hidratos,
diversos polimorfos y similares.
Las sales aceptables incluyen, pero sin
limitación sales con ácidos y bases inorgánicos tales como
clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato y nitrato o
sales como ácido orgánicos tales como acetato, malato, maleato,
fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato,
p-toluenosulfonato, palmoato, salicilato, oxalato y
estearato. Para ejemplos de sales aceptables adicionales véase
"Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66(1),
1 (1977).
De esta forma, un aspecto de la presente
invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos
de fórmula (V);
enriquecidos enantioméricamente, que comprende la
dihidroxilación de un compuesto de fórmula
(III),
usando una reacción de dihidroxilación asimétrica
catalítica. La reacción se realiza en presencia de un catalizador de
osmio (por ejemplo, osmato potásico (VI) dihidrato, cloruro ósmico
hidrato o tetróxido de osmio), un catalizador de amina terciaria
quiral (por ejemplo, derivados de cinchona alcaloides tales como
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-dihidroquinidil)pirimidina),
un reactivo de oxidación estequiométrico (por ejemplo, ferricianuro
potásico, peróxido de hidrógeno o N-óxido de
N-metilmorfolina) y una amina primaria (por ejemplo,
metanosulfonamida) en condiciones básicas (por ejemplo, carbonato
potásico) en una mezcla acuosa que contiene un disolvente prótico
polar (por ejemplo, t-butanol,
i-propanol, n-propanol). La reacción
puede realizarse a una temperatura comprendida entre aproximadamente
0ºC y aproximadamente 25ºC durante de aproximadamente 24 a
aproximadamente 48 horas. Serán evidentes variaciones de estas
condiciones a partir de la bibliografía acerca de la reacción de
descarboxilación asimétrica catalítica. Véase, por ejemplo, K. B.
Sharpless et al., J. Org. Chem. 58, 3785-3786
(1993).
Los catalizadores de amina terciaria quirales
preferidos son quinidina, dihidroquinidina,
(9-O-acetil) dihidroquinidina,
(9-O-acetil) quinidina,
quinina-9-O-(4-cloro)
benzoato,
dihidroquinidina-9-O-(4-cloro)benzoato,
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-dihidroquinidil)pirimidina,
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-quinidil)pirimidina,
1.4-bis(9-O-dihidroquinidil)-ftalazina,
1,4-bis(9-O-quinidil)ftalazina,
9-(9'-O-dihidroquinidil)fenantreno,
9-(9'-O-quinidil)fenantreno,
4-metil-2-(9'-O-dihidroquinidil)quinolina,
4-metil-2-(9'-O-quinidil)quinolina,
o-metoxi(9-O-dihidroquinidil)benceno,
o-metoxi(9-O-quinidil)benceno,
(9-O-indolinilcarbamoil)dihidroquinidina,
(9-O-indolinilcarbamoil)quinidina,
(-)-(R,R)-N,N,N'N'-tetrametilciclohexano-1,2-trans-diameno,
1,2-(trans-3,4-diaril)pirrolidiniletano,
N,N'-dialquil-2,2'-pirrolidina,
y
1,2-difenil-N,N'-bis(2,4,6-trimetilbencilideno)-1,2-diaminoetano.
El agente nucleófilo (amida primaria)
preferiblemente es acetato de tetraetilamonio, metanosulfonamida,
bencenosulfonamida y toluenosulfonamida.
Una realización preferida es un proceso en el que
el catalizador de amina terciaria quiral es
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-dihidroquinidil)pirimidina
y el agente de oxidación estequiométrico se selecciona entre el
grupo compuesto por: ferricianuro potásico (III), peróxido de
hidrógeno, t-butilhidroperóxido, N-óxido de
N-metilmorfolina, ferricianuro sódico y
electricidad.
Como alternativa, el compuesto de fórmula III se
oxida en un compuesto de fórmula V en una reacción de
dihidroxilación no quiral para producir un cis-diol racémico
que después se resuelve enzimáticamente para dar el compuesto
enantioméricamente enriquecido de fórmula V. Véase R. Larock,
Comprehensive Organic Transformations,
493-496 (1989). La reacción de resolución puede
realizarse en presencia de un enzima de acilación tal como lipasas
pancreáticas, lipasas de pseudomonas fluorenscens, lipasas de
C. cylindracea, lipasas de Chromobacterium viscosum y
lipasas de Aspergillus niger en presencia de un agente de
acilación tal como acetato de vinilo a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiente durante de
aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. Serán evidentes
variaciones de estas condiciones a partir de A. Klibanov,
Asymmetric Transformations Catalyzed by Enzymes in Organic Solvents,
Acc. Chem Res. 1990, 23, 114-120.
Preferiblemente, el agente de acilación es acetato de vinilo,
anhídrido acético, anhídrido propiónico, ácido acético y ácido
benzoico.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
por isomerización de un compuesto de fórmula (IV).
La isomerización se realiza en condiciones
convencionales usadas para isomerizar dobles enlaces, por ejemplo,
en presencia de un catalizador de rodio tal como cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) en condiciones
básicas en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida) o en un disolvente prótico
polar (por ejemplo, n-propanol,
i-propanol, o t-butanol). La
reacción puede realizarse en una atmósfera inerte tal como en una
atmósfera de gas nitrógeno o argón en un recipiente de reacción
adecuado equipado con un agitador mecánico superior y un condensador
refrigerado con agua. La mezcla de reacción puede calentarse a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente
110ºC durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Serán
evidentes variaciones de estas condiciones a partir de Grieco et.
al, R. Heck, Palladium Reagents in Organic Syntheses,
19-22 (1990) y Journal of the American Chemical
Society, 98:22, 7102-7104, 1976.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
por ciclación de un compuesto de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (II) pueden ciclarse
por una reacción de Heck intramolecular. La reacción puede
realizarse en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo,
acetato de paladio(II)) o un catalizador de paladio y un
catalizador de rodio (por ejemplo, cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I)) en condiciones
básicas en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida) o en un disolvente prótico
polar (por ejemplo, n-propanol,
i-propanol o t-butanol). Puede
incluirse un catalizador de transferencia de fases tal como una sal
haluro de tetraalquilamonio (por ejemplo, cloruro de
tetra-n-butil-amonio,
bromuro de tetra-n-butil amonio,
yoduro de tetra-n-butil amonio,
hidrogenosulfato de tetra-n-butil
amonio y acetato de tetra-n-butil
amonio), especialmente cuando se usa un disolvente aprótico polar.
También puede incluirse un ligando para el catalizador de paladio,
tal como trifenilfosfina,
tri-o-tolilfosfina,
tri-m-tolilfosfina o
tri-p-tolilfosfina. La reacción
puede realizarse en una atmósfera inerte tal como en una atmósfera
de gas nitrógeno o argón en un recipiente de reacción adecuado
equipado con un agitador mecánico superior y un condensador
refrigerado con agua. La mezcla de reacción puede calentarse a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 50º y aproximadamente
110ºC durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Serán
evidentes variaciones de estas condiciones a partir de la
bibliografía acerca de la reacción de Heck. Véase, por ejemplo.,
R. Grigg et al. Tetrahedron 46, 4003-4008
(1990).
Los catalizadores de paladio preferidos son
acetato de paladio (II), tetraquis
(trifenilfosfina)paladio(0), acetilacetonato de
paladio(II), bis(benzonitrilo)dicloruro de
paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de
paladio(II), yoduro de paladio(II), sulfato de
paladio(II), trifluoroacetato de paladio(II) y nitrato
de paladio(II) hidrato.
Los intermedios de fórmula (V) pueden oxidarse
para producir un compuesto de fórmula (I) en forma
enantioméricamente enriquecida.
La reacción se realiza en presencia de un
reactivo de oxidación (por ejemplo, bromo, yodo, cloro, trióxido de
cromo y trióxido de piridina azufre) en un medio prótico polar (por
ejemplo, metanol acuoso, t-butanol acuoso o
n-propanol acuoso) en presencia de una base (por
ejemplo, carbonato cálcico) a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC.
El material de partida, los compuestos de fórmula
II, puede producirse formilando y halogenando secuencialmente una
halo-alcoxi-piridina tal como
2-metoxipiridina disponible en Aldrich Chemical
Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233,
produciendo un halo-piridinacarboxaldehído. La
formilación en la posición 3 se describe en D. Comins and M.
Killpack, J. Org. Chem. 55, 68-73 (1990). Si se
utiliza una alcoxi-piridina, la formilación puede
realizarse por desprotonación en la posición 3 con una base tal como
t-butillitio en tetrahidrofurano o dimetoxietano a
una temperatura al menos tan baja como de aproximadamente -60ºC. El
intermedio de piridina C-3-litiado
después se alquila con una formamida tal como
N-formil-N.N',N'-trimetiletilenodiamina
a una temperatura comprendida entre aproximadamente -60ºC y -20ºC.
Las especies de aminoalcoxi intermedias se desprotonan en la
posición C-4 usando una base tal como
n-butillitio. El intermedio de piridina
C-4-litiado después puede
halogenarse mezclando el intermedio con una solución de yodo o bromo
en un disolvente orgánico polar o no polar, preferiblemente a una
temperatura de al menos tan baja como de aproximadamente -60ºC, para
formar un alcoxiformaldehído. El alcoxialdehído después se reduce en
un medio ácido alcohólico en presencia de un trialquilsilano para
producir una alcoximetilpiridina. El ácido puede ser un ácido
prótico no oxidante fuerte (por ejemplo ácido sulfúrico o ácido
trifluoroacético) o ácido de Lewis (por ejemplo, trifluoruro eterato
de boro) o un reactivo de sililación activado (por ejemplo,
trimetilsililfluorometanosulfonato). Pueden incluirse al menos
aproximadamente dos equivalentes molares de un alcohol insaturado
(por ejemplo, alcohol crotílico) para convertir el aldehído en un
éter de fórmula (II). Las condiciones y variaciones acerca de la
reducción de silano de aldehídos se describe por M. Doyle et al.,
J. Am. Chem. Soc. 94:10, 3659-3661 (1972). Las
reacciones anteriores se describen adicionalmente en la Patente de
Estados Unidos Nº. 5.254.690 de Comins et al., expedida el 19
de octubre de 1993.
En un aspecto particularmente preferido de la
invención, los intermedio de fórmula (III) se preparan por una única
reacción que comprende la ciclación e isomerización de un compuesto
de fórmula II por una reacción de Heck intramolecular. La reacción
de Heck se realiza en presencia de un catalizador de paladio (por
ejemplo, acetato de paladio) o un catalizador de paladio y un
catalizador de rodio (por ejemplo, cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I)) en condiciones
básicas (por ejemplo, carbonato potásico) en un disolvente aprótico
polar (por ejemplo, acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida) o en un disolvente prótico
polar (por ejemplo, n-propanol,
i-propanol, o t-butanol). Puede
incluirse un catalizador de transferencia de fases tal como una sal
haluro de tetraalquilamonio (por ejemplo, cloruro de
tetra-n-butil amonio, bromuro de
tetra-n-butil amonio o yoduro de
tetra-n-butil amonio) cuando se usa
un disolvente aprótico polar. La reacción puede realizarse en una
atmósfera inerte tal como en una atmósfera de gas nitrógeno o argón
en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador
mecánico superior y un condensador refrigerado con agua. La mezcla
de reacción puede calentarse a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 50º y aproximadamente 110ºC durante de
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Serán evidentes
variaciones de estas condiciones a partir de la bibliografía acerca
de la reacción de Heck. Véase, por ejemplo., R. Griff et al.
Tetrahedron 46, 4003-4008 (1990).
En un aspecto particular más de la invención, los
compuestos de fórmula (I) se preparan por unasecuencia de reacciones
de dos etapas en un recipiente, que comprende:
la dihidroxilación y oxidación de los compuestos
de fórmula (III). La dihidroxilación es una reacción de
dihidroxilación asimétrica catalítica realizada en presencia de un
catalizador de osmio (por ejemplo, osmato potásico (VI) dihidrato,
cloruro ósmico, hidrato o tetróxido de osmio), un catalizador de
amina terciaria quiral (por ejemplo, derivados de la cinchona
alcaloides), un reactivo de oxidación estequiométrico (por ejemplo,
ferricianuro potásico, peróxido de hidrógeno o N-óxido de
N-metilmorfolina), una amina primaria (por ejemplo,
metanosulfonamida), en condiciones básicas (por ejemplo, carbonato
potásico) en una mezcla acuosa que contiene un alcohol prótico polar
(por ejemplo, t-butanol, i-propanol,
n-propanol). La reacción se realiza a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente
25ºC durante de aproximadamente 24 a aproximadamente 48 horas. Serán
evidentes variaciones de estas condiciones a partir de la
bibliografía acerca de la reacción de dihidroxilación asimétrica
catalítica. Véase, por ejemplo, K. B. Sharpless et al., J. Org.
Chem. 58, 3785-3786 (1993). La siguiente etapa,
una oxidación, se realiza en la mezcla de reacción anterior en
presencia de un reactivo de oxidación (por ejemplo, bromo, yodo,
trióxido de cromo o trióxido de piridina azufre) y una base (por
ejemplo, carbonato cálcico o trietilamina) a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 0º y aproximadamente 25ºC.
De esta forma, la transformación de los
compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula (I) mediante los
compuestos intermedios de fórmula (III) se representa
esquemáticamente por el siguientes esquema de reacción:
En un aspecto adicional más de la invención, los
compuestos de fórmula (I) se preparan por una secuencia de
reacciones de cuatro etapas en un recipiente, que comprende i)
ciclación ii) isomerización iii) dihidroxilación e iv) oxidación de
un compuesto de fórmula (II) como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmulas (I), (III), (IV) y (V)
son nuevos y representan un aspecto adicional más de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como
intermedios en la preparación de derivados de camptotecina y de
análogos de camptotecina tales como los definidos y descritos en la
Solicitud de Patente Europea Nº 0 540 099 A1, presentada por Glaxo
Inc., y publicada el 5 de mayo de 1993. De esta forma, por ejemplo,
un compuesto de fórmula (I) puede desmetilarse en condiciones ácidas
o básicas para producir un compuesto de fórmula (VI).
Los compuestos racémicos de fórmula (VI) son
conocidos y se han descrito en la Solicitud de Patente Mundial WO
92/11263, presentada por North Carolina State University y publicada
el 9 de julio de 1992, que tienen utilidad como intermedio para la
preparación de derivados de camptotecina.
En este documento se ejemplifica una preparación
típica y la retirada de la contaminación de metales pesados de un
derivado de camptotecina utilizando un intermedio de fórmula
(I).
Los siguientes ejemplos ilustran diversos
aspectos de la invención, pero no deben considerarse como
limitaciones. Los símbolos, convenciones y nomenclatura no definidos
específicamente a continuación son coherentes con los usados en la
bibliografía química contemporánea, por ejemplo en la publicación de
la American Chemical Society.
En los ejemplos que se muestran a continuación:
"mg" significa miligramo(s), "M" significa molar,
"ml" significa mililitro(s), "mmol" significa
milimol(es), "l" significa litro(s), "mol"
significa mol(es), "g" significa gramo(s),
"TLC" significa cromatografía de capa fina, "HPLC"
significa cromatografía líquida de alta presión, "mm" significa
milimol(es), "pf" significa punto de fusión, "MHz"
significa megahercios, "^{1}H-RMN" significa
resonancia magnética nuclear de protones, "Hz" significa
hercio, "hr" o "h" significa hora(s) y "N"
significa normal. En los ejemplos mostrados a continuación también
se incluye la terminología normal con el uso de espectrómetro de
resonancia magnética nuclear de protones.
A menos que se indique de otra forma, todos los
materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se
usaron sin purificación adicional. Todas las reacciones que implican
oxígeno o compuestos sensibles a la humedad se realizaron en una
atmósfera de N_{2} seca. Todas las reacciones y fracciones
cromatográficas se analizaron por cromatografía de capa fina sobre
placas de gel de sílice, visualizadas con luz UV y tinte de
I_{2}.
Los espectros de ^{1}H-RMN se
midieron en CDCl_{3} o DMSO-d_{6} usando un
instrumento Varian Gemini-200 MHz o un instrumento
Bruker AMX-400 MHz. Los valores J se proporcionan en
hercios. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con
respecto a un patrón interno tal como CHCl_{3} o DMSO. Las
multiplicidades aparentes se designan como s, singlete; d, doblete;
t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Todos los
espectros de masas se tomaron en el modo de ion positivo bajo
ionización química (CI), impacto de electrones (EI), o por bombardeo
de átomos rápidos (FAB). Los puntos de fusión se determinaron con un
aparato de puntos de fusión digital, electrotermal series 1A9000,
modelo 9200 y están sin corregir. Los análisis elementales se
realizaron por Atlantic Microlab, Norcross, GA.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 5
litros se equipa con un agitador mecánico superior en una atmósfera
de nitrógeno, el matraz se carga con tetrahidrofurano (1 l) y se
enfría a -78ºC. A esta solución agitada se le añade
terc-butillitio (1,7 M en pentano, 800 ml, 1,36 mmol)
mediante una cánula, seguido de 2-metoxipiridina
(132,2 g, 1,21 mol) a -78ºC. La mezcla se deja en agitación durante
una hora a -78ºC. A la mezcla se le añade gota a gota
N-formil-N',N',N'-trimetiletilenodiamina
(176 ml, 1,37 mmol) a -78ºC como se describe en Comins, D.L.;
Baevsky, M.F.; Hong, H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114,
10972. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 30
minutos a -78ºC antes del calentar a 23ºC durante aproximadamente 30
minutos. A la mezcla a -23ºC se le añade etilenglicol dimetil éter
(1 l) seguido de n-butillitio (2,5 M en hexanos, 800
ml, 2,0 mol). La mezcla resultante se agita durante aproximadamente
2 horas, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se vuelve de
color verde oscuro. Un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 12
litros se equipa con un agitador mecánico superior en una atmósfera
de nitrógeno, el matraz de 12 litros se carga con yodo (571 g, 2,25
mmol) y etilenglicol dimetil éter (2 l) y la solución resultante se
enfría a -78ºC. Los contenidos del matraz de 5 litros se transfieren
mediante una cánula a la mezcla de yodo y etilenglicol dimetil éter
en el matraz de 12 litros a -78ºC. Después de completarse la
adición, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora más a -78ºC.
El baño de refrigeración se retira y la mezcla se deja calentar a
aproximadamente 0ºC y después se trata con 2 l de agua y 2 l de
ácido clorhídrico 1 N. Se añade
metil-t-butil éter (2 l) y las capas
se separan. La capa acuosa se extrae con 2 x 1 l de metil
t-butil éter. Los extractos orgánicos combinados se
lavan con 1,2 l de una solución saturada de tiosulfato sódico
seguido de 1,2 l de una solución saturada de cloruro sódico. Los
extractos orgánicos se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se
concentran al vacío para dar una suspensión espesa. A la suspensión
se le añade 1 l del hexano, dando como resultado la generación de un
precipitado adicional. La mezcla se enfría en un baño de agua
enfriada con hielo durante aproximadamente 30 minutos y después se
filtra para producir
4-yodo-2-metoxi-piridina-3-carbaldehído.
El filtrado se concentra de nuevo hasta una suspensión y se trata
con hexano para generar de nuevo más precipitado, produciendo
4-yodo-2-metoxi-piridina-3-carbaldehído.
La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 10%/hexano)
produce una muestra analítica en forma de un sólido de color
amarillo brillante: p.f. 98-99ºC. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 10,21 (s, 1H), 7,86 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,54 (d, J =
5 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H); IR (CHCl_{3}) 1710, 1560, 1470, 1380,
1305, 1260, 1025 cm^{-1}; Análisis elemental: calculado para
C_{7}H_{6}NO_{2}I: C 31,97%, H 2,30, N 5,32, I 48,25;
encontrado: C 32,06, H 2,35, N 5,25, I 48,35.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 500 ml
se equipa con un agitador mecánico superior en un atmósfera de
nitrógeno, el matraz se carga con
4-yodo-3-metoxi-piridina-3-carbaldehído
(75,0 g, 0,29 mmol) preparado como en el ejemplo 1, alcohol
crotílico (75 ml, 0,88 mol) y trietilsilano (70 ml, 0,44 mmol). A la
suspensión agitada a 0ºC se le añade gota a gota ácido
trifluoroacético (175 ml 2,27 mmol) mediante un embudo de adición.
La solución resultante se agita a aproximadamente 22ºC durante
aproximadamente 12 horas. La mezcla de reacción se vierte lentamente
en una solución saturada de bicarbonato sódico (2 l) agitada
rápidamente. La mezcla se extrae con 3 x 500 ml de hexano. Las capas
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se
concentran al vacío para dar un aceite. La purificación de este
aceite por destilación al vacío (aproximadamente 0,4 mm Hg,
aproximadamente 120-130ºC) produce
3-(but-2-eniloximetil)-4-yodo-2-metoxi-piridina
en forma de una aceite amarillo pálido; ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5 Hz, 1H),
5,71 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,02 (d, J = 1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H),
1,72 (d, J = 6 Hz, 3H); IR (puro) 2948, 2859, 1561, 1459, 1381,
1361, 1301, 1233, 1169, 1094, 1052, cm^{-1}; Análisis elemental:
calculado para C_{11}H_{14}NO_{2}I: C 41,40; H 4,42, N 4,39, I
39,76; encontrado: C 41,31, H 4,45, N 4,37, I 39,71.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 5
litros se equipa con un agitador mecánico superior en una atmósfera
de nitrógeno, el matraz se carga con 1-propanol (1,0
l), carbonato potásico (45,0 g, 0,33 mol),
3-(but-2-eniloximetil)-4-yodo-2-metoxi-piridina
(49,41 g, 0,16 mol) preparado como en el ejemplo 2 y acetato de
paladio(II) (1,42 g, 6,33 mmol). La suspensión resultante se
calienta a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Durante este
tiempo el color de la mezcla de reacción cambia a pardo oscuro y
después a gris claro. Se retira una alícuota de 150 ml de la mezcla
de reacción para identificar la
4-etilideno-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina
y
4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina.
Esta alícuota se diluye con 200 ml de
terc-butil metil éter, se filtra y se concentra al vacío para
producir un aceite incoloro. La cromatografía en gel de sílice
(acetato de etilo al 5%, hexanos) produce
4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,94 (s,
3H), 2,32 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), HRMS (EI^{+}):
calculado para C_{11}H_{13}NO_{2}: 191,0946, encontrado:
191,0952. IR (puro) 3450, 2962, 1731, 1602, 1581, 1454, 1390, 1362,
1313, 1267 cm^{-1}. La elución adicional da
4-etilideno-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (d,
J = 6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,33 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,68
(s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,82 (d, J = 2 Hz, 3H); MS (EI)
191 (M^{+}).
La mezcla de reacción se trata adicionalmente con
ferricianuro potásico (130 g, 0,40 mol), carbonato potásico (55,4 g,
0,40 mol),
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-dihidroquinidil)pirimidina
(1,16 g, 1,32 mmol) disponible en Aldrich Chemical Company, Inc.,
1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, agua (0,85 l) y
metano sulfonamida (12,5 g, 0,13 mol). Después de enfriar la mezcla
a 0ºC, se añade osmato potásico (VI) dihidrato (97 mg, 0,26 mmol) y
la mezcla se agita durante 2 días a 0ºC.
Se retira una alícuota de 300 ml de la mezcla de
reacción para la identificación de
3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol.
La alícuota se diluye con 150 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml
de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavan con
hidróxido potásico 2 N. La capa acuosa se extrae con 100 ml de
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secan
sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran al vacío para dar
un producto bruto. La cromatografía de este material en gel de
sílice usando metanol al 5%:cloruro de metileno proporciona una
muestra analítica de
3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol;
p.f. 106-107ºC (desc.); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5 Hz, 1H),
5,21 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 16 Hz,
1H), 3,98 (s, 3H), 3,67 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,87 (c, J
= 8 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 8 Hz, 3H); IR 3450, 2948, 2375, 2360,
1604, 1580, 1459, 1403, 1368, 1267 cm^{-1}; calculado para
C_{11}H_{14}NO_{4}: 58,66% C, 6,71% H, 6,22% N; encontrado
58,75% C, 6,75% H, 6,26% N; [\alpha]_{D}^{22}= 59,2 [c
0,62, CHCl_{3}].
La mezcla de reacción se trata adicionalmente con
yodo (280 g, 1,10 mmol) y carbonato cálcico (54 g, 0,54 mol) y se
deja en agitación durante 2 días a aproximadamente 22ºC. La mezcla
de reacción se enfría a 0ºC y se añade sulfito sódico (150 g, 1,19
mmol). Después de filtrar la suspensión a través de Celite 545®, el
filtrado se extrae con cloruro de metileno (3 x 200 ml) y los
extractos combinados se lavan con salmuera. La fase orgánica se seca
con sulfato sódico y después se concentra hasta un aceite. El
material bruto se cromatografía (gel de sílice, metanol al
3%/cloruro de metileno) para producir
4(S)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona
en forma de un aceite de color ámbar: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,21 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5 Hz,
1H), 5,58 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,99 (s,
3H), 3,62 (s, 1H), 1,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H); calculado
para C_{11}H_{13}NO_{4}: C 59,19, H 5,87, N 6,27; encontrado:
C 59,11, H 5,91, N 6,16; IR (puro) 3480, 2977, 2952, 2360, 1744,
1603, 1592, 1457, 1378, 1379 cm^{-1};
[\alpha]_{D}^{22}+85,97º [c 0,677, CHCl_{3}]. Se
determina que la pureza óptica es una relación S/R de 10:1 por HPLC
quiral: etanol al 3%/hexano, 26ºC, 1 ml/min, \lambda = 300 nm,
columna Chiralcel-OD 250 x 4,6 mm. de
d.i.
d.i.
Una mezcla de
3-(but-2-eniloximetil)-4-yodo-2-metoxi-piridina
(228 g, 0,714 mmol), carbonato potásico (200 g, 1,45 mmol) y cloruro
de tetrabutilamonio (100 g, 0,36 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3,5 l) se purga con nitrógeno
durante 20 minutos antes de la adición de acetato de
paladio(II) (3,75 g, 0,0167 mol) y cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) (5,31 g, 0,00574
mol). La mezcla se calienta a 90ºC durante aproximadamente 4 h, se
enfría por debajo de 50ºC y se filtra a través de una capa de
Celite®. La capa se lava con terc-butil metil éter (200 ml).
El filtrado se lava con agua (4 x 3 l), se seca sobre sulfato sódico
(260 g) y se concentra hasta un aceite oscuro que se destila al
vacío (aproximadamente 85º-98ºC, aproximadamente 6 mmHg), para
proporcionar
4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina
en forma de un aceite amarillo-naranja que contiene
una relación 14,3:1 de
4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina
con respecto al correspondiente isómero de doble enlace,
4-etilideno-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 500
ml se equipa con un agitador mecánico. En una atmósfera de
nitrógeno, el matraz se carga con
6-cloro-4-yodo-2-metoxipiridina-3-carbaldehído
(53,0 g, 178 mmol) obtenido como se prepara en la Patente de Estados
Unidos Nº. 5.254.690 de Comins et al., expedida el 19 de
octubre de 1993, trietilsilano (42,7 ml, 267 mmol) y alcohol
crotílico (60,8 ml, 713 mmol). La suspensión se enfría a 0ºC y se
añade ácido trifluoroacético (90,0 ml, 1,17 mmol) durante 1 hora. La
reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante
16 horas. La mezcla de reacción se vierte lentamente en una solución
saturada de bicarbonato sódico en agua (1,5 l) agitada rápidamente.
La mezcla se extrae con metil t-butil éter (4 x 300
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (700 ml) y
se secan sobre sulfato sódico anhidro (150 g). El agente de secado
se retira por filtración y los disolventes se retiran al vacío para
producir
6-cloro-4-yodo-2-metoxi-3-(2-buteniloximetil)piridina
en forma de un producto bruto. El producto puede purificarse por
destilación al vacío para proporcionar
6-cloro-4-yodo-2-metoxi-3-(2-buteniloximetil)piridina
en forma de un aceite de color amarillo claro. ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,75 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,00
(m, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 7,39 (s, 1H).
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2
litros se equipa con un agitador superior en una atmósfera de
nitrógeno, el matraz se carga con
6-cloro-4-yodo-2-metoxi-3-(2-buteniloximetil)piridina
(26,8 g, 75,6 mmol), preparado como en el ejemplo 4, carbonato
potásico anhidro (22,0 g, 159 mmol), acetato de paladio (697 mg,
2,98 mmol) y 500 ml de 1-propanol. La mezcla se
lleva a reflujo durante 1,5 horas. La reacción cambia de un color
pardo inicial a gris en aproximadamente 1 hora. La reacción se deja
enfriar a aproximadamente 20ºC y se retira una alícuota de 166 ml de
la mezcla de reacción para la purificación y caracterización de los
productos iniciales.
La alícuota (166 ml) recogida anteriormente se
diluye con 250 ml de terc-butil metil éter y se agita a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Los precipitados se retiran
mediante filtración por succión y el filtrado se concentra para dar
un líquido de color amarillo. La ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
indica
4-etil-6-cloro-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina
y
4-etilideno-6-cloro-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina
y la cromatografía sobre gel de sílice, la elución con EtOAc al
3-5% en hexanos produce
4-etilideno-6-cloro-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina
en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,85 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,48
(s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,35 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H).
Además se obtiene
4-etil-6-cloro-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina
bruta y puede purificarse adicionalmente por cromatografía en gel de
sílice. La elución con EtOAc al 2% en hexano produce una muestra
analítica de
4-etil-6-cloro-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina
en forma de un líquido de color amarillo: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,26 (c, J = 7,2 Hz,
3H), 3,97 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,66 (s, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{11}H_{12}CINO_{2}: C
58,55, H, 5,36, N 6,21, Cl 15,71. Encontrado: C 58,65, H 5,39, N
6,22, Cl 15,63.
El resto de la mezcla de reacción se enfría a
0ºC, seguido de la adición sucesiva de ferricianuro potásico (49,8
g, 151 mmol), carbonato potásico anhidro (21,1 g, 153 mmol),
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-dihidroquinidil)pirimidina
(448 mg, 0,502 mmol) disponible en Aldrich Chemical Company, Inc.,
1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, metanosulfonamida
(4,77 g, 50,4 mmol) y osmato potásico(VI) dihidrato (37,1 mg,
0,10 mmol). La suspensión parda se agita vigorosamente a 0ºC durante
aproximadamente 58 horas. En esta fase, se recoge una alícuota de a
aproximadamente 150 ml de la mezcla de reacción para la purificación
y la caracterización del producto intermedio. La alícuota (150 ml)
recogida de la reacción se trata con 25 g de bisulfito sódico y se
agita durante 20 minutos. La mezcla verde se diluye con agua (200
ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (4 x 150 ml). Los extractos
combinados se lavan sucesivamente con KOH acuoso 2 N (150 ml) y
salmuera (300 ml), se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran
y se concentran al vacío para dar un residuo. La cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} produce
3(R)-4(S)-4-etil-6-cloro-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol
en forma de un sólido blanco, p.f. 164-166ºC
[\alpha]_{D} -63,1º (c 1,30, MeOH). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,71 (c, J = 7,5 Hz,
3H), 2,72 (s, 1H), 3,60 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,59
(ABq, J_{AB} = 16,3 Hz, \Delta\nu = 57,1 Hz, 2H), 5,10 (d, J =
4,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para
C_{11}H_{14}CINO_{4}: C 50,88, H 5,43, N 5,39, Cl 13,65.
Encontrado: C 50,98, H 5,41, N 5,34, Cl 13,70.
El resto de la mezcla de reacción se trata con
yodo (95,9 g, 378 mmol) y carbonato cálcico (18,9 g, 189 mmol). La
mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 48
horas. Después de tratarse con 45 g de sulfito sódico (añadido en 4
porciones durante 40 minutos), la mezcla parda se agita durante 1
hora y cambia a color verde. La filtración de la mezcla de reacción
por succión a través de un lecho corto de Celite 545® y el lavado
con CH_{2}Cl_{2} (5 x 300 ml) da una mezcla bifásica. La mezcla
se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 500 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con salmuera (1 l), se secan sobre sulfato
sódico anhidro y se concentran al vacío para dar un aceite amarillo
que solidifica parcialmente tras un periodo de reposo. El aceite se
cromatografía sobre gel de sílice. La elución con MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2} produce
4(S)-4-etil-4-hidroxi-6-cloro-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona
que es un semi-sólido a aproximadamente 25ºC. El
estudio de los desplazamientos de ^{1}H RMN con
Eu(hfc)_{3} indica una relación 8,5:1 de los
enantiómeros S: R. La estereoquímica absoluta se determina por
transformación en un compuesto conocido (vide infra).
[\alpha]_{D} +62,4º (c 1,60, CHCl_{3}). ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,82 (c, J
= 7,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,40 (ABq, J_{AB} =
15,6 Hz, \Delta\nu = 120 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H). Análisis
elemental: calculado para C_{11}H_{12}CINO_{4}: C 51,28, H
4,69, N 5,44, Cl 13,76. Encontrado: C 51,20, H 4,68, N 5,38, Cl
13,84.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 3
litros se equipa con una camisa calefactora controlada por un
termopar J-KEM y un agitador superior; en una
atmósfera de nitrógeno, el matraz se carga con
3-(but-2-eniloximetil)-4-yodo-2-metoxi-piridina
(30,0 g, 93,9 mmol) como se prepara en el ejemplo 2, y 939 ml (0,1
M) de N,N-dimetilformamida, seguido de la adición
sucesiva de carbonato potásico anhidro (26,0 g, 188 mmol), acetato
de paladio (422 mg, 1,88 mmol) y cloruro de
tetra-n-butilamonio (13,1 g, 47,0 mmol). La mezcla parda
clara se lleva a 90ºC y se agita durante 30 minutos. La mezcla ahora
parda oscura se deja enfriar a 85ºC y se continua agitando durante
20 horas, momento en el que la TLC (EtOAc al 10%/hexano) indica que
la reacción se ha completado. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se filtra a través de Celite 545® (80 g), se
lava con MTBE (0,5 l) y el filtrado se vierte en 800 ml de agua
enfriada con hielo y se extrae con MTBE (3 x 600 ml). Los extractos
combinados se lavan sucesivamente con agua (700 ml) y salmuera (700
ml) y se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro (150 g). La
evaporación al vacío produce
4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina
bruta. La ^{1}H RMN (400 MHz) indica una relación endo/exo de 8:1.
La destilación al vacío a aproximadamente 112-120ºC
produce
4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina
en forma de una mezcla 11:1 de endo/exo. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,54 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 0,97
(t, J = 7,2 Hz, 3H), HRMS (EI^{+}): calculado para
C_{11}H_{13}NO_{2}: 191,0946, encontrado. 191,0952. IR 3450,
2962, 1731, 1602, 1581, 1454, 1390, 1362, 1313, 1267 cm^{-1}.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2
litros se equipa con un agitador superior y un
crio-refrigerador controlado por un termopar
J-KEM. El matraz se carga sucesivamente con 200 ml
de alcohol t-butílico, 261 ml de agua, ferricianuro
potásico (51,7 g, 157 mmol), carbonato potásico anhidro en polvo
(21,7 g, 157 mmol), osmato potásico (VI) dihidrato (38,5 mg, 0,105
mmol),
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-dihidroquinidil)pirimidina
(461 mg, 0,523 mmol) Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint
Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 y metanosulfonamida (4,97 g, 52,3
mmol). Después de agitarse durante 3 minutos a temperatura ambiente,
la suspensión se enfría a 0ºC, seguido de la adición de
4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina
(10,0 g, 52,3 mmol), preparado como en el ejemplo 6, en 61 ml de
alcohol t-butílico. La suspensión espesa se agita
vigorosamente durante 48 horas, momento en el que la TLC (EtOAc al
10%/hexano para el enol éter y EtOAc al 30%/hexano o MeOH al
10%/CHCl_{3} para el producto de diol) y la ^{1}H RMN (400 MHz)
realizadas en una alícuota, indican que la reacción se ha
completado. Se observa que el exo enol éter
(4-etilideno-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina)
no reacciona a un grado significativo.
La mezcla se trata con yodo (133 g, 523 mmol) y
carbonato cálcico (26,2 g, 261 mmol). Después de calentar a
temperatura ambiente, la suspensión espesa se agita durante 48
horas. La mezcla se enfría a 12ºC y se añade sulfito sódico en
cuatro porciones durante 20 minutos con refrigeración en hielo. La
mezcla parda se agita durante 15 minutos y cambia a color verde. La
filtración por succión a través de una capa de Celite 545® (70 g) y
el lavado abundante con CH_{2}Cl_{2} (1,0 l) da una mezcla
bifásica. La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 800
ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1,2 l),
se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro (180 g) y se concentran al
vacío para dar 12,0 g de producto bruto en forma de un aceite
amarillo que no se solidifica tras reposo a temperatura ambiente. El
aceite se cromatografía en 150 g de gel de sílice. La elución con
menos de un litro de MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} produce
4(S)-4-etil-4-hidroxi-4,7-dihidro-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona
en forma de un aceite amarillo. La HPLC quiral (Chiracel OD,
EtOH/hexano 3:97, \lambda 254 nm) muestra una relación S/R
de 39:1. Esta relación se confirma por el estudio de desplazamientos
de ^{1}H RMN (400 MHz) con Eu(hfc)_{3}, en el que
se demuestra una relación R/S de 37:1. Además, se recogen
1,95 g de producto en forma de una mezcla del producto de lactona
deseado e impurezas de elución rápida.
Una solución caliente de
4-etilideno-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina,
preparada como en el ejemplo 3 (0,35 g, 1,83 mmol) en 30 ml de
n-propanol se purga con una corriente de nitrógeno durante 20
minutos antes de la adición de cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I) (0,025 g, 0,027
mmol. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 15 horas en
una atmósfera de nitrógeno y se trata de nuevo con cloruro
tris(trifenilfosfina)rodio (I) (0,025 g). Después de 2
horas, el matraz se carga con carbonato potásico (0,50 g, 3,60 mmol)
y se calienta durante 2 horas. La mezcla después se trata con
cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I) (0,025 g).
La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas más, se filtra a
través de Celite 545® y el filtrado se concentra al vacío. El
análisis de ^{1}H RMN muestra una relación 1:8,3 de
exo-(4-etilideno-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina)
con respecto al producto endocíclico
(4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina).
El residuo oscuro se cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc
al 5%/hexanos para proporcionar
4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina,
la forma endocíclica, en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H,
-CH_{3}); 2,30 (c, J = 7,4 Hz, 2H, -CH_{2}-); 3,95 (s, 3H,
-OCH_{3}); 5,04 (s, 2H, -CH_{2}O); 6,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H,
aromático); 8,04 (d, J = 5,4 Hz, aromático). Análisis calculado para
C_{11}H_{13}NO_{2}\cdot 0,10CHCl_{3}\cdot
0,05C_{3}H_{8}O: C, 65,54; H, 6,60; N, 6,79. Encontrado: C,
65,48; H, 6,57; N, 6,89. Espectometría de masas (FAB+): m/e 192
(M+1, 100%).
Una matraz de fondo redondo de 25 ml, equipado
con una barra de agitación magnética, se carga sucesivamente con
N-óxido de N-metil-morfolina
(826 mg, 7,05 mmol), acetona (1,3 ml), agua (3,3 ml), alcohol
t-butílico (0,6 ml) y tretóxido de osmio al 4% en
peso (solución acuosa, 133 mg). La mezcla se enfría a 0ºC, seguido
de la adición de
4-etil-8-metoxi-1H-pirano[3,4-c]piridina
(1,50 g, 6,65 mmol), preparada como en el ejemplo 8. La mezcla se
deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. Se
añade una suspensión de 100 mg de Na_{2}SO_{3}, 800 mg de talco
y 4,6 ml de agua. Después de agitarse durante 10 minutos, la mezcla
se filtra a través de un lecho corto de Celite 545® y se lava con
20 ml de MeOH al 10% en CHCl_{3}. El filtrado se neutraliza con
HCl 2 N hasta un pH cercano a 7 y se diluye con aproximadamente 20
ml de salmuera. La capa acuosa se extrae con MeOH al 10% en
CHCl_{3} (2 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentran al vacío para
producir un producto bruto. La recristalización en
metanol-metil t-butil éter produce
4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-cis-3,4-diol
en forma de un sólido cristalino. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,87 (q, J = 7,6
Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 3,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,75
(ABq, J_{AB} = 16,4 Hz, \Delta\nu = 68,0 Hz, 2H), 5,21 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Un matraz de fondo redondo de 10 ml se equipa con
una barra de agitación magnética. El matraz se carga con
4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-cis-3,4-diol
(100 mg, 0,444 mmol), preparado como en el ejemplo 9 y 100 mg de
lipasa del enzima Candida cylindracea (Tipo VII, Sigma
L-1754), seguido de la adición de 5 ml de acetato de
vinilo. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla se filtra y los sólidos se lavan con 20 ml de
cloruro de metileno. Los filtrados combinados se concentran al
vacío. El residuo resultante se lava con EtOAc al 30% en hexano. La
filtración da un sólido de color blanco que es una mezcla de
3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol
y
3(R)-4(R)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3-il
éster de ácido acético como se indica el espectro de ^{1}H RMN. La
cromatografía sobre gel de sílice produce (50%) de
3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol
y (42%) de
3(R)-4(R)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3-il
éster. La pureza óptica (80% ee) de
3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol
se determina por el examen de HPLC quiral y el estudio de los
desplazamientos de ^{1}H RMN quiral en
4(S)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona
derivado de
3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol.
Un estudio acerca de los desplazamientos en
3(R)-4(R)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3-il
éster de ácido acético con
Eu(hfc)_{3} indica un enantiómero, 3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol; p.f. 138ºC (desc.). [\alpha]\Delta = -52,1º (MeOH, c, 1,44). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,87 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 3,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,75 (ABq, J_{AB} = 16,4 Hz, \Delta\nu = 68,0 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H). Análisis elemental: calculado para C_{13}H_{17}NO_{5}: C 58,66, H 6,71, N 6,22. Encontrado: C 58,75, 6,74, N 6,17. 3(R)-4(R)-4-etil-4-hidroxi 8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3-il éster de ácido acético, p.f. 141-143ºC [\alpha]_{ \Delta} = \pm 92,1º (MeOH, c 1,27). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,61 (ABq, J_{AB} = 16,6 Hz, \Delta\nu = 27,3 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H). HRMS (EI^{+}), calculado para C_{13}H_{17}INO_{5}: 267,1104. Encontrado: 267,1107.
Eu(hfc)_{3} indica un enantiómero, 3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol; p.f. 138ºC (desc.). [\alpha]\Delta = -52,1º (MeOH, c, 1,44). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,87 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 3,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,75 (ABq, J_{AB} = 16,4 Hz, \Delta\nu = 68,0 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H). Análisis elemental: calculado para C_{13}H_{17}NO_{5}: C 58,66, H 6,71, N 6,22. Encontrado: C 58,75, 6,74, N 6,17. 3(R)-4(R)-4-etil-4-hidroxi 8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3-il éster de ácido acético, p.f. 141-143ºC [\alpha]_{ \Delta} = \pm 92,1º (MeOH, c 1,27). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,61 (ABq, J_{AB} = 16,6 Hz, \Delta\nu = 27,3 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H). HRMS (EI^{+}), calculado para C_{13}H_{17}INO_{5}: 267,1104. Encontrado: 267,1107.
Un matraz de fondo redondo de 10 ml se equipa con
una barra de agitación magnética. El matraz se carga con una mezcla
de
3(R)-4(S)-4-etil-8-metoxi-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,4-diol
(50 mg, 0,222 mmol), preparado como en el ejemplo 10, carbonato
cálcico (386 mg, 3,86 mmol) y yodo (1,95 g, 7,68 mmol) en 4 ml de
MeOH-H_{2}O (10:1). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 40 horas y después se vierte en 10 ml
de metabisulfato sódico saturado. La mezcla se extrae con MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavan con salmuera (10 ml), se secan sobre sulfato
sódico anhidro y se concentran al vacío, para producir
4(S)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona
en forma de un aceite de color amarillo. La HPLC quiral (Chiracel
OD 250 x 16, 254 nm, EtOH al 3%/hexano) y el estudio de
desplazamiento de ^{1}H RMN con Eu(hfc)_{3}
indican una relación de 9:1 (80% ee) [\alpha]_{D} = +
74,0º (CHCl_{3}, c 2,50). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,72 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,55
(s, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,36 (ABq, J_{AB} = 15,5 Hz, \Delta\nu
= 125 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz,
1H).
Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con
una barra de agitación magnética, un condensador refrigerado con
agua y un baño de aceite, se carga con
4(S)-4-etil-4-hidroxi-6-cloro-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona
(500 mg, 1,94 mmol) preparada como en el ejemplo 5 y 20 ml de HCl
acuoso 6 N. La mezcla se lleva a reflujo durante 6 horas El agua se
retira al vacío a 45ºC. El residuo sólido se disuelve en 15 ml de
MeOH al 10% en CHCl_{3} y se filtra a través de un lecho corto de
gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en CHCl_{3}, produciendo
4(S)-4-etil-4-hidroxi-6-cloro-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona
en forma de un sólido después de la concentración: p.f.
208-209ºC. [\alpha]_{D}^{25} +58,1º (c
1,98, MeOH), (datos bibliográficos para
4(S)-4-etil-4-hidroxi-6-cloro-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona
ópticamente pura, [\alpha]_{D}^{23}+58,5º (c 0,85,
MeOH) [\alpha]_{D}^{23} + 71,9º (c 2,00, MeOH) véase
Comins, D.L.; Baevsky, M.F.; Hong, H. J. Am. Chem. Soc. 1992,
114 10971). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta
0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 5,37 (ABq, J_{AB} = 5,6
Hz, \Delta\nu = 42,6 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 12,3
(s a, 1H), c 0,67). ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta 0,92
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,96
(m, H), 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 5,32 (ABq,
J_{AB} = 16,1 Hz, \Delta\nu = 54,2 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,97
(s, 1H), 7,00 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para
C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 55,18, H
5,62, N 9,19, Cl 11,63. Encontrado: C 55,41, H 5,70, N 9,24, Cl
11,52.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 12
litros se equipa con un agitador mecánico y un condensador
refrigerado con agua. En una atmósfera de nitrógeno, el matraz se
carga con tricloruro de boro 1 M en cloruro de metileno (4 l, 4,00
mol). La solución se enfría a -20ºC, después se añade
1,4-benzodioxano-6-amina
(500 g, 3,31 mol) disponible en Aldrich Chemical Company, Inc. 1001
West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, en forma de una
solución en cloruro de metileno (250 ml) durante 30 minutos. La
temperatura se incrementa a 10ºC durante la adición y posteriormente
se enfría de nuevo a -10ºC. Se añade cloroacetonitrilo (250 ml, 3,95
mol) durante 5 minutos, seguido de la adición de cloruro de aluminio
(485 g, 3,64 mol). La mezcla oscura resultante se calienta a reflujo
durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente y se transfiere a dos embudos de decantación de 20 l que
contienen, cada uno, 10 l de agua. Después de agitarse durante 2,5
horas, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con
cloruro de metileno (4 x 4 l). Las capas orgánicas combinadas se
lavan con salmuera (4 l), se secan sobre sulfato sódico anhidro y se
concentran al vacío. La suspensión parda espesa resultante se trata
sucesivamente con 600 ml de cloruro de metileno y 2 l de hexano. La
mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. El precipitado se recoge
por filtración en un embudo Büchner, se lava con hexano (1 l) y se
seca al vacío a 30ºC, para producir
1-(7-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona
en forma de un polvo amarillo. La HPLC inversa (Spherisorb
ODS-25 micron, 1:1 de
MeCN-H_{2}O) indica una pureza del 91%. La
recristalización en CH_{2}Cl_{2} proporciona una muestra
analítica en forma de un sólido cristalino: p.f. 130ºC (desc.).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 4,24 (m, 2H), 4,32 (m,
2H), 4,59 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,23 (s a, 2H), 7,29 (s, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{10}H_{10}CINO_{3}: C
52,76, H 4,43, N 6,15. Encontrado: C 52,62, H 4,42, N 6,12.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 12
litros se equipa con un agitador mecánico y un embudo de adición de
500 ml. En una atmósfera de nitrógeno, el matraz se carga con
1-(7-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona
(595 g, 2,61 mmol) preparada como en el ejemplo 13a, trietilamina
(474 ml, 3,40 mol) y acetonitrilo anhidro (3,5 l). La solución se
enfría a 0ºC y después se añade cloruro de metil malonilo (364 ml,
3,40 mol) durante 35 minutos. El baño de refrigeración se retira y
la mezcla se agita durante 5 horas. A la suspensión resultante se le
añade metóxido sódico al 25% en metanol (596 ml, 2,61 mmol) durante
10 minutos. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2
horas, la suspensión amarilla ahora muy espesa se diluye con agua (3
l). El precipitado se recoge en un embudo Büchner y se lava con agua
(3 l). El sólido amarillo se seca al vacío a 60ºC, produciendo éster
metílico del ácido
9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico
en forma de un sólido amarillo. Este producto bruto se usa para la
siguiente etapa sin purificación adicional. La recristalización en
MeOH-DMSO (1:1) da una muestra analítica: p.f.
>300ºC (desc.). ^{1}H RMN (DMSO-d6, 400 MHz)
\delta 3,85 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,83 (s, 2H),
6,83 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 12,0 (s, 1H). Análisis elemental:
calculado para C_{10}H_{10}CINO_{3}: C 54,29, H 3,91, N 4,52.
Encontrado: C 53,68, H 3,84, N 4,48. HRMS (EI+): calculado para
C_{10}H_{10}CINO_{3}: 309,0404. Encontrado: 309,0405.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 5
litros se equipa con un agitador mecánico y un condensador
refrigerado con agua. En una atmósfera de nitrógeno, el matraz se
carga con éster metílico del ácido
9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico
(360 g, 1,16 mol) preparado como en el ejemplo 13b, en forma de una
suspensión en oxicloruro de fósforo (1,8 kg). La mezcla se calienta
a reflujo generando una solución negra. Después de calentarse a
reflujo durante 20 horas, la mezcla de reacción se deja enfriar a
temperatura ambiente y se transfiere a un embudo de decantación de
25 l que contiene 18 l de agua enfriada con hielo. Después de
agitarse vigorosamente durante 1,5 horas, el precipitado se recoge
en un embudo Büchner, se lava con agua (3 l) y se seca al vacío a
50ºC, produciendo éster metílico del ácido
7-cloro-9-clorometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico
en forma de un sólido cristalino oscuro: p.f.
130-132ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta 4,05 (s, 3H), 4,42 (s, 4H), 4,81 (s, 2H), 7,50 (s, 2H).
Análisis elemental: calculado para C_{14}H_{11}Cl_{2}NO_{4}:
C 51,24, H 3,38, N 4,27. Encontrado: C 51,10, H 3,34, N 4,33.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 5 l se
equipa con un agitador mecánico y un embudo de adición de 250 ml. En
una atmósfera de nitrógeno, el matraz se carga con éster metílico
del ácido
7-cloro-9-clorometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico
(340 g, 1,04 mol) preparado como en el ejemplo 13c, y cloruro de
metileno (2 l). A la solución de reacción se le añade
N-metilpiperazina (237 ml, 2,14 mol) durante 10 minutos.
Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se vierte
en agua (3 l) y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae
con cloruro de metileno (3 x 2 l). Las capas orgánicas combinadas se
lavan con salmuera (2 l), se secan sobre sulfato sódico anhidro y se
concentran al vacío. La suspensión parda espesa resultante se trata
sucesivamente con cloruro de metileno (300 ml) y hexano (1,5 l). La
mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. El precipitado se recoge
en un embudo Büchner, se lava con hexano (1 l) y se seca al vacío a
30ºC, produciendo éster metílico del ácido
[7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico
en forma de un polvo amarillo: p.f. 143ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
200 MHz) \delta 2,28 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 8H),
3,81 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,40 (s, 4H), 7,45 (s,
1H), 7,65 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para
C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{4}: C 58,24, H 5,66, N 10,72.
Encontrado: C 58,08, H 5,72, N 10,63.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 5 l se
equipa con un agitador mecánico superior, un condensador refrigerado
con agua y se mantiene el flujo de nitrógeno. El matraz se carga con
éster metílico del ácido
[7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico
(194 g, 495 mol) preparado como en el ejemplo 13d, en forma de una
solución en 1 l de cloruro de metileno. A la solución se le añade
hidruro de diisobutilaluminio 1 M en cloruro de metileno (2,00 l,
2,00 mol) durante 15 min. La solución se calienta a reflujo durante
la adición. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se
agita durante 4 h. La mezcla de reacción se transfiere a un embudo
de decantación de 15 l que contiene una solución saturada de sal de
Rochelle (5 l). Después de agitar durante 2,5 h, la capa orgánica se
separa y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 2,5
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (3 l), se
secan sobre sulfato sódico anhidro y se concentran al vacío. La
suspensión parda espesa resultante se trata sucesivamente con
cloruro de metileno (500 ml) y hexano (1 l). La mezcla se agita a
0ºC durante 30 minutos. El precipitado se recoge en un embudo
Büchner, se lava con 1 litro de hexano y se seca al vacío a 30ºC,
produciendo
[7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolino-8-il]-metanol
en forma de un sólido amarillo cristalino: p.f.
178-180ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta 2,26 (s, 3H), 2,63 (s a, 4H), 4,00 (s, 2H), 4,39 (s, 4H),
4,93 (s, 2H), 6,10 (s a, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,51 (s, 1H). Análisis
elemental: calculado para C_{18}H_{22}ClN_{3}O_{3}: C 59,42,
H 6,09, N 11,55. Encontrado: C 59,41, H 6,12, N 11,46.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 4 l se
equipa con un agitador mecánico y un embudo de adición de 250 ml. En
una atmósfera de nitrógeno, el matraz se carga con cloruro de
metileno (800 ml), seguido de la adición de cloruro de oxalilo (28,8
ml, 330 mmol). La solución de enfría a -78ºC y se añade
dimetilsulfóxido (46,7 ml, 660 mmol) durante 6 min. La temperatura
de la reacción se incrementa a -58ºC durante la adición y se enfría
de nuevo a -70ºC. Después de agitar durante 3 min, se añade
[7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol
(100 g, 275 mmol) preparado como en ejemplo 13e, en forma de una
solución en 140 ml de cloruro de metileno durante 10 minutos. La
suspensión amarilla se agita durante 45 minutos y después se añade
trietilamina anhidra (153 ml, 1,10 mol) durante 4 min. Se continua
agitando durante 10 min a -78ºC y después se retira el baño de
refrigeración. La mezcla de reacción se deja calentar a -5ºC y se
vierte en 2 l de agua. La capa orgánica se separa y la capa acuosa
se extrae con cloruro de metileno (3 x 1,5 l). Las capas orgánicas
combinadas se lavan con salmuera (2 l), se secan sobre sulfato
sódico anhidro y se concentran al vacío, produciendo
7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-carbaldehído
en forma de un sólido oscuro. Este producto se usa para la siguiente
etapa sin purificación adicional. La recristalización en
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (5:1) proporciona una muestra
analítica en forma de un sólido amarillo claro:
140-142ºC (desc.). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta 2,30 (s, 3H), 2,45, 2,59 (m, 8H), 3,98 (s, 2H), 4,41 (s,
4H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 10,4 (s, 1H). Análisis elemental:
calculado para C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{3}: C 59,75, H 5,57, N
11,61. Encontrado: C 59,78, H 5,62, N 11,64.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 12 l
se equipa con un agitador mecánico y un condensador refrigerado con
agua. En una atmósfera de nitrógeno, el matraz se carga con
7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-carbaldehído
(120 g, 346 mmol) preparado como en el ejemplo 13f, yoduro sódico
(1,04 kg, 6,92 mmol) y 3 l de acetonitrilo. A la suspensión amarilla
se le añade cloruro de hidrógeno concentrado (59,7 ml, 726 mmol)
durante 5 minutos. La suspensión blanca se calienta a reflujo
durante 15 horas. El disolvente se retira mayoritariamente por
destilación de lecho corto al vacío. La suspensión espesa resultante
se enfría a temperatura ambiente y se trata con 2,5 l de agua y 2,5
l de cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con salmuera (2,5
l), se seca sobre sulfato sódico anhidro, se concentra y se seca al
vacío a 30ºC, produciendo
7-yodo-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-carbaldehído
en forma de un sólido amarillo. Este producto bruto se usa para la
siguiente etapa sin purificación adicional. La recristalización en
CH_{2}Cl_{2}-MeOH (1:1) da una muestra analítica
en forma de un sólido blanquecino: 198-200ºC
(desc.). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,30 (s, 3H),
2,43, 2,57 (m, 8H), 3,93 (s, 2H), 4,40 (s, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,50
(s, 1H), 10,1 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para
C_{18}H_{20}IN_{3}O_{3}: C 47,70, H 4,45, N 9,27.
Encontrado: C 47,78, H 4,45, N 9,26.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2 l se
equipa con un agitador mecánico superior y se mantiene el flujo de
nitrógeno. El matraz se carga con
7-yodo-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-carbaldehído
(105 g, 232 mmol) preparado como en el ejemplo 13g, en forma de una
suspensión en 700 ml de metanol. La mezcla se enfría a 0ºC y después
se añade borohidruro sódico (8,76 mmol) en tres porciones durante 15
minutos. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se
agita durante 2 horas. El disolvente se retira mayoritariamente al
vacío y el residuo resultante se trata con 2,5 l de agua y se extrae
con cloruro de metileno (4 x 1,5 l). Las capas orgánicas combinadas
se lavan con salmuera (2,5 l), se secan sobre sulfato sódico
anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo sólido
resultante se trata sucesivamente con 300 ml de cloruro de metileno
y 300 ml de MeOH-EtOAc (1:1). La mezcla se agita a
0ºC durante 30 minutos. El precipitado se filtra por succión, se
lava con 500 ml de hexano y se seca al vacío a 30ºC, produciendo
[7-yodo-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol
en forma de un polvo blanquecino: p.f. 201-203ºC
(desc.). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 2,26 (s, 3H),
2,62 (m, 8H), 4,02 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 4,93 (m, 2H), 6,05 (s a,
1H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (s, 1H). HRMS (EI+): calculado para
C_{18}H_{22}N_{3}O_{3}: 455,0706. Encontrado: 455,0699.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1 l se
equipa con un agitador magnético superior y un condensador. En una
atmósfera de nitrógeno, el matraz se carga con ácido clorhídrico 1 N
(600 ml) y 101 g de
4(S)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona
bruta preparada como en el ejemplo 3. La solución resultante se
calienta a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfría
a temperatura ambiente y después se concentra hasta un sólido. Los
sólidos se recristalizan en metanol (75 ml), produciendo
4(S)-4-etil-4-hidroxi-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona.
P.f. 224-226ºC; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 11,85 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7 Hz,
1H), 6,36 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,36 (s,
3H), 2,99 (s, 1H), 1,75 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H). Calculado
para C_{10}H_{11}NO_{4}: C 57,4%, H 5,30%, N 6,70%.
Encontrado: C 56,59%, H 5,26%, N 6,66%; MS (EI) 209 (M+);
[\alpha]_{D}^{22} +115,4º [c 0,877, MeOH]; pureza óptica determinada por HPLC quiral: etanol al 10%/hexano, 26ºC, 1 ml/min., I = 300 nm, columna Chiralcel-OD de 250 x 4,6 mm de d.i.
[\alpha]_{D}^{22} +115,4º [c 0,877, MeOH]; pureza óptica determinada por HPLC quiral: etanol al 10%/hexano, 26ºC, 1 ml/min., I = 300 nm, columna Chiralcel-OD de 250 x 4,6 mm de d.i.
Un matraz de fondo redondo 4 bocas y de 2 litros
se equipa con un agitador mecánico y un condensador refrigerado con
agua. En una atmósfera de nitrógeno, el matraz se carga con
4(S)-4-etil-4-hidroxi-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona
(26,7 g, 128 mmol) preparado como en el ejemplo 13i,
[7-yodo-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol
(58,1 g, 128 mmol) como se prepara en el ejemplo13h, trifenilfosfina
(33,5g, 128 mmol) y 318 ml de cloruro de metileno. La suspensión se
agita durante 15 minutos y después se añade azodicarboxilato de
dietilo (20,1 ml, 128 mmol) gota a gota durante 15 minutos. Durante
la adición, se observa un reflujo suave del disolvente. La solución
parda se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 6,5
horas. El disolvente se retira al vacío y el residuo resultante se
trata con 400 ml de benceno y se agita durante 3 minutos. El
precipitado formado se filtra por succión y se lava con 50 ml de
benceno frío. El filtrado se concentra y el sólido resultante se
somete a cromatografía en gel de sílice. La elución con MeOH al
3-50% en CHCl_{3} produce un sólido amarillo claro
que se disuelve en 500 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:100). Después
se inicia la recristalización por la adición de acetato de etilo y
por filtración por succión y secado al vacío. El filtrado de la
recristalización se concentra parcialmente y se realiza una segunda
recristalización. Una tercera recristalización realizada de la misma
forma produce
4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-(7-yodo-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il-metil]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona
ligeramente contaminada con acetato de etilo: p.f.
158-163ºC (desc.). [\alpha]_{D} = +1,9º
(MeOH, c 1,29). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 0,98 (t,
J = 7,3 Hz, 3H), 1,83 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H),
2,15-2,49 (m, 9H), 3,54 ((m, 2H), 4,42 (m, 4H), 5,46
(ABq, J_{AB} = 15,4 Hz, \Delta\nu = 94,4 Hz, 2H), 5,51 (ABq,
J_{AB} = 16,3 Hz, \Delta\nu = 110 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (s, 1H). HRMS
(EI+): calculado para C_{28}H_{31}IN_{4}O_{6}: 646,1239,
encontrado: 646,1304.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 3
litros se equipa con un agitador mecánico y un condensador
refrigerado con agua. En una atmósfera de nitrógeno, el matraz se
carga con
4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-yodo-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il-metil]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona
(30,0 g, 46,4 mmol), preparado como en el ejemplo 13j, acetato de
paladio (II) (213 mg, 0,928 mmol), carbonato potásico anhidro en
polvo (12,8 g, 92,8 mmol), trifenilfosfina (6,09 g, 23,2 mmol) y
acetonitrilo anhidro (1,8 l). La suspensión se lleva a reflujo,
tiempo durante el cual se disuelven los sólidos. Como el reflujo se
mantiene durante 16 h, los sólidos precipitan. La mezcla de reacción
se enfría a 0ºC y se agita durante 2,5 h más. El precipitado se
enfría en un embudo fritado y la torta amarilla resultante se trata
con 1 l de cloroformo. La suspensión se filtra y se lava con
cloroformo (5 x 200 ml), los filtrados combinados se concentran
hasta 300 ml y se tratan con 30,0 g de trifenilfosfina. Después de
agitarse a temperatura ambiente durante 30 min., la solución se
trata con 100 ml de acetona. El precipitado resultante se filtra por
succión, produciendo
7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina
en forma de un polvo amarillo claro. El producto se purifica
adicionalmente por agitación en forma de una solución en 220 ml de
MeOH/CHCl_{3} (1:10) que contiene 5,6 g de trifenilfosfina,
seguido de precipitación con 50 ml de acetona. El precipitado se
recoge en un embudo Büchner y se seca al vacío. En esta fase, el
análisis muestra paladio y fósforo. Se realiza una purificación
adicional disolviendo el compuesto en 165 ml de MeOH/CHCl_{3}
(1:10), seguido de precipitación con 150 ml de acetona; filtración y
secado al vacío a temperatura ambiente. El análisis no indica una
cantidad detectable (<2 ppm) de paladio y fósforo en el producto:
p.f.: 275ºC (desc.). [\alpha]_{D} = +22,6º (CHCl_{3}, c
1,02). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 1,04 (t, J = 7,4
Hz, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20-2,59 (m,
9H), 3,97 (s, 2H), 4,46 (s, 4H), 5,32 (s, 2H9, 5,55 (ABq, J_{AB} =
16,2 Hz, \Delta\nu = 180 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H),
7,72 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para
C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}: C 64,85, H 5,83, N, 10,80.
Encontrado: C 64,34, H 5,83, N 10,71.
Un matraz de fondo redondo de cuatro bocas y 1 l
se equipa con un agitador mecánico y un condensador refrigerado con
agua. En una atmósfera de nitrógeno, el matraz se carga con base
libre de
7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina
(14,0 g, 27,0 mmol) preparada como en el ejemplo 13k y 350 ml de HCl
6 N. La suspensión se lleva a reflujo durante 35 minutos. Se genera
una pequeña cantidad de precipitado después de que se complete la
formación de la solución inicial. Sin refrigeración, la mezcla se
filtra a través de una membrana de filtro Supor (0,45 m). El lavado
con HCl 6 N (100 ml) disuelve el precipitado anterior. Los filtrados
combinados se enfrían a 35ºC. La recristalización se inicia por la
adición de 20 ml de etanol de grado 200. Después de agitar durante 1
h, se añaden 150 ml más de etanol. La mezcla se deja en reposo a 0ºC
durante 24 h. La filtración y el secado al vacío a 70ºC produce
diclorhidrato de
7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina
en forma de un polvo amarillo. Un estudio de desplazamientos de
^{1}H RMN con Eu(hcf)_{3} indica un solo
enantiómero. p.f. 280ºC (desc.).
[\alpha]_{D} = -6,72º (H_{2}O, c 0,67). ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 5,32 (ABq, J_{AB} = 16,1 Hz, \Delta\nu = 54,2 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H9, 6,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 55,18, H 5,62, N 9,19, Cl 11,63. Encontrado: C 55,41, H 5,70, N 9,24, Cl 11,52.
[\alpha]_{D} = -6,72º (H_{2}O, c 0,67). ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 5,32 (ABq, J_{AB} = 16,1 Hz, \Delta\nu = 54,2 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H9, 6,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 55,18, H 5,62, N 9,19, Cl 11,63. Encontrado: C 55,41, H 5,70, N 9,24, Cl 11,52.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 5 l se
equipa con un agitador mecánico y un embudo de adición de 250 ml. En
una atmósfera de nitrógeno, el matraz se carga con éster metílico
del ácido
7-cloro-9-clorometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-
carboxílico, preparado como en el ejemplo 13c (6, 340 g, 1,04 mol),
y cloruro de metileno (2 l). A la solución agitada se le añade
N-metilpiperazina (237 ml, 2,14 mol) durante 10 min. Después
de completarse la adición, la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se vierte
en agua (3 l) y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae
con cloruro de metileno (3 x 2 l). las capas orgánicas combinadas se
lavan con salmuera (2 l), se secan sobre sulfato sódico anhidro y se
concentran al vacío. La suspensión parda espesa resultante se trata
sucesivamente con cloruro de metileno (300 ml) y hexano (1,5 l). La
mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. El precipitado se recoge
en un embudo Büchner, se lava con hexano (1 l) y se seca al vacío a
30ºC produciendo éster metílico del ácido
7-cloro-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico
en forma de un polvo amarillo: p.f. 143ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
200 MHz) \delta 2,28 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 8H),
3,81 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,40 (s, 4H), 7,45 (s,
1H), 7,65 (s, 1H). Análisis elemental para
C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{4}: C 58,24, H 5,66, N 10,72.
Encontrado: C 58,08, H 5,72, N 10,63.
Se disuelve
1,4-benzodioxan-6-amina,
disponible en Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul
Avenue, Milwaukee, WI 52233, (160 g, 1,06 mol) en diclorometano (2,4
l) y se enfría en un baño de hielo por debajo de 10ºC. Se añade gas
tricloruro de boro (150 g, 1,27 mol, 1,2 equiv.) durante 0,75 horas.
La suspensión parda resultante después se agita durante una noche a
temperatura ambiente. La suspensión después se enfría en un baño de
hielo a 10ºC y se añade diclorometano (310 ml) en una porción. Se
disuelve cloruro de galio (205 g, 1,16 mol, 1,1 equiv.) en
diclorometano (310 ml) y se añade a la reacción durante 0,5 horas.
La suspensión parda resultante después se calienta a reflujo durante
una noche (13-24 h). la solución parda después se
enfría a t.a. y se vierte en una mezcla de diclorometano (6,4 l) y
agua (6,4 l). La mezcla se agita durante de 1,5 a 2 horas para
promover la disolución de los sólidos. las capas después se separan
y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2 l). Las capas
orgánicas se combinan y se concentran al vacío (aproximadamente 100
mm Hg) hasta aproximadamente 320 ml. (Durante la concentración se
produce cristalización). Se añade heptano (640 ml) durante 1 hora y
la suspensión se agita durante una noche a temperatura ambiente. La
suspensión se filtra, lavando la torta de filtro con heptano (200
ml). Después la torta se seca durante una noche a 40ºC a alto vacío
(aproximadamente 1 mm Hg) para dar 206 mg (86%) de
1-(7-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona
en forma de un sólido amarillo.
A una mezcla de
1-(7-amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-cloro-etanona
(230 g, 1,01 mol) preparada como en el ejemplo 15, en acetonitrilo
(1,5 l) y trietilamina (197 ml, 1,41 mol, 1,4 equiv.) se le añade
cloruro de etil malonilo (180 ml, 1,41 mol, 1,4 equiv.) durante 0,5
h mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 30ºC
con un baño de hielo. Después de completarse la adición, la reacción
se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añade una
segunda carga de trietilamina (140 ml, 1,01 mol, 1,0 equiv.) y la
reacción se agita durante 4,5 horas. Se añade lentamente agua (2,1
l) seguido de HCl conc. (115 ml). La suspensión se agita durante una
noche a t.a., se filtra y el sólido se lava con agua (460 ml). El
sólido después se seca a alto vacío (aproximadamente 1 mm Hg) a 40ºC
para producir éster etílico del ácido
9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-q]quinolina-8-carboxílico
en forma de un sólido amarillo. HRMS (EI+): Calculado para
C_{15}H_{14}NO_{5}Cl: 323,0561, encontrado: 323,0556.
A una mezcla de éster etílico del ácido
9-clorometil-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico
(25 g, 0,077 mmol) preparado como en el ejemplo 16, en
1,2-dicloroetano (DCE, 90 ml) se le añade una
solución de oxibromuro de fósforo (44 g, 2 equiv.) en DCE (90 ml).
La mezcla resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente
4,0 h y después se enfría a <15ºC. Se añade etanol (91 ml, 20,0
equiv.) mientras se mantiene la temperatura <20ºC. Después se
deja que la mezcla se caliente a la temperatura ambiente y se agita
durante una noche. La mezcla se filtra y los sólidos se lavan con
DCE (30 ml). Los sólidos se secan a alto vacío (aproximadamente 1 mm
Hg) a temperatura ambiente durante una noche para producir la sal
bromhidrato del éster etílico del ácido
7-bromo-9-bromometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-
carboxílico en forma de un sólido amarillo. P.f. 207ºC (desc.), HRMS
(EI+): calculado para C_{15}H_{13}NO_{4}Br_{2} (base libre):
428,9211, encontrado: 428,9238.
A una mezcla de sal bromhidrato del éster etílico
del ácido
7-bromo-9-bromometil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]quinolina-8-carboxílico
preparada como en el ejemplo 17 (10 g, 19,6 mmol) en diclorometano
(100 ml) se le añade trietilamina (5,4 ml, 39,2 mmol) seguido de
N-metilpiperazina (2,79 ml, 25,5 mmol). Después de
agitar durante 30 min, se añade agua (50 ml) y la mezcla se agita
durante 10 min. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con
diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas se combinan y se lavan
con agua (2 x 50 ml). La solución orgánica después se concentra
hasta un aceite. El aceite se diluye con diclorometano (50 ml) y se
agita mientras se añade lentamente hidruro de diisobutilaluminio
(1,0 M en diclorometano, 53 ml, 53 mmol) mientras se mantiene la
temperatura de reacción por debajo de 30ºC usando un baño de hielo.
La reacción se agita durante 10 minutos y después se vierte
lentamente en una solución acuosa (75 ml) saturada con tartrato
sódico tetrahidrato (sal de Rochelle). La temperatura se mantiene
<30ºC con un baño de hielo durante la adición. La mezcla se
gelifica y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Las
capas se separan y la fase acuosa se extrae con
diclorometano(2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinan
y se lavan con agua (2 x 50 ml). La fase orgánica después se
concentra al vacío (durante la concentración se produce
cristalización) hasta aproximadamente 20 ml y el resto de la
producción se retira por cristalización mediante la adición de
terc-butilmetil éster. La suspensión se filtra y se
seca a alto vacío a temperatura ambiente durante una noche para
producir 6,87 g (86%) de
[7-bromo-9-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol
en forma de un sólido castaño. P.f. (184-186ºC),
HRMS calculado para C_{18}H_{22}N_{3}O_{3}Br: 407,0841,
encontrado: 407,0827.
Una mezcla de
4(S)-4-etil-4-hidroxi-8-metoxi-1,4-dihidro-pirano[3,4-c]piridin-3-ona
(30,3 g de material bruto) preparada como en el ejemplo 7, en ácido
clorhídrico 1 N (120 ml) se calienta a 90-95ºC
durante aproximadamente 2 h. La solución se filtra mientras aún está
caliente a través de una frita de vidrio y el filtrado resultante se
agita mientras se enfría para generar un precipitado. Los cristales
se recogen por filtración y se lavan con terc-butil
metil éter (2x15 ml) y se secan al aire durante 2 h para producir
9,28 g de
4(S)-4-etil-4-hidroxi-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona
en forma de un sólido amarillo-pardo.
A una mezcla de
4(S)-4-etil-4-hidroxi-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridin-3,8-diona
preparada como en el ejemplo 19 (240 g, 1,15 mol),
[7-bromo-9-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il]-metanol
preparado como en el ejemplo 18 (609 g, 1,49 mol), y trifenilfosfina
(361 g, 1,38 mol) en 2,0 litros de diclorometano se le añade
azodicarboxilato de dietilo (217 ml, 1,38 mol). La reacción se
calienta a reflujo durante la adición. Después de completarse la
adición, la mezcla se agita durante 50 minutos. La mezcla se filtra
para retirar cualquier sólido. Al filtrado se le añade
terc-butil metil éter (3,1 litros) con agitación,
provocando la formación de un precipitado. La mezcla resultante se
enfría a aproximadamente 1ºC, se filtra y se lava con
terc-butil metil éter.. El sólido se filtra con 2,9
litros de diclorometano y 100 ml de metanol, se agita durante 15
minutos y se filtra. Al filtrado se le añade con agitación
terc-butil metil éter (5 l), provocando la formación
de un precipitado. La mezcla se enfría a 3ºC, el sólido se recoge
por filtración y se aclara con terc-butil metil
éter. Después de secar el sólido al vacío, se obtienen 492 g (71%)
de
4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-bromo-9-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il-metil]-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona.
P.f. (183-188ºC (desc.)). HRMS (EI^{+}): calculado
para C_{28}H_{31}BrN_{4}O_{6}: 589,1427, encontrado:
589,1441.
Después de purgar con nitrógeno, se calientan a
reflujo
4(S)-4-etil-4-hidroxi-7-[7-bromo-9-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-2m3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-il-metil-4,7-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-3,8-diona
(216 g, 0,36 mol) preparada como en el ejemplo 20, acetato de
paladio (II) (4,85 g, 0,0216 mol), carbonato potásico en polvo (74,6
g, 0,54 mol) y trifenilfosfina (47,2 g, 0,18 mol) en acetonitrilo (
9 l) en una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 12 horas.
La mezcla después se enfría a aproximadamente 0ºC, se filtra y se
aclara con acetonitrilo (0,2 l). El sólido bruto se mezcla con
diclorometano (3,25 l) y metanol (550 ml), se agita durante
aproximadamente 0,5 horas, se filtra y se lava con diclorometano
(0,2 l). El filtrado se trata con trifenilfosfina (54 g) y se agita
en una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 1,5 horas. Se
añade acetona (1,9 l) (65 ml/min) con agitación, provocando la
formación de un precipitado. La mezcla se enfría a 0ºC durante 4
horas. La mezcla se filtra y el sólido se lava con acetona (0,2 l) y
se seca al aire para dar el producto bruto (146 g, 78%). El producto
bruto se disuelve en diclorometano (2,5 l) y metanol (0,3 l) durante
0,5 horas. Se añade trifenilfosfina (36,5 g, 0,39 equiv.) y la
solución se agita a TA durante 2,5 horas en una atmósfera de
nitrógeno. Se añade acetona (1,7 l) (85 ml/min) provocando la
formación de un precipitado. La mezcla resultante se enfría a 0ºC
durante 4 horas. La filtración, lavando con acetona (0,4 l) y
secando a 30ºC, proporciona el producto bruto (135g, 72%). El
producto se disuelve en diclorometano (2 l) y metanol (0,31 l). A la
solución se le añade gota a gota acetona (1,6 l), provocando la
formación de un precipitado. La suspensión se enfría a 0ºC durante 4
horas. La filtración, el lavado con acetona (0,2 l) y el secado a
30ºC, proporciona el producto bruto (124,8 g, 67%). El producto
bruto se disuelve en diclorometano (1,6 l) y metanol (350 ml). Se
añade acetona (1,4 l) (280 ml/min), provocando la formación de un
precipitado. La suspensión se enfría a 0ºC durante 3,5 horas. La
filtración, el lavado con acetona (0,25 vol/peso) y el secado al
vacío a 40ºC proporciona 115 g (61%) de
7-(4-metilpiperazinometileno)-10,11-etilenodioxi-20-(S)-camptotecina
en forma de un sólido amarillo.
Claims (25)
1. Un proceso para sintetizar un compuesto de
fórmula (V)
enriquecido enantioméricamente, comprendiendo
dicho método someter a un compuesto de fórmula
(III),
en la que: R^{1} representa alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, R^{2} y R^{3} representan H o alquilo con 1 a
8 átomos de carbono; e Y se selecciona entre el grupo compuesto por:
cloro, H o OR^{4}, donde R^{4} representa alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, trifluorometanosulfonato o
H,
a una reacción de dihidroxilación asimétrica
catalítica en presencia de un catalizador de osmio, un catalizador
de amina terciaria quiral, un agente de oxidación estequiométrico y
una amida primaria en condiciones básicas, o a una reacción de
dihidroxilación no quiral con la posterior resolución por acilación
enzimática en presencia de un enzima de acilación y un agente de
acilación.
2. El proceso de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es H e Y es H.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, donde el enzima de acilación es una lipasa que se selecciona
entre el grupo compuesto por: lipasas pancreáticas, lipasas de
pseudomonas fluorenscens, lipasas de C. cylindracea,
lipasas de Chromobacterium viscosum y lipasas de
Aspergillus niger.
4. El proceso de la reivindicación 3, donde el
enzima es C. cylindracea y el agente de acilación se
selecciona entre un grupo compuesto por: acetato de vinilo,
anhídrido acético, anhídrido propiónico, ácido acético y ácido
benzoico.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, donde el catalizador es un catalizador de osmio seleccionado
entre el grupo compuesto por: osmato potásico(VI) dihidrato,
cloruro ósmico hidrato y tetróxido de osmio.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
2 ó 5, donde el catalizador es un catalizador de amina terciaria
quiral seleccionado entre el grupo compuesto por: quinidina,
dihidroquinidina, (9-O-acetil)
dihidroquinidina, (9-O-acetil)
quinidina,
quinina-9-O-(4-cloro)
benzoato,
dihidroquinidina-9-O-(4-cloro)benzoato,
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-dihidroquinidil)pirimidina,
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-quinidil)pirimidina,
1.4-bis(9-O-dihidroquinidil)-ftalazina,
1,4-bis(9-O-quinidil)ftalazina,
9-(9'-O-dihidroquinidil)fenantreno,
9-(9'-O-quinidil)fenantreno,
4-metil-2-(9'-O-dihidroquinidil)quinolina,
4-metil-2-(9'-O-quinidil)quinolina,
o-metoxi(9-O-dihidroquinidil)benceno,
o-metoxi(9-O-quinidil)benceno,
(9-O-indolinilcarbamoil)dihidroquinidina,
(9-O-indolinilcarbamoil)quinidina,
(-)-(R,R)-N,N,N'N'-tetrametilciclohexano-1,2-trans-diameno,
1,2-(trans-3,4-diaril)pirrolidiniletano,
N,N'-dialquil-2,2'-pirrolidina,
y
1,2-difenil-N,N'-bis(2,4,6-trimetilbencilideno)-1,2-diaminoetano.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
2 ó 5, donde el catalizador de amina terciaria quiral es
2,5-difenil-4,6-bis(9-O-dihidroquinidil)pirimidina
y el agente de oxidación estequiométrico se selecciona entre el
grupo compuesto por: ferricianuro potásico(III), peróxido de
hidrógeno, t-butilhidroperóxido, N-óxido de
N-metilmorfolina, ferricianuro sódico y
electricidad.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
2, 5, 6 ó 7 que además utiliza un agente nucleófilo seleccionado
entre el grupo compuesto por: acetato de tetraetilamonio,
metanosulfonamida, bencenosulfonamida y toluenosulfonamida.
9. Un proceso para sintetizar un compuesto de
fórmula (I), en una forma enriquecida enantioméricamente
donde: R^{1} representa alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, R^{2} y R^{3} representan H o alquilo con 1 a
8 átomos de carbono e Y se selecciona entre el grupo compuesto por:
cloro, H o OR^{4}, donde R^{4} representa alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, trifluorometanosulfonato o
H,
que comprende sintetizar un compuesto de fórmula
(V)
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
han definido anteriormente, sometiendo un compuesto de fórmula
(III)
a una reacción de dihidroxilación asimétrica
catalítica en presencia de un catalizador de osmio, un catalizador
de amina terciaria, un agente de oxidación estequiométrico, y una
amina primaria en condiciones básicas, o a una reacción de
dihidroxilación no quiral con la posterior resolución por acilación
enzimática en presencia de un enzima de acilación y un agente de
acilación,
y
oxidar el compuesto de fórmula (V) de la
reivindicación 1 con un agente de oxidación en condiciones
básicas.
10. El proceso de la reivindicación 9, donde
R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es H e Y es H.
11. El proceso de la reivindicación 9 ó 10, donde
el agente de oxidación se selecciona entre el grupo compuesto por:
yodo, bromo, cloro, trióxido de cromo y trióxido de piridina
azufre.
12. Un proceso para sintetizar un compuesto de
fórmula (III)
que comprende las etapas
de:
i) ciclar un compuesto de fórmula (II) en
presencia de un catalizador de paladio en condiciones básicas
ii) isomerizar un compuesto de fórmula (IV) en
presencia de un catalizador de rodio en condiciones
básicas
donde: R^{1} representa alquilo con 1 a 8 átomo
de carbono, R^{2} y R^{3} representan H o alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, Q representa triflato o halo e Y representa
cloro, H o OR^{4}, donde R^{4} se selecciona entre el grupo
compuesto por: H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o
triflato.
13. El proceso de la reivindicación 12, donde
R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es H, Q es yodo e Y es H.
14. El proceso de la reivindicación 12 ó 13,
donde la ciclación es una reacción de Heck intramolecular y donde el
catalizador de paladio se selecciona entre el grupo compuesto por:
acetato de paladio(II),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0),
acetilacetonato de paladio(II),
bis(benzonitrilo)dicloruro de paladio(II),
bromuro de paladio(II), cloruro de paladio(II),
yoduro de paladio(II), sulfato de paladio(II),
trifluoroacetato de paladio(II) y nitrato de
paladio(II)
hidrato.
hidrato.
15. El proceso de la reivindicación 12, 13 ó 14
realizado en un disolvente prótico polar.
16. El proceso de la reivindicación 12, 13 ó 14
realizado en un disolvente aprótico polar seleccionado entre el
grupo compuesto por: acetonitrilo y
N,N-dimetilformamida.
17. El proceso de la reivindicación 12, 13, 14 ó
16 que además utiliza un catalizador de transferencia de fases de
sal haluro de tetraalquilamonio seleccionado entre el grupo
compuesto por: cloruro de
tetra-n-butil amonio, bromuro de
tetra-n-butil amonio, yoduro de
tetra-n-butil amonio,
hidrogenosulfato de
tetra-n-butil-amonio
y acetato de tetra-n-butil
amonio.
18. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 14 a 17 que además utiliza un ligando para el
catalizador de paladio seleccionado entre el grupo compuesto por:
trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina,
tri-m-tolilfosfina y
tri-p-tolilfosfina.
19. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 18, donde la isomerización se realiza en
presencia de cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio(I).
20. Compuestos de las siguientes fórmulas (I),
(III), (IV), (V):
donde: R^{1} representa alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, R^{2} y R^{3} representan H o alquilo con 1 a
8 átomos de carbono; e Y representa cloro, H o OR^{4}, donde
R^{4} representa alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
trifluorometanosulfonato o
H.
21. El compuesto de la reivindicación 20, donde
R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es H e Y es H.
22. El compuesto (V) de la reivindicación 20 en
la forma mostrada a continuación:
donde R^{1} representa alquilo con 1 a 8 átomos
de carbono, R^{2} y R^{3} representa H o alquilo con 1 a 8
átomos carbono, e Y representa cloro, H o OR^{4}, donde R^{4}
representa alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
trifluorometanosulfonato o
H.
23. El compuesto de la reivindicación 22, donde
R^{1} es metilo, R^{2} es metilo, y R^{3} es H e Y es H.
24. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 20, 21, 22 ó 23 ó del compuesto (I) de la
reivindicación 9 para preparar compuestos de camptotecina o de
análogos de camptotecina.
25. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, donde el agente de oxidación
estequiométrico se selecciona entre el grupo compuesto por
ferricianuro potásico, peróxido de hidrógeno o N-óxido de
N-metilmorfolina.
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|---|---|---|---|
| US08/237,081 US5491237A (en) | 1994-05-03 | 1994-05-03 | Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation |
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