BE546648A - - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1> La présente invention concerne un procédé de prépa- ration des formes optiquement actives du thréo-ss-(p-nitro- phényl)-sérine-méthylester. Les dérivés de la thréo-ss-(p-nitrophényl)-sérine sont des intermédiaires dans la préparation du chloramphé- nicol, ce dernier produit étant une substance de grande va- leuro Le chloramphénicol est un composé optiquement actif et il est donc avantageux d'obtenir ses intermédiaires sous la forme optiquement active correspondante. On a déjà réalisé la séparation des esters des (p-nitrophényl)-sérines racémiques. Conformément au brevet indien n 48135, on résout de l'érythro-(p-nitrophényl)- sérine-éthyl-ester racémique et du thréo-(p-nitrophénl)- sérine-éthyl-ester racémique au moyen d'acide dibenzdyl-(+)- tartrique. I. Elphinoff-Fellcin, H. Feklin et Z. Weelvait <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 rtntiannent (bullc::in de 7.,. Socif;û C1 \.. d" 'fl-I\' r-"'''' 1255- 145), sans donner de plu:3 ample:; inCorn:u l;ion:;, lu. l.'::J91uI;Íu(, du thréo-(p-ni tl.'Q11hÔnyl )-:Jérillc thylu;Jter ru.c'.:J1lifjUe au moyen d'acide lactique optiquement actif. On doit; notér qu' on ne peut pas dédoubler le thrco-(p-nitrophunyl)-sérine- éthylester en ses antipodes optiquement actifs avec de l'acide d-tartrique. On a trouvé maintenant, conformément à la présente invention, qu'on peut séparer les isomères optiquement actifs EMI2.2 du thnéo- 0 -(p-nitrophényl)-sérine-méthylester racémique par cristallisation fractionnée du sel d'acide d-tartrique du thréo- :-(p-nitrophényl)--sérine-méthylester racémique, et en isolant, à partir des sels diastéréoisomériques ob- tenus, les esters méthyliques libres des thréo-' -(p-nitro- EMI2.3 phény.).-sérines optiquement actifs par des procédés connus en eux-mêmes. Pour la mise en oeuvre de la cristallisation frac- tionnée, on utilise de préférence des alcools comme solvants. Par exemple, quand on utilise du méthanol comme solvant, le sel d-tartrique du D(-)-thréo- -(p-nitrophényl)-sérine- méthylester se sépare par cristallisation avec un rendement presque quantitatif, tandis qu'on obtient le sel d-tartrique EMI2.4 de L(+)-thréo-Í -(p-nitrophényl)-sézine éthylester dans la liqueur mère avec un rendement quantitatif. On obtient les esters méthyliques optiquement actifs libres, à partir des sels diestereoisomériques séparés par cristallisation fractionnée, par exemple en traitant les sels avec de l'ammoniaque aqueux ou des alcalis en solutions aqueuses diluées, de façon à libérer les esters basiques. On peut aussi procéder par traitement des sels avec de l'a- cide chlorhydrique alcoolique, moyen par lequel on obtient les chlorhydrates des esters d'amino-acide, et on libère ensuite, si on le désire, les esters basiques en traitant les chlorhydrates avec des alcalins ou un échangeur d'ions. EMI2.5 L'ester méthylique de la"thréo-, 1 :-(p-nitrophényl)- <Desc/Clms Page number 3> sérine racémique soumis au présent procédé n'a pas été dé- crit jusqu'à présent. On peut préparer l'ester méthylique à partir de la sérine par des procédés ordinaires d'estéri- fication avec du méthanol. La préparation du nouvel ester peut être mise en oeuvre par exemple de la manière suivante : on sature 150 cm3 de méthanol absolu avec de l'acide chlor- hydrique gazeux, et on ajoute 15 gr de thréc-ss-(p-nitrophé- nyl)-sérine. On soumet ensuite le mélange au reflux pendant 2 heures, tout en introduisant de l'acide chlorhydrique ga- zeux. La solution obtenue est ensuite évaporée à siccité, et le résidu cristallisé est mélangé avec de l'éther etfil- tré. On obtient le chlorhydrate de thréc-ss -(p-nitrophényl)- sérine méthylester, qui fond avec décomposition à 193-195 0. Le rendement est d'environ 98 pour cent. On dissout ce chlorhydrate de l'ester dans 80 cm3 d'eau, on filtre la solution et on ajoute 100 cm3 de solu- tion de bicarbonate de sodium à 10%, tout en refroidissant avec de la glace. Lethréo-(p-nitrophényl)-sérine-méthyl- ester est précipité de la solution refroidie par la glace avec un rendement d'environ 80%; il fond avec décomposition à 137-138 Ce En vue de faciliter la compréhension de l'invention, on donne les exemples suivants, à titre d'illustration mais non de limitation : Exemple 1 - On dissout 2,40 gr de thréo-ss-(p-nitrophényl)- sérine-méthylester racémique et 1,50 gr d'acide d-tartrique dans 50 cm3 de méthanol en chauffant. On laisse reposer la solution pendant une nuit à la température ambiante.. Des cristaux blancs se forment. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec du méthanol et séchés. On obtient le sel d-tartrique du D(-)-thréo-ss-(p-nitrophé- nyl)-sérine-méthylester avec un rendement d'environ 75%. Il fond à 169-17000. Son pouvoir rotatoire est : (Ó)D =-50 (solution à 2% dans l'eau). <Desc/Clms Page number 4> On évapore la liqueur-père à siccité et le résidu est cristallisé dans 3 cm3 de méthanol, moyen par lequel, on récupère en outre 15% de ce sel. En ooncentrant la liqueur-mère ainsi obtenue, on, EMI4.1 obtient le sel d-tartrique du L(+>-thréo-(p-nitroPhénY1J.. sérine-méthylester. Le produit pur fond à 149-150 C. A partir du sel ayant le point de fusion le plus élevé, on peut libé- rer l'ester d'amino-acide libre, par exemple comme suit : on ajoute 0,6 gr de ce sel à un mélange de 3 cm3 d'eau et de 4 cm3 de solution de bicarbonate de sodium à 10%. L'ester d'amino-acide précipité est ensuite séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché. On obtient le D(-)-thréo-fi- EMI4.2 (p-nitrophényl)-sérine-méthylester, qui fond avec décomposi- tion à 150-15100. Le pouvoir rotatoire est : ( )D = -270 (en solution à 2 pour cent dans HCl N/1), Rendement environ 90 pour cent. Le sel ayant le point de fusion le plus bas, traité EMI4.3 4e la même manière, donne le L (+) -thréo-i' -( p-ni trophényl)- aérine-méthylester, dont le point de fusion est identique à celui du produit précédent. exemple 2 - On agite 28,9 gr d'acide d-tartrique dans 200 cm3 de méthanol jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. EMI4.4 On ajoute alors 46,1 gr de thréo-j1-(p-nitroPhényl)-sérine- méthylester racémique et on continue à agiter pendant une heure à la température ambiante. Le mélange de réaction est finalement soumis au reflux pendant dix minutes tout en agi- tant. Après refroidissement à la température ambiante, on sépare par filtration les cristaux formés, on les lave avec un peu de méthanol et on les sèche à 60 C sous vide. On ob- EMI4.5 tient 36,85 gr de sel .d-tartrique de D<-)-thréo-p-<p-nitro- phényl)-sérine-méthyl.ester. Rendement : 98,5 pour cent. Le résidu obtenu par évaporation de la liqueur-mère donne, après recristallisation dans l'eau. le sel d-tartrique <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 du L(+ )-thr0o-: 1 -(p-ni-urophényl )-éril1l:Htl.jthylcstcr. Les isomères optiqll' f. '7'!t actifs du thréo-,¯1-(p-nitro- phényl)-sérine-méthylester @@@tionnés ci-dessus sont appelés D et L-isomères conformément à la configuration de l'atome de carbone voisin du reste phényl. Les configurations indi- quées ont été confirmées par la réduction du D(-)-thréo- (p-nitrophényl)-sérine-méthylester en D(-)-thréo-1-(p-nitro- EMI5.2 phényl )-2-aanino-'1, 3-dihydroxy-propane avec du borohydrure de calcium.
Claims (1)
- RESUME ------------ La présente invention a pour objet un procédé pour la séparation des isomères optiquementi actifs du thréo-ss- (p-nitrophényl)-sérine-méthylester racémique, procédé carac- térisé par les particularités suivantes prises isolément ou en combinaison : @/ On réalise la cristallisation fractionnée du sel EMI5.3 d'acide d-tartrique du thréo-6-(p-nitroPhénYl)-sérine-méthY ester racémique, et on isole les esters méthyliques libres des thréo-0-(p-nitrophényl)-sérines optiquement actives à partir des sels diastéréoisomériques par des procédés connus en eux-mêmes.2/ On réalise la cristallisation fractionnée dans un milieu alcoolique, avantageusement dans du méthanol.3/ On prépare les esters d'amino-acides optiquement actifs libres, à partir des sels diastéréoisomériques sépa- rés par cristallisation fractionnée, en traitant les sels avec de l'ammoniac aqueux ou de l'alcali en solution aqueuse diluée.4/ On traite les sels diastéréoisomériques séparés par cristallisation fractionnée avec de l'acide chlorhydrique alcoolique, de façon à obtenir les chlorhydrates des esters amino-acides, et ensuite, si on le désire, on libère les esters amino-acides libres en traitant les, chlorhydrates avec un alcali ou un échangeur d'ions/
Publications (1)
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