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Publication number: BE542228A
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Description


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   La présente invention concerne   la.résolution   des amino aci- des et, plus particulièrement, la résolution de l'acide DL-pyrroli- donecarboxylique. 



   La présente invention réalise un procédé de résolution de l'acide   DL=pyrrolidonecarboxylique   qui consiste à faire réagir l'aci- de DL-pyrrolidonecarboxylique avec une forme optiquement active d'un ester de tyrosine en solution dans un alcool inférieur et à.séparer par   oristallisstion   fractionnée le produit de la solution. 



   L'acide pyrrolidonecarboxylique synthétique est optiquement inactif et n'a pas de valeur commerciale sous cette forme. D'un au- tre côté, on peut convertir l'acide L-pyrrolidonecarboxylique opti-   quement   actif, par hydrolyse avec des acides ou des bases, en acide 1-glutamique, qui est un produit de valeur dans le   commerce,   parti- 

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 culièrement quand il se présente sous la forme de son sel de sodi; , Un procédé pour la résolution de l'acide DL-pyrrolidonecarboxylique en ses   énantiomôrphes   et pour la récupération de l'acide L-pyrroli- donecarboxylique optiquement actif permettrait la production d'acide L-glutamique ayant une valeur commerciale à partir d'acide pyrroli- donecarboxylique synthétique. 



   La présente invention a pour objet : - un procédé pour la résolution de l'acide DL-pyrrolidone- carboxylique; - la préparation d'un nouvel agent de résolution de l'acide   DL-pyrrolidonecarboxylique   qui soit facile à obtenir à bas prix; - un procédé nouveau et utile dans lequel un mélange d'aci- 
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 de D-pyrrolido4ecarboxylique et d'acide L-pyrrolidonecai-oxylique peut être converti en acide L-pyrrolidonecarboxylique, 
Conformément à la présente invention, on réalise les objets ci-dessus en faisant réagir l'acide DL-pyrrolidonecarboxylique avec une forme optiquement active d'un ester de tyrosine en solution dans un alcool inférieur, et en séparant, par cristallisation fractionnée, le produit de la solution.

   La réaction entre l'acide DL-pyrrolidone- carboxylique et l'ester de tyrosine est facilement mise en oeuvre en mélangeant simplement les deux produits dans un alcool. L'alcool amylique tertiaire-est l'alcool préféré pour la mise en oeuvre de la présente réaction. 



   Conformément à un mode d'application de l'invention, on dissout des quantités équivalentes d'acide DL-pyrrolidonecarboxyli-   @   que et de L-tyrosinate de n-butyle dans un alcool inférieur, de préférence l'alcool amylique tertiaire, la quantité d'alcool étant égale à environ le poids combiné de l'acide pyrrolidonecarboxylique et de l'ester de tyrosine, On obtient la dissolution des solides en chauffant le mélange, par exemple, entre environ 50 et 90 C., mais sans dépasser le   poin   d'ébullition de   l'alcool   utilisé. Après dis- solution complète, on refroidit la solution et on l'ensemence avec 
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 quelques cristaux de sel d'acide D-pyrrolidonecarboxylique et de 

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 tyrosinate de L-butyle, puis on l'agite jusqu'à ce que la cristal- lisation soit sensiblement complète.

   Pratiquement, la   cristallisa-   tion est mise en oeuvre à environ 25 C., mais on peut utiliser, si on le désire, des températures plus élevées ou plus basses. On ob- tient les meilleurs rendements en mettant en oeuvre la cristallisa- tion à une température comprise entre environ 20 et 40 C. On peut séparer de la phase liquide les cristaux de sel d'acide   D-pyrrolido-   necarboxylique et de tyrosinate de L-butyle par tous procédés conve- nables, par exemple par filtration. En lavant les cristaux:,avec une petite quantité du même alcool que celui qui est utilisé dans la mise en oeuvre de la réaction, on obtient un sel d'acide D-pyrroli- donecarboxylique et de tyrosinate de L-butyle de pureté très élevée. 



  On obtient facilement des puretés de l'ordre de 99%. 



   En utilisant des quantités équivalentes d'acide DL-pyrroli- donecarboxylique et d'ester de tyrosine, on obtient de bons rende- ments en sel diester isomérique. On peut améliorer les rendements en augmentant légèrement la quantité d'ester de tyrosine utilisée. 



  De préférence, la quantité d'ester de tyrosine est comprise entre environ 1,0 et 1,2 fois'le nombre'de molécules d'acide DL-pyrrolido- necarboxylique. On peut aussi améliorer les rendements par le con- trôle du volume de solvant. De préférence, le volume de solvant est compris entre environ 30 et environ 35 fois le poids d'acide DL-pyr- rolidonecarboxylique utilisé. De plus grandes quantités de solvant augmentent la pureté du produit aux dépens du rendement , et de plus petites quantités de solvant réduisent la pureté du produit.

   On peut séparer le sel d'acide   D-pyrrlidonecarboxylique   et de L-tyrosinate de butyle en ses constituants, l'acide D-pyrrolidonecarboxylique et le L-tyrosinate de butyle, en dissolvant le sel dans l'eau et en ajustent la solution résultante à un pH situé entre environ 8,0 et environ 9,5, de préférence un pH d'environ 8,5. Dans ces conditions, le   L-tyrosinate   de butyle est ins-luble et précipite. On peut sépa- res les cristaux de L-tyrosinate de butyle de la phase liquide par 
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 filtretion. Ta phase liquide contient l'acide D-pyrrolidonecarboxylJ- lue que l'on peut racémiser en acide DL-pyrrolidonecerboxyliqu8 pur 

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 les procédés habituels et résoudre conformément au procédé de la présente invention. 



   A la suite de la séparation du sel d'acide D-pyrrolidonecar- hoxylique et de L-tyrosinate de butyle de la solution de réaction, on peut évaporer la liqueur mère restante contenant essentiellement l'acide   L-pyrrolidonecarboxylique   pour cristalliser cet acide tel quel, ou bien on peut l'hydrolyser en acide L-glutamique.. On peut effectuer l'hydrolyse en ajoutant à la solution un alcali tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum ou un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, et en chauffant à une température élevée,   jusque   ce que la conversion en acide glutamique soit sensiblement complète. 



  A la suite de l'hydrolyse, on peut cristalliser l'acide L-glutamique à partir de la solution à son point iso-électrique conformément aux procédés habituels. 



   Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on préfère utiliser un alcool inférieur, comme solvant, et l'alcool amylique tertiaire est l'alcool inférieur préféré, car il donne les les,   rendemt-   ts/plus élevés en sel diester isomérique de la pureté la plus élevée. Cependant, on peut utiliser d'autres alcools inférieurs tels que, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'iso- propanol, le butanol, le.n-butanol, le butanol secondaire, le buta- nol tertiaire, etc. Par le terme "alcool inférieur" tel qu'il est utilisé dans l'exposé et dans le résumé, on entend un alcool ayant moins d'environ 8 atomes de carbone, 
Le L-tyrosinate de butyle est un agent de résolution préfé- ré dans la mise en oeuvre de la présente invention, mais on peut aussi utiliser d'autres esters de tyrosine.

   Par exemple, on peut utiliser tout ester de tyrosine ét d'un alcool inférieur, tel que l'ester méthylique, éthylique, propylique,   iso-propylique,   n-buty- lique, butylique secondaire, butylique tertiaire de tyrosine. 'En   gérerai,   tout ester d'alcool inférieur,   c'est-à-dire   tout ester formé en   faisant   réegir la tyrosine avec un alcool ayant moins de 

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 8 atomes de carbone, peut être utilisé comme agent de résolution dans la mise en oeuvre de l'invention. De préférence, on utilise la forme levogyre optiquement active de l'ester de tyrosine particulier pour la raison que l'ester d'acide D-pyrrolidonecarboxylique et de L-tyrosine est plus insoluble que sa contre-partie d'ester d'acide   L-pyrrolidonecarboxylique   et de D-tyrosine.

   Etant donné la plus grande insolubilité du premier, il est avantageux d'utiliser l'ester de L-tyrosine optiquement actif de telle façon qu'au moment de la 
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 cristallisation de l'ester d'acide D-pyrrolidonecarboxylique et de L-tyrosine, la liqueur mère contienne une quantité prépondérante 
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 d'acide L-pyrrolidonooarboxylique que l'on peut recueillir telle quelle ouconvertir directement par hydrolyse en acide L-glutamique de valeur'commerciale' . Après récupération de l'acide D-pyrrolidone- carboxylique à partir du sel formé par l'ester   d'acide     D-pyrrolide-   necarboxylique et la L-tyrosine,, on peut utiliser de nouveau l'ester de L-tyrosine pour résoudre une quantité   fraîche   d'acide DL-pyrroli- 
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 donevarboxylique.

   On peut racémiser l'acide D-pyrrolidoneoarboxylique. ainsi récupéré en le faisant fondre pour produire l'acide DL-pyrro- lidonecarboxylique et on peut résoudre de nouveau ce dernier confor- mément à la présente invention. Ainsi, la présente invention permet la conversion sensiblement complète de l'acide   DL-pyrrolidonecarbo-   xylique en acide L-glutamique et apporte un procédé permettant la production économique et pratique d'acide L-glutamique à partir d'a- 
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 cide DL-pyrrol3.donecarboxylique synthétique. 



   Les exemples suivants illustrent des modes d'application particuliers de la présente invention. Toutes les parties et les pourcentages sont donnés en poids, sauf mention contraire. 



   EXEMPLE 1 
Dans un récipient de réaction, on introduit 100 parties d'acides DL-pyrrolidonecarboxylique et 184 parties de L-tyrosinate de butyle avec 3140 parties d'alcool amylique tertiaire. On chauffe le mélange à environ 70 C pour dissoudre complètement les solides, Après refroidissement de la solution à la température ambiante, on 

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 l'ensemence avec quelques cristaux de sèl d'acide D-pyrrolidonecar- et boxylique/de L-tyrosinate de butyle et on agite, à cette température pendant environ 24 heures. Pendant ce temps, les cristaux d'acide pyrrolidonecarboxylique et de L-tyrosinate de butyle se séparent de la solution par cristallisation. On sépare les cristaux par filtra- tion et on les lave avec environ 25 parties d'alcool amylique ter- tiaire.

   Les cristaux lavés ont une pureté de   99% et   sont obtenus en quantité représentant un rendement de   60   en acide D-pyrrolidone- carboxylique - L-tyrosinate de butyle, basé sur la quantité d'acide D-pyrrolidonecarboxylique présente dans là solution originale. On ajuste la liqueur mère contenant essentiellement l'acide L-pyrrolido- necarboxylique et une petite quantité de L-tyrosinate de butyle à un pH de 8,5 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de so- dium à 50%. Le L-tyrosinate de butyle précipite et on l'élimine de la solution, à ce pH, par filtration. On traite la liqueur père con- tenant une solution d'acide L-pyrrolidonecarboxylique avec   de,l'hy-   droxyde de sodium pour hydrolyser l'acide L-pyrrolidonecarboxylique en acide L-glutamique.

   A la suite de l'hydrolyse, on règle le pH de mélange de réaction à un niveau de 3,2 par addition d'acide chlo- rhydrique concentré, et on recueille l'acide L-glutamique de la so- lution par cristallisation à ce pH. 



   EXEMPLE 2 
On met en oeuvre le procédé de l'exemple 1 à cette excep- tion que l'on évapore la liqueur mère restant après la séparation du L-tyrosinate de butyle et contenant une solution d'acide L-pyrro- lidonecarboxylique, pour en recueillir l'acide L-pyrrolidonecarboxy- lique. Le rendement en acide   L-pyrrolidonecarboxylique   se monte à environ 55% de la théorie par rapport à l'acide L-pyrrolidonecarbo- xylique présent dans la solution originale, 
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Claims

1. Procédé de résolution de l'acide DL-pyrrolidonecarboxy- lique', caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide DL-pyrrolidone- carboxylique avec une forme optiquement active d'un ester de tyrosi- <Desc/Clms Page number 7> ne en solution dans un alcool inférieur et on recueille, par cris- tallisation fractionnée, le produit de la solution.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'alcool est l'alcool amylique tertiaire.

3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'ester de tyrosine est le L-tyrosinate de butyle.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide DL-pyrrolidonecarboxylique avec environ 1 fois à 1,2 fois son poids de L-tyrosinate de butyle en solution dans l'alcool amylique tertiaire, cet alcool étant présent en une quantité comprise entre environ 30 fois et 35 fois le poids d'acide DI,-pyrrolidonecarboxylique.

5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce qu'on sépare les cristaux de la phase liquide; on ajuste'le pH de la phase liquide à un. pH compris entre environ 8,0 et environ 9,5 pour précipiter le L-tyrosinate de butyle' on sépare les solides de la phase liquide; on évapore la phase li- quide à siccité à une température inférieure au point de fusion de l'acide I-pyrrolidonecarboxylique; enfin, on recueille l'acide L-pyr rolidonecarboxylique ainsi produit.

6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications pré- caractérisé cédantes,/en ce qu'on sépare les cristaux de la phase liquide ; ajuste le pH de la phase liquide à un pH compris entre 8,0 et 0,5 pour précipiter le L-tyrosinate de butyle ; sépare les solides de le phase liquide; on hydrolyse la liqueur mère pour convertir l'a cide I-pyrrolidonecarboxylique en acide L-glutamique; enfin, on cris- tallise l'acide I-glutamique à partir de la solution à son point iso-électrique.