BE445966A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé pour la préparation d'un sel de calcium cristallisé et non hygroscopique de l'acide d-pantothénique. 



   Le sel calcique de l'acide d-pantothénique a été décrit par Stiller, Harris,   Finkelstein,     Kereszstesy   et Folkers (journal of the American Chemical Society vol. 62 (1940) p. 1789, paragraphe de droite et page 1790, paragraphe de gauche) comme une poudre microcristalline, ayant un pouvoir rotatoire de +24,27  à +24,9 . Ce sel se dissout très facilement dans l'alcool méthylique et peut être reprécipité par l'acétone.

   Le 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 sel sodique cristallisé de l'acide d-pantothénique est décrit dans le brevet 443 192 (dépose le 27 octobre   1941)   sinsi que par   G@tzi-Fichter,   Reich et Reichstein (Helvetica Chimica Acta vol.   24   (1941)   p.185).   Ces auteurs indiquent qu'il est très hygroscopique, mais qu'on peut l'employer pour des buts thérapeutiques du fait qu'il cristallise. 



   On a maintenant trouvé, qu'on peut obtenir un sel calcique cristallisé de l'acide   d-psntothénique,   différent du sel calcique de Stiller et ses collaborateurs, si   l'on   trans- forme le d-pantothénate de sodium en sel de calcium, en évitant aussi bien l'eau comme solvant que la production intermédiaire d'acide pantothénique libre.

   On peut partir du pantothénate de sodium sec et cristallisé ou de la solution de condensation, préparée à partir de 1 mol. de ss-alanine, 1 mol. d'éthylate de sodium ou de méthylate de sodium et 1 mol. de   d(-)-[alpha]-oxy-ss, ss-     diméthyl-[gamma]-butyrolactone.   Dans les deux cas, on utilise une solution de à-pantothénate de sodium dans de l'alcool très concentré, qui donne une solution alcoolique de d-pantothénate de calcium après adjonction d'une quantité équivalente d'une solution alcoolique de chlorure de calcium et précipitation de chlorure de sodium.

   On peut séparer par les méthodes usuelles le chlorure de sodium qui précipite sous une forme très fine au cours de la   réaction,   par exemple en ajoutant un clarifiant, en filtrant ou en séparant par centrifugation. mais, même si l'on ne sépare pas le chlorure de sodium, on obtient un produit utilisable en thérapeutique, malgré sa teneur en chlorure de sodium. Si on laisse reposer la solution alcoolique avant ou après séparation du chlorure de sodium, le sel d-pantothénique cristallise   progressivement   sous forme de beaux cristaux. Ce sel de calcium est plus pur que celui décrit par Stiller. Son 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 pouvoir rotatoire spécifique est plus élevée. Ce produit, contrairement à la préparation de Stiller, n'est pas hygrosco- pique. Cette propriété permet de l'utiliser comme médicament. 



  Les propriétés de ces deux produits sont comparées dans le tableau suivant: pantothénate de pantothénate de calcium calcium crist. d'après Stiller décrit par d'après nos pro- 
Stiller pres recherches aspect aiguilles poudre amorphe, maoroorist. microcrist. hygroscopique solubilité dans l'alcool méthylique très   diffici-   facilementfacilement lement soluble soluble soluble solubilité dans insoluble---- facilement l'alcool éthylique soluble en chauffant comportement non   hygrosoo-   ---- hygroscopique pique dans l'air humide   ([alpha])D     +27   28    +24,3 à   24,90 +24,20 
Exemple 1. 



   24,1 parties de pantothénate de sodium cristallisé sont dissoutes dans 25 parties d'alcool méthylique et 80 parties d'alcool éthylique en chauffant à environ 50  et additionnées de 45 parties d'une solution de chlorure de calcium alcoolique, contenant 2 parties de calcium et ayant un pH de 3,2 lorsqu'on la dilue avec de l'eau. Le chlorure de calcium qui se produit lors de la réaction, précipite finement et après 5 minutes il est séparé par filtration après adjonction de 3 parties de charbon. Le pantothénate de calcium cristallise après quelques heures dans le filtrat limpide sous forme d'aiguilles. Après 12 heures environ, 11-12 parties qui ont cristallisé, sont séparées par décantation, lavées l'alcool 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 et séchées.

   Une nouvelle quantité de 9-10 parties précipite après un repos   prolongé   au bout de un à deux jours. 



   Le sel ainsi obtenu a une teneur en calcium de   8,45%,   une teneur en azote de 5,72% etne contient tout au plus que des traces de sodium et de chlorure. Il possède un pouvoir rotatoire spécifique de   ([alpha])   22 D =   +27,6 .   



   On peut le recristalliser en le dissolvant dans un peu d'eau et en ajoutant de l'alcool, ce qui n'est toutefois pas nécessaire lorsqu'on l'emploie comme médicament. Le sel est très difficilement soluble dans les alcools méthylique et éthylique à froid et àchaud. Il n'est pas hygroscopique. 



   Exemple 2. 



   On condense 89 parties   de -alanine   dans la quantité calculée de   méthylate   de sodium avec 130 parties de   d(-)-[alpha]-oxy-   
 EMI4.1 
 , µ-âi,i.éthyl-j*-butyrolactone et on évapore en grande partie l'alcool méthylique par le vide. Le résidu huileux de d-panto- thénate de sodium est dilué en chauffant dans 1000 parties d'alcool absolu et on ajoute 450 parties d'une solution alcoo- lique de chlorure de calcium, contenant 20 parties de calcium. 



  On continue à chauffer jusqu'à 500,   c'est  dire jusqu'à ce que le chlorure de sodium précipite et que la cristallisation du sel de calcium   commence.   Lorsque la précipitation du sel de calcium est terminée, en sépare par décantation le mélange de pantothé-   nate   de calcium etde chlorure de sodium, on le lave avec de l'alcool et on le sèche. Le rendement est presque quantitatif. 



  Le pantothénate de calcium ainsi obtenu estmélangé avec le chlorure de sodium dans un rapport de 1:1 mol. et peut être utilisé tel quel en thérapeutique. Il est facilement soluble dans l'eau, mais non hygroscopique. Pour éliminer le chlorure de sodium, on dilue le sel dans une quantité d'eau aussi petite 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 que possible et on ajoute de l'alcool, ce qui fait,précipiter une grande partie du chlorure de sodium. Avant que'la cristalli- sation du sel de calcium   commence,   on sépare le chlorure de calcium par filtration et on laisse reposer le filtrat pendant un temps prolongé. On peut éventuellement répéter cette opération. 



  On obtient ainsi le d-pantothénate de calcium décrit dans l'exemple 1. 



   Exemple 3. 



   On condense 8,9 parties   de -alanine   dans la quantité calculée d'éthylate de sodium avec 13 parties de   d(-)-o(-oxy-   
 EMI5.1 
 -dïrnéthyl- T-butyrolacto-ae et on ajoute une solution alcoo- lique de chlorure de calcium, contenant2 parties de calcium. 



  On obtient dans un rapport équimoléculaire un mélange non hygroscopique et utilisable en thérapeutique' de d-pantothénate de calcium et de chlorure de sodium décrit dans l'exemple 2. 



   Revendications. 



   1. Procédé pour-la préparation d'un sel de calcium cristallisé et non hygroscopique de l'acide d-pantothénique ayant un pouvoir rotatoire   ([alpha])D =     +27   +28 , difficilement soluble dans l'alcool, facilement soluble dans l'eau, consistant à faire réagir du pantothénate de sodium avec du chlorure de calcium en solution alcoolique.

Claims (1)

1. 2. Procédé'selon la revendication 1, consistant à dissoudre du pantothénate de sodium isolé à l'état pur, dans de l'alcool très concentré et à le faire réagir avec une solution de chlorure de calcium dans de l'alcool très concentré. <Desc/Clms Page number 6>

   3. Procède selon la revendication 1, consistant à utiliser la solution de condensation d'une mol. de -alanine, d'une mol. d'alcoolat de sodium et d'une mol. de d (-)- [alpha]-oxy- EMI6.1 , -dim.jthy1- -wtw olaoione pour la réaction avec de chlorure de calcium, sens iS0lér avsnt la pontothénate de sodium.