BE506164A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES THERAPEUTIQUES DE THIOUREE. Il est connu de faire varier l'efficacité pharmacologique d'un composé chimique par introduction d'un nouveau substituant et de provoquer de ce fait des effets entièrement nouveaux ou bien également de renforcer ou de réduire un sens déterminé d'action du composé d'origine. Dans beaucoup de cas, il est possible, de reconnaître, lors de l'exécution de substitutions de ce genre, certaines lois qui régissent la variation de l'action et qui s'appliquent à un groupe complet de composés analogues. Ainsi, par exemple, l'intensité de l'action narcotique d'un composé dépend, d'après Overton et Meyer (Hans H. Meyerg Zur Theorie der Alkoholnarkose, Arch. f. expo Path. und Pharmo 1899, Bd. 42, Eo Overton, Studien über die Narkose, Jena 1901, H.H. MEYER, Narkose, Bethes Handbuch I, 1927) de l'affinité physique du composé pour les lipoïdes d'une part et pour l'eau d'autre part. On arrive, par conséquent, à faire varier systématiquement ces propriétés par une substitution graduelle de composés ayant une solubilité déterminée dans les graisses et dans l'eau, par exemple par des groupes oxyéthyles, et de modifier ainsi de façon désirée l'efficacité du composé d'origine (voir les brevets allemands Nos. 605.371, 694.178 et 667.744). Dans d'autres case il est possible d'attribuer la toxicité ou l'efficacité d'une substance à activité pharmacologique à un groupement ou respectivement µ une possibilité de transformation bien déterminés. Ainsi, par exemple, il est connu que la thio-urée et un grand nombre de ses dérivés qui renferment le groupement -NH. CS .NH- ne sont pas aussi toxiques que 1' isothio-urée isomère ou que des composés correspondants qui contiennent le groupement -NH. CS = N-. En partant de la découverte que la.toxicité de composés déterminés de thiourées augmente d'autant plus que l'équilibre d'isomérie entre la forme cétone et énol s'établit plus aisément,, ou que, respectivement la <Desc/Clms Page number 2> toxicité est d'autant plus faible que le groupement normal de thiourée - (céto) est plus stable, il a été établi qe des thiourées tétrasubstitées sur l'azote)1 ayant la formule générale R1R N.CS.NR3R4, ou R1, R2, R3, R représentent des radicaux alkyles ou respectivement aryles, les mêmes ou différents,sont moins toxiques que la substance de départ. De même, on ob- serve également une diminution de la toxicité en partant de 2-thiouracil, en passant par le 4-méthyl-2-thiouracil jusqu'au 4-propyl-2-thiouracil EMI2.1 formule où X représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou respecti- vement propyle, ce qui, suivant la nouvelle découverte, doit être attribué à ce que, dans le 2-thiouracil, le groupement d'isothiourée se forme le plus facilement, alors que dans les composés substitués, la formation d'é- nol est rendue plus difficile quand la grandeur de la chaine latérale augmen- te à cause des conditions de tension. Si, dans des composés contenant le groupe thiourée, en particu- lier des composés cycliques, on essaie, par substitution de l'atome d'hydro- gène libre sur un ou sur les deux atomes d'azote, de fixer le groupement cé- tone et d'empêcher la formation d'énol, on observe que des groupes alkyles, tels que des groupes méthyles, éthyles ou homologues occasionnent une modi- fication plus forte et cependant indésirable, de l'action des composés. Ap- paremment, on réalise de cette façon d'une part une variation importante des rapports entre la solubilité dans les lipoïdes et dans l'eau, et d'au- tre part, les composés ainsi obtenus se désagrègent d'autre façon dans l'or- ganisme et n'agissent par conséquent pas dans le sens désiré. On a trouvé à présent que, par oxyalkylation, de préférence par oxyméthylation, de composés de ce genre, qui contiennent le groupement thiourée, spécialement des composés cycliques tels que par exemple le 2-thiou- racil, le 2-mercaptobenzimidazol, la N,N'-naphtylènethiourée, le mercapto- naphtimidazol, les 4,5-quinoléine- et-isoquinoléine thiourées, la 8-thiopu- rine et la 2-thiohydantoïne, on aboutit à de nouveaux composés qui, outre l'effet désiré de fixation du groupement cétone ou respectivement d'inhibi- tion de sa transformation en énol, présentent une détoxification et une mo- dification d'action pharmacologique et thérapeutique uniformes notables. En particulier, il paraît surprenant que dans tous les cas l'action thérapeu- tique des composés apparaît sous la forme d'une modification de l'action sur le système nerveux central ou respectivement sur les organes centraux de circulation. Par suite de l'introduction relativement facile des groupes oxyalkyles, en particulier des groupes oxyméthyles dans les composés consi- dérés, la préparation des nouveaux composés est également relativement faci- le. Les propriétés de solubilité des composés stables ainsi obtenus peu- vent être largement modifiées par transformation des groupes hydroxyles des radicaux oxyalkyles, par exemple par alkylation, acylation, sulfonation. On peut effectuer l'introduction des groupes oxyalkyles de fa- çon connue en soi, en général par réaction du composé cyclique par des aldé- hydes, en particulier l'introduction du groupe oxyméthyle par réaction avec la formaldéhyde. Une estérification du groupe hydroxyle du radical oxyalky- le modifie largement le rapport de la solubilité des composés dans l'eau et les lipoïdes. Alors que, par exemple, le mercaptobenzimidazoldiméthylol est encore peu soluble dans les lipoïdes, la solubilité dans les lipoïdes des composés correspondants O.O'-diacétylés est déjà plus élevée, augmente encore davantage chez l'ester O.O'-dibutylique et devient, par exemple chez l'ester 0.0'-bis-undécylénique, une très bonne solubilité dans les lipoïdes et les graisses. Des modifications analogues de comportement apparaissent par méthylation ou éthylation, qu'on peut effectuer de façon usuelle par le <Desc/Clms Page number 3> procédé de Schotten-Baumann, pour obtenir par exemple des composés ayant les formules suivantes : EMI3.1 La sulfonation, par exemple par l'acide chlorsulfonique et transformation du sulfonate produit en composés alcalins, aboutit à des composés des esters obtenus aisément solubles dans l'eau. Pour mieux expliquer le procédé conforme à l'invention, on décrira ci-après quelques formes d'exécution du procédé au moyen d'exemples, sans cependant que l'invention y soit limitée. EXEMPLE 1. On fait bouillir 250 gr. de mercaptobenzimidazol dans.3 litres de solution aqueuse à 30% de formaldéhyde dans un appareil'muni d'un refroidisseur à reflux jusqu'à obtention de la dissolution complète. Cette opération peut être très longue, en particulier lorsque le mercaptobenzimidazol n'est pas suffisamment divisé. Dans le cas de mercaptobenzimidazol finement pulvérisé, la réaction est terminée après environ deux heures et demie. On filtre alors la solution encore chaude et on décompose le liquide clair obtenu par 7 litres d'eau froide. On essore la substance blanche finement cristalline qui se sépare après refroidissement complet, et on la recristallise deux fois à partir d'eau contenant 5 % de formaldéhyde. Suivant la pureté du mercaptobenzimidazol utilisé, les solutions peuvent être décolorées par filtration sur du charbon. On sèche dans le v.de à 40 à 45 le mercaptobenzimidazoldiméthylol ainsi obtenu, ayant la formule : EMI3.2 Le rendement est de 93 % de la théorie; point de fusion 162 C. EXEMPLE 2. On fait bouillir 1 gr de mercaptobenzimidazoldiméthylol dans un appareil à refroidisseur à reflux, avec 10 cm3 d'anhydride acétique,en ajoutant 1 à 1,5 gr d'acétate de sodium. Après environ une heure, on laisse refroidir le mélange, on fait recristalliser à partir d'alcool et on sèche dans le vide le 0.0'-diacétylmercaptobenzimidazoldiméthylol ainsi formé., ayant la formule,.- EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> Le point de fusion est de 145-146 . EXEMPLE 3. On ajoute lentement environ 1,3 gr. de chlorure de benzoyle à une solution de 1 gr. de mercaptobenzimidazoldiméthylol dans 20 cm de sou- de caustique à 10%, en excès. On dilue par de l'eau et on fait cristalli- ser à partir d'alcool le 0,0'-dibenzoyl-mercaptobenzimidazoldiméthylol ob- tenu. Point de fusion : 178 . EXEMPLE 4. On fait bouillir 17 gr de 4-propyl-2-thiouracil dans 100 cm3 de solution de formaldéhyde à 30% jusqu'à dissolution complète (durée: en- viron une demi-heure). On laisse reposer pendant une nuit la solution filtrée à chaud. On essore les cristaux qui se séparent et on les sèche dans le vide à 40-45 C. Le point de fusion est de 130 , avec décomposition en C8H12O2N2S. Le calcul donne 47,95% C, 6,04% H, 13,99% N. Poids moléculaire 200,18. On trouve 47,8-47,85% C, 6,08-6,00% H, 14,19-14,09% N. Il s'agit de 4-propylthiouracil-monométhylol. EXEMPLE 5. On fait bouillir 15 gr de méthylthiouracil dans 100 Cm3 de solu- tion aqueuse de'formaldéhyde à 30% dans un appareil à refroidisseur à re- flux, jusqu'à dissolution complète (environ une demi-heure). On essore les cristaux qui se séparent de la solution filtrée au cours d'une nuit, on les lave et on les sèche dans le vide. Le point de fusion est supérieur à 260 , avec décomposition. Le poids moléculaire est de 172,14. Composition calculée : 41,8% C, 4,68% H, 16,27% N. On trouve 41,7% C, 4,4% H, 16,00- 16,1% d'azote. Il s'agit de 4-méthylthiouracil-monométhylol. EXEMPLE 6. On pulvérise finement 100 gr. de 2,3-naphtylène diamine, on les introduit dans un ballon muni d'un refroidisseur à reflux et on les recouvre de 150 cm3 d'alcool à 96 %. On verse alors lentement à travers le refroi- disseur 50 cm3 de sulfure de carbone, qui amorce aussitôt la réaction. Quand la première réaction est terminée, on chauffe pendant deux heures au bain- marie, et la masse se solidifie. Après deux heures, on essore le contenu du ballon et on le lave à l'alcool et à l'eau. On dissout le produit dans 200 cm3 de soude caustique à 40% en chauffant doucement et en ajoutant progressivement 2 litres d'eau chaude. On chauffe alors jusqu'à l'ébullition et on purifie deux fois au moyen de charbon. Les filtrations doivent s'effectuer rapidement, sinon le composé de sodium se sépare par cristallisation. La solution claire, légèrement jaunâtre, est acidifiée de façon marquée par l'acide chlorhydrique puis on la laisse refroidir. Après essorage et lavage répété à l'eau, le produit consiste en mercaptonapht-2,3-imidazol pur. Point de fusion supérieur à 290 . On chauffe le mercaptonaphtimidazol encore humide au bain-marie avec douze fois plus de solution de formaline à 40 % jusqu'à dissolution complète. On traite alors la solution chaude, au besoin après avoir filtré les impuretés, par de l'eau chaude jusqu'à production de trouble, et on la fait cristalliser. On essore le mercaptonapht-2,3-imidazol-N-diméthylol qui se sépare, on le lave plusieurs fois à l'eau et on le sèche dans le vide à 40 .
Claims (1)
- .REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de nouveaux dérivés de thiourée ayant une valeur thérapeutique, caractérisé en ce qu'on substitue dans des composés contenant le groupement thiourée, spécialement des composés cycliques, l'atome d'hydrogène libre sur un ou sur les deux atomes d'azote, par des groupes oxyalkyles, de préférence des groupes oxyméthyles, et on soumet éventuellement, dans les composés stables ainsi obtenus les groupes hydroxyles des radicaux oxyalkyles à une nouvelle modification, par exemple par alkylation, acylation ou sulfonation.2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' on utilise comme produit de départ le 2-thiouracil, la 8-thiopurine ou la EMI5.1 2thiohydantoïneo 30 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ le mercaptobenzimidazol, la N,N'-naphtylène thiourée ou le mercaptonaphtimidazol.4. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' on utilise comme produit de départ les 4,5-quinoléine- ou respectivement - isoquinoléinethiourées.
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