WO1995009861A1 - Procede de cristallisation du lactulose - Google Patents

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WO1995009861A1
WO1995009861A1 PCT/FR1994/001148 FR9401148W WO9509861A1 WO 1995009861 A1 WO1995009861 A1 WO 1995009861A1 FR 9401148 W FR9401148 W FR 9401148W WO 9509861 A1 WO9509861 A1 WO 9509861A1
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WO
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lactulose
ethanol
syrup
mass
weight
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Application number
PCT/FR1994/001148
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Inventor
Kamel Dendene
Laure Martineau
Laurence Guihard
Bernard Bariou
Original Assignee
Universite De Rennes 1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/04—Disaccharides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C13—SUGAR INDUSTRY
    • C13K—SACCHARIDES OBTAINED FROM NATURAL SOURCES OR BY HYDROLYSIS OF NATURALLY OCCURRING DISACCHARIDES, OLIGOSACCHARIDES OR POLYSACCHARIDES
    • C13K13/00—Sugars not otherwise provided for in this class
    • C13K13/002—Xylose

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmacy and also the food field and relates more precisely to a process for obtaining lactulose (D-fructose-4-0- ⁇ -D galactopyranosyl) crystallized from a lactulose syrup containing other sugars, such as lactose and / or galactose.
  • lactulose D-fructose-4-0- ⁇ -D galactopyranosyl
  • Lactulose syrup is a pharmaceutical product commonly used to fight against constipation, and for the prevention and treatment of cirrhosis of the liver linked to a disorder of the nervous system.
  • lactulose syrups available on the market all contain other sugars and in particular lactose and / or galactulose. The presence of these other sugars in such syrups can be troublesome during certain therapeutic treatments.
  • lactulose is a sugar that is difficult to digest, which reduces the advantage of such syrups. There is therefore a real need to obtain high purity lactulose and thus facilitate its therapeutic activity.
  • lactulose is obtained from lactose by isomerization in an alkaline medium. After neutralization, the solution is deionized on anionic resins, concentrated then, the lactose which has not acted is crystallized. The solution recovered is a lactulose syrup generally containing 50% by weight of lactulose, 4-
  • French patent document No. 2,392,031 relates to the manufacture of lactulose powder.
  • a highly hygroscopic lactulose powder is obtained containing 1.2% water, 77.3% lactulose and 21% of other sugars.
  • To 1 kg of this powder is added 2 kg of ethyl alcohol. The mixture is stirred at 25 ° C for 36 hours. The solid is separated by filtration and then dried at 50 ° C, which gives about 0.90 kg of powder containing 80.4% lactulose and having a low hygroscopicity.
  • European patent document No. 0 132 509 relates to a lactulose syrup containing 50% by weight of lactulose, 4 to 8% by weight of lactose, 4 to 8% by weight of galactose and 5 to 10% by weight of other sugars. It is treated with bromine water to oxidize the undesirable sugars; the solution is then washed by successive passages on five resins and then concentrated to finally obtain a syrup containing 50% by weight of lactulose, 0.2% by weight of lactose, 0.1% by weight of galactose and less than 2% by weight other sugars. This syrup is dried under vacuum to 3-4% humidity then treated with 96% alcohol (200 1 for 500 kg of solid) and heated under reflux for 3 hours. The solid phase is then dried and ground. 70 to 80% of the initial lactulose is thus recovered with a purity of 98%.
  • European patent document No. 158 148 mainly concerns the purification of a lactulose syrup on grafted resins.
  • the resulting solution which contains only lactulose and galactose (2.9% sugar) is then evaporated to dryness under vacuum.
  • the residue is dehydrated 2 to 3 times with absolute ethanol (4 ml / g of lactulose), bringing the mixture to reflux for 3 hours.
  • the temperature is then lowered to 60 ° C and maintained for 4 hours. After complete cooling, filtration and drying, 90% of crystallized lactulose is recovered. This process, like the previous one, does not allow crystallized lactulose to be obtained directly from a commercial syrup.
  • European patent document No. 0 318 630 mentions the crystallization of lactulose in water.
  • a purified lactulose syrup containing 50% by weight of lactulose, 0.7% by weight of lactose, 0.9% by weight of galactose and 0.3% by weight of other sugars is concentrated to 70% and then cooled to 13 ° C, then seeded with lactulose crystals (0.2%). This process makes it possible to recover 54.4% of the lactulose with a purity of 98%. It is only feasible from a lactulose solution containing 50-80% by weight of this disaccharide, less than 5% of lactose and less than 4% of other sugars relative to the weight of lactulose.
  • European patent document No. 0 480 519 relates to a process for crystallizing lactulose from a commercial lactulose syrup at 65.3% by weight, which is concentrated to 85% by weight. Lactulose crystals are added to this solution. The solvent is evaporated under vacuum for 40 min at 65-70 ° C. A white powder containing 0.8% moisture is obtained.
  • This patent relating to the dehydration of a syrup does not make it possible to obtain pure lactulose in the end, but a crystallized mixture containing the same proportions of impurities as the starting syrup. All of these patents do not allow direct production of lactulose crystals from a commercial syrup.
  • the objective of the present invention is to propose a new process for obtaining lactulose containing other sugars such as lactose or galactose.
  • Another objective is to obtain such a lactulose in a clearly improved yield compared to the yields authorized by the state of the art.
  • the invention which relates to a process for obtaining lactulose crystals from an aqueous lactulose solution in the form of a syrup containing other sugars, characterized in that it comprises the stages consisting in: a) adding to said syrup a quantity of ethanol making it possible to obtain a mixture whose percentage of the mass of water relative to the cumulative mass d ethanol and water is between 1.27% and 8.5%; b) bringing said mixture to a boil for a time t sufficient to allow the complete dissolution of the sugars and the crystallization at reflux of the lactulose in ethanol; c) filter the mixture to recover the lactulose crystals formed during step b).
  • Such a process makes it possible to recover up to 80% of the lactulose contained in the starting syrup and a recovered lactulose having a purity greater than 98%.
  • said time t during which the reflux crystallization of lactulose in ethanol is carried out is between 2 h and 6 h.
  • the method comprises a prior step of concentrating said syrup.
  • the ethanol used is absolute ethanol.
  • the ethanol used is 95% ethanol
  • the mass of said amount of ethanol added preferably corresponds to 4 to 18 times that of the lactulose contained in said syrup.
  • said syrup comprises 50% by weight of lactulose 4 to 8% by weight of lactose and 4 to 8% by weight of galactose.
  • the method comprises a preliminary step consisting in concentrating said syrup. This concentration is carried out according to the lactulose content of the starting syrup.
  • FIG. 1 shows an installation for implementing the method according to invention
  • FIG. 2 represents the influence of the mass of ethanol used relative to the mass of starting lactulose, on the mass of crystallized lactulose.
  • the installation used within the framework of the process according to the invention for carrying out the reflux crystallization of lactulose in ethanol comprises a water bath 1 making it possible to heat the mixture of syrup and ethanol contained in a container 2.
  • a tube 3 in which a cooling coil 4 circulates is provided so as to organize the reflux of the mixture in the container 2 until obtaining lactulose crystals.
  • the tube 3 has in its upper part a drying element 5.
  • Example 1 After 2 to 6 hours of boiling, the mixture contained in the container is filtered, washed and the recovered crystals are dried in the open air.
  • Example 1 After 2 to 6 hours of boiling, the mixture contained in the container is filtered, washed and the recovered crystals are dried in the open air.
  • Example 2 To 5 g of a syrup having the same composition as in Example 1, 25 g (Example 2), 30 g (Example 3) and 40 g (Example 4) of absolute ethanol were added to obtain percentages (mass water / mass ethanol + water) of the mixture of 6.9%, 5.8% and 4.4% respectively.
  • Example 2 The operating conditions were the same as in Example 1 and led to the production of lactulose yields having a purity greater than 98%, respectively 49.2%, 50.0% and 51.2%.
  • the syrup having the composition:
  • Example 6 50% by weight of lactulose, 4 to 8% by weight of lactose, 4 to 8% by weight of galactose, is concentrated under vacuum until a lactulose concentration of 62.5% is reached. 4 g of this syrup are mixed with 25 g of alcohol. The percentage (mass of water / mass of ethanol + water) of the mixture is then 3.29%. The whole is stirred and heated at reflux for 4 hours. The solution is filtered hot and crystals having the same purity as those of Examples 1 to 4 are recovered with a yield of 80% by weight relative to the starting lactulose.
  • Example 6 Example 6
  • Example 5 was repeated by adding 35 g of ethanol instead of 25 to obtain a percentage (mass of water / mass of ethanol + water) of the mixture of 2.37%. The lactulose yield was then 75.6%, the lactulose obtained having a purity greater than 98%.
  • Example No. 5 6 mass of ethanol (g) 25 35
  • Example 7 was repeated by adding 25 g of ethanol instead of 20 to obtain a percentage (mass of water / mass of ethanol + water) of the mixture of 1.77%.
  • the lactulose yield was then 58.4%, the lactulose obtained always having a higher purity) 98%.

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Abstract

L'invention concerne un procédé d'obtention de cristaux de lactulose à partir d'une solution aqueuse de lactulose se présentant sous la forme d'un sirop contenant d'autres sucres, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (a) ajouter audit sirop une quantité d'éthanol permettant d'obtenir un mélange dont le pourcentage de la masse d'eau par rapport à la masse cumulée d'éthanol et d'eau est compris entre 1,27 % et 8,5 %; (b) porter ledit mélange à ébullition pendant un temps (t) suffisant pour permettre la dissolution complète des sucres dans l'éthanol et la cristallisation à reflux du lactulose dans l'éthanol; (c) filtrer le mélange pour récupérer les cristaux de lactulose durant l'étape (b).

Description

Procédé de cristallisation du lactulose
L'invention concerne le domaine de la pharmacie et également le domaine alimentaire et se rapporte plus précisément à un procédé d'obtention de lactulose (D- fructose-4-0-β-D galactopyranosyl) cristallisé à partir d'un sirop de lactulose contenant d'autres sucres, tels que le lactose et/ou le galactose.
Le sirop de lactulose est un produit pharmaceutique couramment utilisé pour lutter contre la constipation, et pour la prévention et le traitement des cirrhoses du foie liées à un désordre du système nerveux.
H est également employé à titre diététique et alimentaire au Japon. Toutefois, les sirops de lactulose disponibles sur le marché contiennent tous d'autres sucres et notamment du lactose et/ou du galactulose. La présence de ces autres sucres dans de tels sirops peut être gênante lors de certains traitements thérapeutiques.
Notamment, le lactulose est un sucre difficile à digérer, ce qui diminue l'intérêt de tels sirops. II existe donc un besoin réel pour obtenir du lactulose de haute pureté et de faciliter ainsi son activité thérapeutique.
D'une manière classique; le lactulose est obtenu à partir du lactose par isomérisa- tion en milieu alcalin. Après neutralisation, la solution est désionisée sur des résines anioniques, concentrée puis, le lactose n'ayant pas agi est cristallisé. La solution récupérée est un sirop de lactulose contenant généralement 50% en poids de lactulose, 4-
8% en poids de lactose et 4-8% en poids de galactose.
Il existe dans l'état de la technique plusieurs procédés de cristallisation du lactulose, à partir de sirops déjà purifiés.
Le document de brevet français n° 2 392 031 concerne la fabrication de poudre de lactulose. Un sirop de lactulose ayant une composition de 52,8% de lactulose, 14,7% d'autres sucres et 32,5% d'eau, est séché par pulvérisation. On obtient une poudre de lactulose fortement hygroscopique contenant 1,2% d'eau, 77,3% de lactulose et 21% d'autres sucres. A 1 kg de cette poudre est ajouté 2 kg d'alcool éthylique. Le mélange est agité à 25°C pendant 36 heures. Le solide est séparé par filtration puis séché à 50°C, ce qui donne environ 0,90 kg de poudre contenant du lactulose à 80,4% et possédant une faible hygroscopicité.
Le document de brevet européen n° 0 132 509 concerne un sirop de lactulose contenant 50% en poids de lactulose, 4 à 8% en poids de lactose, 4 à 8% en poids de galactose et 5 à 10% en poids d'autres sucres. On traite par l'eau de brome pour oxyder les sucres indésirables ; la solution est ensuite lavée par passages successifs sur cinq résines puis concentrée pour obtenir finalement un sirop contenant 50% en poids de lactulose, 0,2% en poids de lactose, 0,1% en poids de galactose et moins de 2% en poids d'autres sucres. Ce sirop est séché sous vide jusqu'à 3-4% d'humidité puis traité par de l'alcool à 96% (200 1 pour 500 kg de solide) et chauffé à reflux pendant 3 heures. La phase solide est ensuite séchée et broyée. On récupère ainsi 70 à 80% du lactulose initial avec une pureté de 98%.
Le document de brevet européen n° 158 148 concerne essentiellement la purification d'un sirop de lactulose sur des résines greffées. La solution résultante qui ne contient que du lactulose et du galactose (2,9% en sucre) est alors évaporée à sec sous vide. Le résidu est déshydraté 2 à 3 fois par l'éthanol absolu (4 ml/g de lactulose) en portant le mélange à reflux pendant 3 heures. La température est alors abaissée à 60 ° C et maintenue pendant 4 heures. Après refroidissement complet, filtration et séchage, on récupère 90% de lactulose cristallisé. Ce procédé comme le précédent, ne permet pas d'obtenir directement le lactulose cristallisé à partir d'un sirop commercial. Le document de brevet européen N° 0 318 630 mentionne la cristallisation du lactulose dans l'eau. Un sirop de lactulose purifié contenant 50% en poids de lactulose, 0,7% en poids de lactose, 0,9% en poids de galactose et 0,3% en poids d'autres sucres est concentré à 70% puis refroidi à 13° C, puis ensemencé avec des cristaux de lactulose (0,2%). Ce procédé permet de récupérer 54,4% du lactulose avec une pureté de 98%. Il n'est réalisable qu'à partie d'une solution de lactulose contenant 50-80% en poids de ce disaccharide, moins de 5% de lactose et moins de 4% d'autres sucres par rapport au poids du lactulose.
Le document de brevet européen n° 0 480 519 est relatif à un procédé de cristallisation du lactulose à partir d'un sirop de lactulose commercial à 65,3% en poids, qui est concentré à 85% en poids. Des cristaux de lactulose sont ajoutés à cette solution. On évapore le solvant sous vide pendant 40 mn à 65-70°C. Une poudre blanche contenant 0,8% d'humidité est obtenue. Ce brevet relatif à la déshydratation d'un sirop, ne permet pas d'obtenir en final du lactulose pur, mais un mélange cristallisé contenant les mêmes proportions d'impuretés que le sirop de départ. L'ensemble de ces brevets ne permet pas l'obtention directe de cristaux de lactulose à partir d'un sirop commercial. Il faut obligatoirement passer par une étape de purification qui est soit une oxydation des sucres (Documents EP n° 0 322499, EP n° 0 339749), soit une chromatographie basse pression sur résine cationique (Documents EP n° 0 357 068, EP n° 0 375 046, FR n° 2 671 101). II existe également dans l'état de la technique un procédé permettant d'obtenir des cristaux de lactulose directement à partir d'un sirop de lactulose. Ce procédé décrit dans le document américain n° 4 536 221 permet d'obtenir des cristaux de lactulose en partant d'un sirop contenant 50% de lactulose, 4 à 5% de lactose, 4 à 5% de galactose et 1 à 2% d'autres sucres. Ce sirop est séché sous vide jusqu'à ne plus contenir que 5 à 10% d'humidité. Il est ensuite repris par l'éthanol à 95% (4,5 1 pour 500 g de sirop à
50%), chauffé à reflux jusqu'à dissolution complète. La solution claire est ensuite refroidie autour de 15-20° C. Une masse visqueuse se dépose ; la solution surnageante est ensuite filtrée et concentrée de moitié. On récupère environ 40% du lactulose cristallisé avec une pureté de 98,5%. Ce procédé est long, nécessite beaucoup d'alcool, et ne permet de récupérer que 40% du lactulose de départ.
L'objectif de la présente invention est de proposer un nouveau procédé d'obtention de lactulose contenant d'autres sucres tels que du lactose ou du galactose.
Un autre objectif est d'obtenir un tel lactulose selon un rendement nettement amélioré par rapport aux rendements autorisés par l'état de la technique. Ces objectifs, ainsi que d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints grâce à l'invention qui concerne un procédé d'obtention de cristaux de lactulose à partir d'une solution aqueuse de lactulose se présentant sous la forme d'un sirop contenant d'autres sucres, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) ajouter audit sirop une quantité d'éthanol permettant d'obtenir un mélange dont le pourcentage de la masse d'eau par rapport à la masse cumulée d'éthanol et d'eau est compris entre 1,27% et 8,5%; b) porter ledit mélange à ébullition pendant un temps t suffisant pour permettre la dissolution complète des sucres et la cristallisation à reflux du lactulose dans l'éthanol ; c) filtrer le mélange pour récupérer les cristaux de lactulose formés durant l'étape b).
Un tel procédé permet de récupérer jusqu'à 80% du lactulose contenu dans le sirop de départ et un lactulose récupéré présentant une pureté supérieure à 98%.
Avantageusement, ledit temps t durant lequel est effectué la cristallisation à reflux du lactulose dans l'éthanol est compris entre 2 h et 6 h. Préférentiellement, le procédé comprend une étape préalable de concentration dudit sirop.
Selon une variante de l'invention, l'éthanol utilisé est de l'éthanol absolu. Selon une autre variante de l'invention, plus facilement à mettre industriellement en oeuvre, l'éthanol utilisé est de l'éthanol à 95 % Dans ce cas, la masse de ladite quantité d'éthanol ajouté correspond préférentiel¬ lement à 4 à 18 fois celle du lactulose contenu dans ledit sirop.
Selon une variante de l'invention ledit sirop comprend 50% en poids de lactulose 4 à 8% en poids de lactose et 4 à 8% en poids de galactose.
Egalement selon une variante de l'invention, le procédé comprend une étape préliminaire consistant à concentrer ledit sirop. Cette concentration est effectuée en fonction de la teneur en lactulose du sirop de départ.
L'invention, ainsi que les différents avantages qu'elle présente, seront plus facilement compris grâce aux exemples de réalisation qui vont suivre en référence aux dessins dans lesquels : - la figure 1 représente une installation pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention ; la figure 2 représente l'influence de la masse d'éthanol utilisé par rapport à la masse de lactulose de départ, sur la masse de lactulose cristallisé. En référence à la figure 1, l'installation utilisée dans le cadre du procédé selon l'invention pour effectuer la cristallisation à reflux du lactulose dans l'éthanol comprend un bain-marie 1 permettant de chauffer le mélange de sirop et d'éthanol contenu dans un récipient 2. Une tubulure 3 dans laquelle circule un serpentin de réfrigération 4 est prévue de façon à organiser le reflux du mélange dans le récipient 2 jusqu'à l'obtention des cristaux de lactulose. De façon classique, la tubulure 3 possède dans sa partie supérieure un élément desséchant 5.
Après 2 à 6 h d'ébullition, le mélange contenu dans le récipient est filtré, lavé et les cristaux récupérés sont séchés à l'air libre. Exemple 1 :
A 5 g d'un sirop ayant la composition : 50% en poids de lactulose,
4 à 8% en poids de lactose, 4 à 8% en poids de galactose, on ajoute 35 g d'éthanol absolu. Le pourcentage (masse d'eau/masse d'éthanol + eau) du mélange est alors de 5,0%. Le mélange est agité et chauffé à reflux pendant 4 heures. Puis la solution turbide est filtrée à chaud. Les cristaux recueillis sont séchés et analysés. Les cristaux d'une pureté supérieure à 98% sont récupérés avec un rendement de près de 64% par rapport au poids de lactulose de départ. Exemple 2 à 4 :
A 5 g d'un sirop ayant la même composition que dans l'exemple 1 on a ajouté 25 g (exemple 2), 30 g (exemple 3) et 40 g( exemple 4) d'éthanol absolu pour obtenir des pourcentages (masse d'eau/masse éthanol + eau) du mélange respectivement de 6,9%, 5,8% et 4,4%.
Les conditions opératoires ont été les mêmes que dans l'exemple 1 et ont conduit à l'obtention de rendements en lactulose présentant une pureté supérieure à 98% respectivement de 49,2%, 50,0% et 51 ,2%.
Les résultats des exemples 1 à 4 sont condensés dans le tableau I ci-après.
Figure imgf000008_0001
Tableau 1. Sirop à 50% en poids de lactulose (masse de sirop de départ : 5 g). Exemple 5 :
Le sirop ayant la composition :
50% en poids de lactulose, 4 à 8% en poids de lactose, 4 à 8% en poids de galactose, est concentré sous vide jusqu'à atteindre une concentration en lactulose de 62,5%. 4 g de ce sirop sont mélangés à 25 g d'alcool. Le pourcentage (masse d'eau/masse d'éthanol + eau) du mélange est alors de 3,29%. Le tout est mis sous agitation et chauffé à reflux pendant 4 heures. La solution est filtrée à chaud et des cristaux ayant la même pureté que ceux des exemples 1 à 4 sont récupérés avec un rendement de 80% en poids par rapport au lactulose de départ. Exemple 6
L'exemple 5 a été répété en ajoutant 35 g d'éthanol au lieu de 25 pour obtenir un pourcentage (masse d'eau/masse d'éthanol + eau) du mélange de 2,37%. Le rendement en lactulose a alors été de 75,6%, le lactulose obtenu présentant une pureté supérieure à 98%.
Les résultats des exemples 5 et 6 sont condensés dans le tableau 2 ci-après. Exemple n° 5 6 masse d'éthanol (g) 25 35
R (masse d'alcool/masse de lactulose de départ) 10 14
(masse d'eau/masse d'éthanol + masse d'eau) % 3,29 2,37 masse de lactulose cristallisé (g) 2,00 1,89
% de lactulose cristallisé 80,0 75,6
Tableau 2. Sirop à 62,5% en poids de lactulose (masse de sirop de départ : 5 g reconcen¬ trée ensuite à 62,5%). Exemple 7 :
Le même sirop de départ que précédemment est concentré à 70% en poids de lactulose. 3,6 g de ce sirop sont mélangés à 20 g d'alcool. Le pourcentage (masse d'eau/masse d'éthanol + eau) du mélange est alors de 2,20%. Le tout est mis sous agitation et chauffé à reflux pendant 4 heurs. La solution est filtrée à chaud et des cristaux de même pureté que précédemment sont récupérés avec un rendement de 78% en poids par rapport au lactulose de départ. Exemple 8 :
L'exemple 7 a été répété en ajoutant 25 g d'éthanol au lieu de 20 pour obtenir un pourcentage (masse d'eau/masse d'éthanol + eau) du mélange de 1,77%. Le rendement en lactulose a alors été de 58,4%, le lactulose obtenu présentant toujours une pureté supérieure ) 98%.
Les résultats des exemples 7 et 8 sont condensés dans le tableau 3 ci-après.
Exemple n° 7 8 masse d'éthanol (g) 20 25
R (masse d'éthanol/masse de lactulose de départ) 8 10 masse d'eau / (masse d'éthanol + masse d'eau) % 2,20 1,77 masse de lactulose cristallisé (g) 1,95 1,46
% de lactulose cristallisé 78,0 58,4
Tableau 3. Sirop à 70% en poids de lactulose (masse de sirop de départ : 5 g reconcentrée ensuite à 70%). En référence à la figure 2, on constate que le rapport R entre la masse d'éthanol utilisée par rapport à la masse de lactulose de départ doit préférentiellement être compris entre 6 et 18 selon les concentrations des sirops employés. Pour un sirop présentant une concentration en lactulose de 50% en poids, les meilleurs rendements sont obtenus avec un rapport R allant d'environ 12 à 15. Pour une concentration du sirop en lactulose de 62,5% en poids, les meilleurs rendements sont obtenus avec un rapport R allant d'environ 10 à 15. Enfin, pour une concentration de 70%, les meilleurs rendements sont obtenus avec un rapport R d'environ 7 à 8. Plus la concentration en lactulose augmente, moins la masse d'éthanol devant être utilisée est importante. Exemple 9 :
0,370 kg d'un sirop à 58% de lactulose en poids sont mélangés à 2,5 kg d'alcool absolu. L'ensemble est agité et chauffé à reflux pendant 5 heures. La solution turbide est filtrée à chaud puis les cristaux recueillis sont séchés et analysés. 71,4% du lactulose de départ a cristallisé et la pureté du produit obtenu est de 98%. Exemples 10 à 12 :
10 g du même sirop de départ que précédemment sont concentrés à 74% en poids de lactulose. 20 g d'éthanol à 95 % sont ajoutés à ce sirop concentré. Le pourcentage (masse d'eau/masse d'éthanol + eau) du mélange est alors de 7,1 %. Le tout est mis sous agitation et chauffé à reflux pendant 4 heures. La solution est filtrée à chaud et des cristaux sont récupérés avec un rendament de 73 %. Cet exemple est ensuite répété avec des quantités d'éthanol de 34 et 40 g. Les résultats des exemples 10 à 12 sont condensés dans le tableau 4 ci-après.
Exemple N ° 10 11 12
Masse d'éthanol à 95 % (g) 20 34 40
R (masse d'alcool / masse de lactulose 4 6,8 8 de départ)
Masse d'eau / (Masse d'éthanol + 7, 1 6,24 6,0 masse d'eau) %
Masse de lactulose cristallisé (g) 3,63 3,08 2,69
% de lactulose cristallisé 73 62 54 Tableau 4 : Sirop à 14 % en poids de lactulose (masse de sirop de départ : 10 g reconcentrée ensuite à 74%) .
Les différents exemples ici décrits montrent que le procédé selon l'invention permet d'obtenir des cristaux de lactulose présentant une pureté exceptionnelle tout en augmentant les rendements, par rapport aux différents procédés de l'état de la technique.
Une telle pureté de ces cristaux de lactulose permet d'étendre le domaine thérapeutique de ce composé.
Les exemples ici décrits n'ont pas pour objet de réduire la portée de l'invention. En particulier, il pourra être envisagé d'utiliser un sirop de départ autre que celui employé et notamment un sirop de lactulose contenant d'autres sucres que le lactose et/ou le galactose. Il pourra également être envisagé d'utiliser des sirops présentant une concentra¬ tion en lactulose différentes des concentrations indiquées.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé d'obtention de cristaux de lactulose à partir d'une solution aqueuse de lactulose se présentant sous la forme d'un sirop contenant d'autres sucres, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) ajouter audit sirop une quantité d'éthanol permettant d'obtenir un mélange dont le pourcentage de la masse d'eau par rapport à la masse cumulée d'éthanol et d'eau est compris entre 1,27% et 8,5%; b) porter ledit mélange à ébullition pendant un temps t suffisant pour permettre la dissolution complète des sucres dans l'éthanol et la cristallisation à reflux du lactulose dans l'éthanol ; c) filtrer le mélange pour récupérer les cristaux de lactulose durant l'étape b).
2. Procédé d'obtention de cristaux de lactulose selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit temps t durant lequel est effectuée le cristallisation à reflux du lactulose dans l'éthanol est compris entre 2 h et 6 h.
3. Procédé d'obtention de cristaux de lactulose selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend une étape de concentration dudit sirop.
4. Procédé d'obtention de lactulose selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'éthanol utilisé est de l'éthanol absolu.
5. Procédé d'obtention de lactulose selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'éthanol utilisé est de l'éthanol à 95%.
6. Procédé d'obtention de lactulose selon la revendication 5 caractérisé en ce que la masse de ladite quantité d'éthanol ajouté correspond à 4 à 18 fois celle du lactulose contenu dans ledit sirop.
7. Procédé d'obtention de lactulose selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que ledit sirop comprend 50% en poids de lactulose 4 à 8% en poids de lactose, 4 à
8% en poids de galactose et 34 à 42% en poids d'eau.
8. Procédé d'obtention de lactulose selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il comprend une étape préliminaire consistant à concentrer ledit sirop. 9. Lactulose cristallisé obtenu grâce au procédé selon l'une des revendications 1 à
8.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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