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PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES THERAPEUTIQUES DE THIOUREE.
Il est connu de faire varier l'efficacité pharmacologique d'un composé chimique par introduction d'un nouveau substituant et de provoquer de ce fait des effets entièrement nouveaux ou bien également de renforcer ou de réduire un sens déterminé d'action du composé d'origine. Dans beaucoup de cas, il est possible, de reconnaître, lors de l'exécution de substitutions de ce genre, certaines lois qui régissent la variation de l'action et qui s'appliquent à un groupe complet de composés analogues. Ainsi, par exemple, l'intensité de l'action narcotique d'un composé dépend, d'après Overton et Meyer (Hans H. Meyerg Zur Theorie der Alkoholnarkose, Arch. f. expo Path. und Pharmo 1899, Bd. 42, Eo Overton, Studien über die Narkose, Jena 1901, H.H.
MEYER, Narkose, Bethes Handbuch I, 1927) de l'affinité physique du composé pour les lipoïdes d'une part et pour l'eau d'autre part. On arrive, par conséquent, à faire varier systématiquement ces propriétés par une substitution graduelle de composés ayant une solubilité déterminée dans les graisses et dans l'eau, par exemple par des groupes oxyéthyles, et de modifier ainsi de façon désirée l'efficacité du composé d'origine (voir les brevets allemands Nos. 605.371, 694.178 et 667.744).
Dans d'autres case il est possible d'attribuer la toxicité ou l'efficacité d'une substance à activité pharmacologique à un groupement ou respectivement µ une possibilité de transformation bien déterminés. Ainsi, par exemple, il est connu que la thio-urée et un grand nombre de ses dérivés qui renferment le groupement -NH. CS .NH- ne sont pas aussi toxiques que 1' isothio-urée isomère ou que des composés correspondants qui contiennent le groupement -NH. CS = N-.
En partant de la découverte que la.toxicité de composés déterminés de thiourées augmente d'autant plus que l'équilibre d'isomérie entre la forme cétone et énol s'établit plus aisément,, ou que, respectivement la
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toxicité est d'autant plus faible que le groupement normal de thiourée - (céto) est plus stable, il a été établi qe des thiourées tétrasubstitées sur l'azote)1 ayant la formule générale R1R N.CS.NR3R4, ou R1, R2, R3, R représentent des radicaux alkyles ou respectivement aryles, les mêmes ou différents,sont moins toxiques que la substance de départ.
De même, on ob- serve également une diminution de la toxicité en partant de 2-thiouracil, en passant par le 4-méthyl-2-thiouracil jusqu'au 4-propyl-2-thiouracil
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formule où X représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou respecti- vement propyle, ce qui, suivant la nouvelle découverte, doit être attribué à ce que, dans le 2-thiouracil, le groupement d'isothiourée se forme le plus facilement, alors que dans les composés substitués, la formation d'é- nol est rendue plus difficile quand la grandeur de la chaine latérale augmen- te à cause des conditions de tension.
Si, dans des composés contenant le groupe thiourée, en particu- lier des composés cycliques, on essaie, par substitution de l'atome d'hydro- gène libre sur un ou sur les deux atomes d'azote, de fixer le groupement cé- tone et d'empêcher la formation d'énol, on observe que des groupes alkyles, tels que des groupes méthyles, éthyles ou homologues occasionnent une modi- fication plus forte et cependant indésirable, de l'action des composés. Ap- paremment, on réalise de cette façon d'une part une variation importante des rapports entre la solubilité dans les lipoïdes et dans l'eau, et d'au- tre part, les composés ainsi obtenus se désagrègent d'autre façon dans l'or- ganisme et n'agissent par conséquent pas dans le sens désiré.
On a trouvé à présent que, par oxyalkylation, de préférence par oxyméthylation, de composés de ce genre, qui contiennent le groupement thiourée, spécialement des composés cycliques tels que par exemple le 2-thiou- racil, le 2-mercaptobenzimidazol, la N,N'-naphtylènethiourée, le mercapto- naphtimidazol, les 4,5-quinoléine- et-isoquinoléine thiourées, la 8-thiopu- rine et la 2-thiohydantoïne, on aboutit à de nouveaux composés qui, outre l'effet désiré de fixation du groupement cétone ou respectivement d'inhibi- tion de sa transformation en énol, présentent une détoxification et une mo- dification d'action pharmacologique et thérapeutique uniformes notables.
En particulier, il paraît surprenant que dans tous les cas l'action thérapeu- tique des composés apparaît sous la forme d'une modification de l'action sur le système nerveux central ou respectivement sur les organes centraux de circulation. Par suite de l'introduction relativement facile des groupes oxyalkyles, en particulier des groupes oxyméthyles dans les composés consi- dérés, la préparation des nouveaux composés est également relativement faci- le. Les propriétés de solubilité des composés stables ainsi obtenus peu- vent être largement modifiées par transformation des groupes hydroxyles des radicaux oxyalkyles, par exemple par alkylation, acylation, sulfonation.
On peut effectuer l'introduction des groupes oxyalkyles de fa- çon connue en soi, en général par réaction du composé cyclique par des aldé- hydes, en particulier l'introduction du groupe oxyméthyle par réaction avec la formaldéhyde. Une estérification du groupe hydroxyle du radical oxyalky- le modifie largement le rapport de la solubilité des composés dans l'eau et les lipoïdes. Alors que, par exemple, le mercaptobenzimidazoldiméthylol est encore peu soluble dans les lipoïdes, la solubilité dans les lipoïdes des composés correspondants O.O'-diacétylés est déjà plus élevée, augmente encore davantage chez l'ester O.O'-dibutylique et devient, par exemple chez l'ester 0.0'-bis-undécylénique, une très bonne solubilité dans les lipoïdes et les graisses.
Des modifications analogues de comportement apparaissent par méthylation ou éthylation, qu'on peut effectuer de façon usuelle par le
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procédé de Schotten-Baumann, pour obtenir par exemple des composés ayant les formules suivantes :
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La sulfonation, par exemple par l'acide chlorsulfonique et transformation du sulfonate produit en composés alcalins, aboutit à des composés des esters obtenus aisément solubles dans l'eau.
Pour mieux expliquer le procédé conforme à l'invention, on décrira ci-après quelques formes d'exécution du procédé au moyen d'exemples, sans cependant que l'invention y soit limitée.
EXEMPLE 1.
On fait bouillir 250 gr. de mercaptobenzimidazol dans.3 litres de solution aqueuse à 30% de formaldéhyde dans un appareil'muni d'un refroidisseur à reflux jusqu'à obtention de la dissolution complète. Cette opération peut être très longue, en particulier lorsque le mercaptobenzimidazol n'est pas suffisamment divisé. Dans le cas de mercaptobenzimidazol finement pulvérisé, la réaction est terminée après environ deux heures et demie. On filtre alors la solution encore chaude et on décompose le liquide clair obtenu par 7 litres d'eau froide. On essore la substance blanche finement cristalline qui se sépare après refroidissement complet, et on la recristallise deux fois à partir d'eau contenant 5 % de formaldéhyde. Suivant la pureté du mercaptobenzimidazol utilisé, les solutions peuvent être décolorées par filtration sur du charbon.
On sèche dans le v.de à 40 à 45 le mercaptobenzimidazoldiméthylol ainsi obtenu, ayant la formule :
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Le rendement est de 93 % de la théorie; point de fusion 162 C.
EXEMPLE 2.
On fait bouillir 1 gr de mercaptobenzimidazoldiméthylol dans un appareil à refroidisseur à reflux, avec 10 cm3 d'anhydride acétique,en ajoutant 1 à 1,5 gr d'acétate de sodium. Après environ une heure, on laisse refroidir le mélange, on fait recristalliser à partir d'alcool et on sèche dans le vide le 0.0'-diacétylmercaptobenzimidazoldiméthylol ainsi formé., ayant la formule,.-
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Le point de fusion est de 145-146 .
EXEMPLE 3.
On ajoute lentement environ 1,3 gr. de chlorure de benzoyle à une solution de 1 gr. de mercaptobenzimidazoldiméthylol dans 20 cm de sou- de caustique à 10%, en excès. On dilue par de l'eau et on fait cristalli- ser à partir d'alcool le 0,0'-dibenzoyl-mercaptobenzimidazoldiméthylol ob- tenu. Point de fusion : 178 .
EXEMPLE 4.
On fait bouillir 17 gr de 4-propyl-2-thiouracil dans 100 cm3 de solution de formaldéhyde à 30% jusqu'à dissolution complète (durée: en- viron une demi-heure). On laisse reposer pendant une nuit la solution filtrée à chaud. On essore les cristaux qui se séparent et on les sèche dans le vide à 40-45 C. Le point de fusion est de 130 , avec décomposition en C8H12O2N2S. Le calcul donne 47,95% C, 6,04% H, 13,99% N. Poids moléculaire 200,18. On trouve 47,8-47,85% C, 6,08-6,00% H, 14,19-14,09% N. Il s'agit de 4-propylthiouracil-monométhylol.
EXEMPLE 5.
On fait bouillir 15 gr de méthylthiouracil dans 100 Cm3 de solu- tion aqueuse de'formaldéhyde à 30% dans un appareil à refroidisseur à re- flux, jusqu'à dissolution complète (environ une demi-heure). On essore les cristaux qui se séparent de la solution filtrée au cours d'une nuit, on les lave et on les sèche dans le vide. Le point de fusion est supérieur à 260 , avec décomposition. Le poids moléculaire est de 172,14. Composition calculée : 41,8% C, 4,68% H, 16,27% N. On trouve 41,7% C, 4,4% H, 16,00- 16,1% d'azote. Il s'agit de 4-méthylthiouracil-monométhylol.
EXEMPLE 6.
On pulvérise finement 100 gr. de 2,3-naphtylène diamine, on les introduit dans un ballon muni d'un refroidisseur à reflux et on les recouvre de 150 cm3 d'alcool à 96 %. On verse alors lentement à travers le refroi- disseur 50 cm3 de sulfure de carbone, qui amorce aussitôt la réaction. Quand la première réaction est terminée, on chauffe pendant deux heures au bain- marie, et la masse se solidifie. Après deux heures, on essore le contenu du ballon et on le lave à l'alcool et à l'eau.
On dissout le produit dans 200 cm3 de soude caustique à 40% en chauffant doucement et en ajoutant progressivement 2 litres d'eau chaude.
On chauffe alors jusqu'à l'ébullition et on purifie deux fois au moyen de charbon. Les filtrations doivent s'effectuer rapidement, sinon le composé de sodium se sépare par cristallisation. La solution claire, légèrement jaunâtre, est acidifiée de façon marquée par l'acide chlorhydrique puis on la laisse refroidir. Après essorage et lavage répété à l'eau, le produit consiste en mercaptonapht-2,3-imidazol pur. Point de fusion supérieur à 290 .
On chauffe le mercaptonaphtimidazol encore humide au bain-marie avec douze fois plus de solution de formaline à 40 % jusqu'à dissolution complète. On traite alors la solution chaude, au besoin après avoir filtré les impuretés, par de l'eau chaude jusqu'à production de trouble, et on la fait cristalliser. On essore le mercaptonapht-2,3-imidazol-N-diméthylol qui se sépare, on le lave plusieurs fois à l'eau et on le sèche dans le vide à 40 .
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW THERAPEUTIC DERIVATIVES OF THIOUREE.
It is known to vary the pharmacological efficacy of a chemical compound by introducing a new substituent and thereby cause entirely new effects or also to strengthen or reduce a determined direction of action of the compound. origin. In many cases it is possible to recognize, when making substitutions of this kind, certain laws which govern the variation of the action and which apply to a whole group of analogous compounds. Thus, for example, the intensity of the narcotic action of a compound depends, according to Overton and Meyer (Hans H. Meyerg Zur Theorie der Alkoholnarkose, Arch. F. Expo Path. Und Pharmo 1899, Bd. 42, Eo Overton, Studien über die Narkose, Jena 1901, HH
MEYER, Narkose, Bethes Handbuch I, 1927) of the physical affinity of the compound for lipoids on the one hand and for water on the other. These properties are therefore systematically varied by a gradual substitution of compounds having a determined solubility in fats and in water, for example by oxyethyl groups, and thus modifying the efficacy of the compound in a desired manner. original (see German patents Nos. 605,371, 694,178 and 667,744).
In other cases, it is possible to attribute the toxicity or efficacy of a substance with pharmacological activity to a well-determined group or respectively µ a possibility of transformation. Thus, for example, it is known that thiourea and a large number of its derivatives which contain the -NH group. CS .NH- are not as toxic as isomeric isothiourea or corresponding compounds which contain the -NH moiety. CS = N-.
Starting from the discovery that the toxicity of specific thiourea compounds increases all the more as the isomeric equilibrium between the ketone and enol form is more easily established, or that, respectively, the
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toxicity is even lower than the normal group of thiourea - (keto) is more stable, it has been established that tetrasubstitated thioureas on nitrogen) 1 having the general formula R1R N.CS.NR3R4, or R1, R2 , R3, R represent alkyl or aryl radicals respectively, the same or different, are less toxic than the starting substance.
Likewise, a decrease in toxicity is also observed starting from 2-thiouracil, passing through 4-methyl-2-thiouracil to 4-propyl-2-thiouracil.
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formula where X represents hydrogen or a methyl group or respectively propyl, which, according to the new discovery, must be attributed to that in 2-thiouracil the isothiourea group is most easily formed, whereas in substituted compounds the formation of enol is made more difficult as the size of the side chain increases due to the conditions of tension.
If, in compounds containing the thiourea group, in particular cyclic compounds, an attempt is made, by substitution of the free hydrogen atom on one or on both nitrogen atoms, to fix the ce group. tone and to prevent the formation of enol, it is observed that alkyl groups, such as methyl, ethyl or homologous groups cause a stronger and, however, undesirable modification of the action of the compounds. Apparently, in this way, on the one hand, a significant variation in the ratios between the solubility in lipoids and in water is achieved, and on the other hand, the compounds thus obtained disintegrate in another way in the water. organism and therefore do not act in the desired direction.
It has now been found that by oxyalkylation, preferably by oxymethylation, of such compounds which contain the thiourea group, especially cyclic compounds such as for example 2-thiouracil, 2-mercaptobenzimidazol, N, N'-naphthylenethiourea, mercaptonaphthimidazol, 4,5-quinoline- and isoquinoline thioureas, 8-thiopurine and 2-thiohydantoin, new compounds are produced which, in addition to the desired effect of binding of ketone group or respectively inhibition of its transformation into enol, show a noticeable uniform detoxification and modification of pharmacological and therapeutic action.
In particular, it appears surprising that in all cases the therapeutic action of the compounds appears in the form of a modification of the action on the central nervous system or respectively on the central organs of circulation. Due to the relatively easy introduction of oxyalkyl groups, in particular oxymethyl groups into the compounds under consideration, the preparation of the new compounds is also relatively easy. The solubility properties of the stable compounds thus obtained can be greatly modified by transformation of the hydroxyl groups of the oxyalkyl radicals, for example by alkylation, acylation, sulfonation.
The introduction of the oxyalkyl groups can be carried out in a manner known per se, generally by reaction of the cyclic compound with aldehydes, in particular the introduction of the oxymethyl group by reaction with formaldehyde. Esterification of the hydroxyl group of the oxyalkyl radical greatly changes the ratio of the solubility of the compounds in water and lipoids. While, for example, mercaptobenzimidazoldimethylol is still poorly soluble in lipoids, the lipoid solubility of the corresponding O.O'-diacetyl compounds is already higher, increases even more in the O.O'-dibutyl ester and becomes , for example in the 0.0'-bis-undecylenic ester, very good solubility in lipoids and fats.
Similar changes in behavior appear by methylation or ethylation, which can be carried out in the usual way by
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Schotten-Baumann process, for example to obtain compounds having the following formulas:
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Sulphonation, for example by chlorsulphonic acid and conversion of the sulphonate produced into alkaline compounds, results in ester compounds obtained which are easily soluble in water.
In order to better explain the process according to the invention, a few embodiments of the process will be described below by means of examples, without however limiting the invention to them.
EXAMPLE 1.
We boil 250 gr. of mercaptobenzimidazol in 3 liters of 30% aqueous formaldehyde solution in an apparatus fitted with a reflux cooler until complete dissolution is obtained. This can take a very long time, especially when the mercaptobenzimidazol is not sufficiently divided. In the case of finely powdered mercaptobenzimidazol, the reaction is complete after about two and a half hours. The still hot solution is then filtered and the clear liquid obtained is decomposed with 7 liters of cold water. The finely crystalline white substance which separates after complete cooling is filtered off with suction and recrystallized twice from water containing 5% formaldehyde. Depending on the purity of the mercaptobenzimidazol used, the solutions can be decolorized by filtration through carbon.
The mercaptobenzimidazoldimethylol thus obtained is dried in v. 40 to 45, having the formula:
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The yield is 93% of theory; melting point 162 C.
EXAMPLE 2.
1 g of mercaptobenzimidazoldimethylol is boiled in a reflux cooler with 10 cm3 of acetic anhydride, adding 1 to 1.5 g of sodium acetate. After about an hour, the mixture is allowed to cool, recrystallized from alcohol and the 0.0'-diacetylmercaptobenzimidazoldimethylol thus formed is dried in vacuo, having the formula, .-
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The melting point is 145-146.
EXAMPLE 3.
Slowly add about 1.3 gr. of benzoyl chloride to a solution of 1 gr. of mercaptobenzimidazoldimethylol in 20 cm 3 of 10% caustic soda, in excess. The mixture is diluted with water and the 0,0'-dibenzoyl-mercaptobenzimidazoldimethylol obtained is crystallized from alcohol. Melting point: 178.
EXAMPLE 4.
17 g of 4-propyl-2-thiouracil are boiled in 100 cm3 of 30% formaldehyde solution until complete dissolution (duration: about half an hour). The hot filtered solution is left to stand overnight. The crystals which separate are filtered off and dried in a vacuum at 40-45 C. The melting point is 130, with decomposition into C8H12O2N2S. The calculation gives 47.95% C, 6.04% H, 13.99% N. Molecular weight 200.18. 47.8-47.85% C, 6.08-6.00% H, 14.19-14.09% N are found. This is 4-propylthiouracil-monomethylol.
EXAMPLE 5.
15 g of methylthiouracil are boiled in 100 cc of 30% aqueous formaldehyde solution in a reflow cooler apparatus until complete dissolution (about half an hour). The crystals which separate from the filtered solution are filtered off overnight, washed and dried in vacuo. The melting point is above 260, with decomposition. The molecular weight is 172.14. Calculated composition: 41.8% C, 4.68% H, 16.27% N. There is 41.7% C, 4.4% H, 16.00-16.1% nitrogen. It is 4-methylthiouracil-monomethylol.
EXAMPLE 6.
100 gr is finely sprayed. of 2,3-naphthylene diamine, they are introduced into a flask fitted with a reflux cooler and covered with 150 cm3 of 96% alcohol. 50 cc of carbon disulphide are then slowly poured through the cooler, which immediately initiates the reaction. When the first reaction is complete, it is heated for two hours in a water bath, and the mass solidifies. After two hours, the contents of the flask are filtered off and washed with alcohol and water.
The product is dissolved in 200 cm3 of 40% caustic soda, heating gently and gradually adding 2 liters of hot water.
It is then heated to the boil and purified twice with charcoal. The filtrations must be carried out quickly, otherwise the sodium compound separates out by crystallization. The clear, slightly yellowish solution is markedly acidified with hydrochloric acid and then allowed to cool. After filtering and washing repeatedly with water, the product consists of pure mercaptonaphth-2,3-imidazol. Melting point greater than 290.
The still wet mercaptonaphthimidazol is heated in a water bath with twelve times more 40% formalin solution until complete dissolution. The hot solution is then treated, if necessary after having filtered off the impurities, with hot water until cloudiness is produced, and it is crystallized. The mercaptonaphth-2,3-imidazol-N-dimethylol which separates is filtered off, washed several times with water and dried in a vacuum at 40.