Procédé pour le dédoublement optique de l'acide homocystéique
ou d'un sel de monoammonium de celui-ci
La présente invention a pour objet un procédé pour le dédoublement optique de l'acide homocystéique ou d'un sel de monoammonium de celui-ci en leurs composants optiquement actifs.
L'acide homocystéique est un acide aminé dérivant de l'acide glutamique par substitution d'un groupe sulfonique au groupe ss/-carboxy. Cet acide particulièrement sous ses formes optiquement actives, est utilisé pour de nombreuses synthèses, et le Lhomocystéate monosodique possède un pouvoir aromatisant semblable et supérieur à celui du L-glutamate monosodique.
L'acide n'ayant pas été trouvé jusqu'ici dans les animaux et dans les végétaux, on ne peut l'obtenir que par synthèse, laquelle synthèse conduit invitablement à un mélange DL. Il est donc nécessaire de procéder à une résolution optique pour obtenir un acide homocystéique optiquement actif.
Les procédés connus pour le dédoublement de l'acide DL-homocystéique sont des procédés chimiques > > , qui impliquent la préparation de sels diastéréoisomères par réaction de l'acide DL-homocystique avec des bases optiquement actives comme la strychnine, la cinchonine et la quinine, et le dedoublement des diastéréoisomères grâce à leurs différences de propriétés physico-chimiques, notamment de solubilité. Cependant, ces procédés ne peuvent pas être appliqués économiquement à l'échelle industrille, car ils nécessitent l'emploi de bases optiquement actives très coûteuses en quantité équivalente à celle de l'acide homocystéique, et les opérations sont compliquées.
L'invention vise un procédé aisé et économique pour le dédoublement de l'acide DL-homocystéique ou d'un sel de monoammonium de ce dernier.
A la suite de nombreuses expériences sur les propriétés physiques des acides homocystéiques optiquement actifs et racémiques et de leurs sels de monoammonium, en employant des solvants tels que 1'eau ou des mélanges d'eau et de solvants organiques miscibles à l'eau, nous avons découvert que 1) la solubilité de l'acide racémique est supérieure à celle de ses isomères optiquement actifs, 2) les cristaux des isomères optiquement actifs ne se dissolvent pas dans une solution saturée de l'acide racémique, 3) les isomères optiquement actifs cristallisent sélectivement dans une solution sursaturée de l'acide racémique lorsqu'on amorce la cristallisation avec des cristaux de l'un des isomères optiquement actifs, 4)
la cris tallisation sélective d'un isomère optiquement actif se produit également dans une solution sursaturée d'un mélange d'un isomère optiquement actif et de l'acide racémique sans amorçage, et 5) les faits 1 à 4 ci-dessus sont indépendants de la température. Nous avons également constaté que ces rapports entre les propriétés physiques des isomères optiquement actifs et celles du racémate se retrouvent dans le cas de l'homocystéate de monoammonium.
L'invention est fondée sur les faits ci-dessus et elle permet de dédoubler très facilement l'acide DLhomocystéique sans préparation de diastéréoisomères comme dans les procédés chimiques connus.
Conformément à l'invention, on crée et on maintient l'état sursaturé d'une solution aqueuse de racé- mate (acide homocystéique racémique ou sel de monoammonium de celui-ci) ou d'une solution aqueuse d'un mélange de racémate et d'une faible proportion d'un isomère optiquement actif, et on cristallise un isomère optiquement actif en présence de cristaux dudit isomère optiquement actif, puis on sépare les cristaux de la solution.
Ce procédé peut être mis en oeuvre à une température comprise entre 200 C et le point d'ébullition de la solution, mais il est plus avantageux d'opérer entre 30n C et 800 C. Pour créer et maintenir l'état sursaturé de la solution de racémate, on peut utiliser les méthodes suivantes, séparément ou en combinaison :
1) Refroidissement de la solution, car la solubilité de l'acide homocystéique ou de son sel de monoammonium augmente avec les températures croissantes, ainsi qu'il ressort d'un examen du tableau I, dans lequel on donne la solubilité de l'acide homocystéique et du sel à 30 C, 40 C et 50t} C.
Tableau I
Solvant Corps dissous Solubilite
30e G 40a C 50o C
Eau Acide DL-homocystéique 34, 9 41, 0 49, 7
Eau Acide L-homocysteique 18, 3 20, 5 25, 6
Eau DL-Homocystéate 123 152 188
Eau L-Homocystéate 83 101 124
Eau-méthanol DL-Homocystéate 30 44 63
(1 :
1)
L-Homocystéate 15 22 32 (Homocystéate signifie Homocystéate de monoammonium)
2) Addition à la solution de solvants organiques miscibles à 1'eau et dans lesquels l'acide homocys téique ou l'homocystéate de monoammonium est peu soluble, par exemple alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol, I'éthanol et le propanol.
Le tableau II donne la quantité d'acide homocystéique de sursaturation (que l'on peut toujours faire cristalliser) à 30 C dans une solution sursaturée préparée en ajoutant 15 g de l'alcool aliphatique indiqué à 100g de solution saturée d'acide homocystéique qui contient 26 g de l'acide.
Tableau 77
Alcool ajouté Quantité d'acide
homocystéique de sursaturation
Méthanol 7, 4 g
Ethanol 7, 0 g
Propanol 7, 7 g
3) Concentration de la solution par évaporation du solvant (eau).
Lorsqu'une solution d'un mélange de racémate et d'une faible proportion d'un isomère est sursaturée, l'isomère optiquement actif cristallise dans la solution et les cristaux ont une action d'amorçage, de sorte qu'il n'est pas nécessaire d'amorcer la cristallisation avec des cristaux d'isomère optiquement actif. Un amorçage de la cristallisation au moyen de l'isomère optiquement actif est cependant désirable pour que le dédoublement se fasse plus régulièrement, et la proportion de cristaux d'amorçage ajoutés est en général de plus de 0, 1 zozo en poids de la solution, que la solution contienne un excès de l'un des isomères optiquement actifs à l'état dissous, ou pas.
En outre, il est désirable de maintenir constante la vitesse de cristallisation sélective de l'isomère par régulation du degré de sursaturation, c'est-à-dire en réglant la vitesse de refroidissement, le débit d'addition du solvant organique, etc.
Pendant que la cristallisation sélective progresse, la proportion de l'antipode qui reste en solution augmente en raison directe de celle de l'isomère qui cristallise. L'antipode est présent à l'état de sursaturation ou quasi stable, car les isomères optiquement actifs de l'acide homocystéique ou de son sel de monoammonium ne sont pas solubles dans une solution saturée du racémate. Il est donc essentiel de maintenir l'antipode à l'état quasi stable pour éviter la cristallisation de l'antipode et une contamination du produit.
D'après nos expériences, la quantité d'isomère qui peut rester dissous dans la solution saturée ou sursaturée du racémate augmente approximativement en proportion de la concentration totale de tous les solutés, et elle est relativement grande (elle est parfois supérieure à 20 ouzo par rapport à la quantité totale de tous les solutés). Il en est également ainsi lorsqu'une partie de l'acide homocystéique est transformée en homocystéate de sodium. Le tableau III illustre ces faits dans le cas de l'acide homocystéique.
Tableau 111
Concentration
Concentration maximum
Solvant d'isomère
homocysteique aptif
o actif
(A)./. ( Eau+méthanol 5 1, 1 22
Eau 25 4 16
Eau 35 5 14 Eau + NaOH 42 6 14
Le but de l'invention, qui est le dédoublement de l'acide homocystéique racémique ou de son sel de monoammonium, peut être atteint et très efficacement grâce au fait qu'une grande quantité d'isomère optiquement actif peut rester dissous dans un état quasi stable dans la solution saturée du racemate.
Conformément à l'invention, lorsqu'on fait cris talliser l'isomère L en refroidissant une solution aqueuse sursaturée du racémate après avoir amorcé la cristallisation avec des cristaux d'isomère L, une quantité de l'antipode, l'isomère D, égale à la quantité d'isomère L cristallisé, reste en solution.
Par con séquent si, après avoir séparé l'isomère L cristallisé, on ajoute aux eaux mères du racémate en quantité double de celle de l'isomère L cristallisé et séparé, et si l'on dissout le racémate en chauffant et on rend la solution à nouveau sursaturée, puis on amorce la cristallisation avec de l'isomère D, on peut faire cristalliser l'isomère D en quantité approximativement double de la quantité d'isomère L précédemment cristallisé, c'est-à-dire en quantité approximativement égale à celle du racémate ajouté.
De manière analogue, si l'on ajoute dans les secondes eaux mères une quantité de racemate égale à celle de l'iso- mère D obtenu, et on dissout ce racémate en chauffant et on sursature la solution par refroidissement après avoir amorcé la cristallisation avec de l'isomère
L, on peut obtenir une quantité d'isomère L égale à celle du racémate ajouté. On voit donc qu'il est possible de dédoubler complètement l'acide DL-homocystique ou son sel de monoammonium en utilisant la même solution et en répétant le même cycle d'opé- rations.
En outre, si l'état sursaturé est créé ou maintenu en concentrant la solution, le cycle d'opérations peut être complété après chaque séparation d'isomère optiquement actif cristallisé par une adjonction, à la solution concentrée, d'une quantité de solution saturée de racémate compensant la quantité de solvant (eau) précédemment évaporée.
La méthode consistant à créer et à maintenir l'état sursaturé en ajoutant un solvant organique est un peu différente des autres méthodes ci-dessus. En effet, cette méthode peut être exécutée en répétant le cycle d'opérations suivant : ajouter du solvant organique à la solution de racémate pour la rendre sursaturée, amorcer la cristallisation avec des cristaux de l'un des isomères, par exemple l'isomère L, maintenir l'état sursaturé de la solution afin de faire croî- tre les cristaux, séparer ces cristaux grossis de la solution pour laisser l'antipode (isomère D) en solution, puis amorcer avec l'autre isomère (isomère D), ajouter du solvant organique dans la solution pour maintenir l'état sursaturé afin de faire croître les cristaux, puis séparer les cristaux grossis.
Les méthodes mentionnées permettent de dédou- bler l'acide homocystéique racémique ou son sel de monoammonium de manière très efficace. Il est cependant difficile d'obtenir un composé optiquement pur par dédoublement et le produit dédoublé contient en général une faible proportion de substance racé- mique. Il est donc nécessaire de purifier encore le produit du dédoublement si l'on désire obtenir l'acide homocystéique optiquement actif ou son sel à l'état sensiblement pur.
Cette purification de l'acide homocystéique optiquement actif peut être effectuée grâce aux propriétés spécifiques mentionnées plus haut concernant la solubilité des acides homocystéiques optiquement actifs et racémiques.
En effet, lorsqu'un mélange d'acide homocystéique racémique et d'isomère optiquement actif, par exemple d'acide L-homocystéique est ajouté en quantité suffisante à de 1'eau et que l'équilibre entre le solide et le liquide est atteint à l'aide d'une agitation, seul le racémique est présent dans la phase liquide. La phase solide au fond du récipient consiste en isomère
L et en excès de racémique, et la solubilité du racémique est égale à celle du racémique lorsqu'il est ajouté seul à l'eau. En outre, lorsque le rapport du racémique à l'isomère L dans le mélange ajouté est diminué de façon que le racémique se dissolve com plètement et sature 1'eau, le soluté est du racémique seul et la phase solide est seulement de l'isomère L.
Lorsque la quantité de racémique est encore diminuée, une partie de l'isomère L entre dans la phase liquide dans la proportion voulue pour compenser la quantité de racémique qui manque pour saturer la solution. Bien entendu, la phase solide est formée seulement d'isomère L.
Le caractère susmentionné de la cosolubilité de l'acide homocystéique optiquement actif et du racémate s'observe non seulement dans 1'eau mais éga- lement dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à 1'eau tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol. Ce caractère s'observe également lorsque la solution contient, avec l'acide homocystéique, un sel d'acide minéral de l'acide homocystéique ou un homocystéate alcalin (y compris le sel d'ammo- nium) à condition que la solution formée soit saturée vis-à-vis de l'acide homocystéique libre. En outre, ce caractère s'observe à toute température comprise entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant.
Il est donc possible désormais, en se basant sur le principe décrit ci-dessus, de séparer l'un de l'autre les acides homocystéiques racémique et optiquement actifs de manière aisée et industrielle.
En d'autres termes, le présent procédé de purification consiste en un procédé pour obtenir de l'acide homocysteique optiquement actif pur à partir d'un mélange d'acides homocystéiques optiquement actif et racémique. Suivant ce procédé, on ajoute audit mélange un solvant, choisi dans le groupe consistant en 1'eau, une solution aqueuse d'un acide minéral ou d'un alcali (y compris l'ammoniac) et un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à 1'eau, en quantité suffisante pour dissoudre complètement l'acide homocystéique racémique et former une solution sensiblement saturée en acide racémique, ou un peu plus ou un peu moins de cette quantité, et on sépare l'acide optiquement actif formant la phase solide au fond de la solution.
Le processus de dissolution sélective de ce procédé de purification peut être mis en oeuvre de diverses manières. Par exemple (1) on ajoute du solvant à un mélange brut de manière à former une solution sensiblement saturée en racémique à une température donnée, (2) après avoir ajouté un mélange brut d'isomère L et de racémique à un solvant et après avoir dissous le racémique et une partie de l'isomère L par chauffage, on refroidit la suspension pour saturer sensiblement la solution en racémique, (3) on ajoute un solvant organique miscible à 1'eau, par exemple de l'alcool, au lieu de refroidir la suspension comme sous (2), (4) on évapore le solvant au lieu de refroidir la suspension comme sous (2), etc.
En outre, lorsque la quantité de racémique est faible relativement à celle de l'isomère L dans le mélange brut, la quantité de solvant nécessaire pour dissoudre le racémique est si petite qu'il peut être difficile d'agiter la suspension et que le racémique peut ne pas être dissous complètement.
Dans ce cas, il est préférable d'opérer comme suit : (1) on ajoute un excès de solvant au mélange brut pour faciliter l'agitation de la suspension, on sépare le solide du liquide par filtration, puis on réutilise plusieurs fois les eaux mères comme solvant, jusqu'à ce que la liqueur soit saturée en racémique (c'est-à-dire jusqu'à ce que la liqueur ne dissolve plus l'isomère L), (2) on utilise une solution saturée d'isomère L comme milieu d'agitation et comme solvant, (3) on ajoute une solution saturée de racémique comme milieu d'agitation au mélange brut, puis on ajoute un solvant en quantité nécessaire pour dissoudre le racémique.
En adoptant ces mesures, il est possible de dissoudre complè- tement le racémique en laissant presque tout l'isomère
L en phase solide, quel que soit le rapport entre l'iso- mère L et le racémique dans le mélange brut. On peut donc obtenir l'isomère L sensiblement pur par les méthodes générales de séparation des solides et des liquides, et le racémique peut être récupéré de la phase liquide.
Bien entendu, ce qui a été dit des relations entre le racémique et l'isomère L est également vrai en ce qui concerne le racémique et l'isomère D.
Exei ? iple I :
On a dissous complètement 20 g d'acide DLhomocystéique dans 50 ml d'eau en chauffant, on a refroidi la solution à 30t) C, puis on a amorce la cristallisation avec 3 g de cristaux d'acide L-homocys- téique. Après 40 mn à 30t) C, on a séparé les cristaux de la solution et on les a lavés deux fois avec un mélange d'eau et d'éthanol (1 : 1) et avec de Féthano ! à 99, 5 O/o, et on les a sèches. On a obtenu 5, 3 g de cristaux d'acide L-homocystéique (ccn = + 21, 121).
Comme la rotation spécifique de l'acide L-homocystÚique pur est censÚe Ûtre [α] 20 D = + 22,2¯, la puretÚ optique calculée des cristaux obtenus est égale à 95, 2 lo. L'analyse des eaux mères a donné une concentration d'acide D-homocystéique de 3, 5 O/o en poids.
Exemple :
On a préparé une solution saturée d'acide DL homocystéique à 60ç > C en ajoutant 60 g d'acide DLhomocystéique à 100 ml d'eau et en filtrant la solution rapidement après 1'avoir agitée énergiquement pendant 2 h. On a amorcé la cristallisation avec 5 g de cristaux d'acide D-homocystéique en agitant la solution à 60 C et on a refroidi la solution de manière que la sursaturation augmente de 1 /o en poids par 5 mn. Après 1 h, la température était de 30e C. Le poids des cristaux, séparés par filtration et lavés comme dans l'exemple 1, a été de
12, 6 g et la rotation spécifique a été 20, 3,,.
La pureté optique a donc été de 91, 5 /o. La concentration de l'acide L-homocystéique dans les eaux mères a été de 4, 65 ouzo en poids.
Exemple 3 :
On a dissous 55 g d'acide DL-homocystéique et 5g d'acide L-homocystéique dans 100 ml d'eau en chauffant et on a amorcé la cristallisation en ajoutant 10 g de cristaux d'acide L-homocystéique à 600 C après avoir agité pendant 10 mn. On a refroidi la solution à une vitesse de 2, 0-2, 5 > C par 10 mn jusqu'à une température de 49"C (le temps nécessaire a été de 50 mn) et on a séparé les cristaux de la solution.
On a obtenu 17 g d'acide L-homocystéique présentant une rotation spécifique [a] = + 19, 7", soit une pu ruz reté optique de 88, 8"/o.
Exemple 4 :
On a amorcé la cristallisation dans 40 ml de solution saturée d'acide DL-homocystéique à 300 C en ajoutant 2 g de cristaux d'acide L-homocystéique et on a ajouté goutte à goutte 10 ml de méthanol à la solution. Après 40 mn, on a séparé par filtration 3, 7 g de cristaux d'acide L-homocystéique, dont la rotation spécifique et la pureté optique ont été [a] = +18, 7" et 84, 3 /o, respectivement. La concentration de l'iso- mère D dans les eaux mères a été de 2n8 lo en poids.
Exemple 5 :
On a dissous 40 g d'acide DL-homocystéique dans
100 ml d'eau et on a encore ajouté un peu d'acide Lhomocystéique à 50 C. On a filtré la solution pour séparer les cristaux en excès (par analyse, on a établi que les concentrations de la forme DL et de l'isomère
L dans le filtrat étaient de 27, 5 zozo et de 3, 5'"/ & en poids respectivement). On a laissé la solution reposer jusqu'au lendemain à 300 C pour faire cristalliser l'isomère L sans amorçage et on l'a encore laissée reposer pendant 8 h à 300 C en la secouant de temps à autre. On a séparé les cristaux par filtration, on les a lavés avec un mélange d'eau et d'alcool pour éliminer les eaux mères restant adhérentes, et on les a sèches.
On a obtenu 5, 9 g de cristaux d'une pureté optique de 73, 6 ID/o. La concentration de l'isomère D dans les eaux mères a été de 1, 1 /o.
Exemple 6 :
On a dissous 25 g d'acide DL-homocystéique et 12, 2 g de DL-homocystéate de sodium monohydrate dans 46 ml d'eau en chauffant (le pH de la solution a été de 1, 8), On a refroidi 30ml de la solution à 30O C, on a ajouté 1, 0 g d'acide L-homocystéique pour amorcer la cristallisation et, après avoir agité pendant 30 mn à 300 C, on a séparé les cristaux, on les a lavés deux fois avec un mélange d'eau et d'étha- nol (1 : 1) et avec de l'éthanol à 99, 5 o/o et on les a sèches.
On a obtenu des cristaux d'acide Lhomocystéique présentant une rotation spécifique
[α]23 D = + 21,1¯ (puret? optique 95, 2'"/o) en quantité de 1, 7 g. La proportion d'acide D-homocystéique dans les eaux mères a été de 2, 2 ()/o en poids.
Exemple 7 :
Après avoir dissous 12 g de DL-homocystéate de monoammonium dans 20 ml d'eau à 500 C, on a ajouté 20 ml d'Úthanol et on a amorcé la cristallisation avec 2, 0 g de L-homocystéate de monoammonium. Après avoir laissé refroidir la solution naturellement pendant 20 mn en agitant, on a séparé 3, 6 g de cristaux de L-homocystéate de monoammonium par filtration. Rotation spécifique des cristaux ainsi obtenus [a] 4D = + 18, 1 (c = 4, HCI 2N). Comme la rotation spécifique du L-homocystéate de monoammonium pur est [a] 2D= + 18, 60, la pureté optique des cristaux obtenus est de 97, 3 /o.
Les eaux mères ont contenu 3, 0 O/o en poids de l'antipode Dhomocystéate de monoammonium. On a dissous 2, 0 g des cristaux obtenus dans 10ml d'eau et on a fait passer la solution à travers une colonne remplie de 20 ml d'échangeur de cations sulfoné Amberlite
IR-120 (fabriqué par Rohm et Haas Co.) sous forme acide, puis 50ml d'eau. En concentrant les deux effluents à sec, on a obtenu 1, 63 g d'acide L-homocystique. La teneur en azote et la rotation spécifique ont été respectivement 7, 64'0/o et [a] 20 = + 21, 50
(c = 4, HCI 1N). La pureté optique de l'acide Lhomocystéique obtenue est donc égale à celle du Lhomocystéate de monoammonium avant le traitement par l'échangeur de cations.
Exernple 8 :
On a dissous 14 g de DL-homocystéate de monoammonium et 0, 5 g de L-homocystéate de monoammonium dans 10ml d'eau en chauffant. Après avoir refroidi la solution à 380 C, on a ajouté 1, 0 g d'isomère L pour amorcer la cristallisation, et on a refroidi à 30 C en 30 mn. 2, 9 g de cristaux de Lhomocystéate de monoammonium se sont séparés de la solution. La rotation spécifique des cristaux obte- nus [(X] 22 = + 18, 2 (c = 4, HC1 2N). La pureté optique est de 97, 5' /o.
Exemple 9 :
113 g d'une solution aqueuse contenant 27, 7 g d'acide DL-homocystéique et 7, 7 g d'ammoniac (trois fois la quantité équivalente à l'acide DL-homocystique) a été concentrée jusqu'à 55 g à 40 C sous pression réduite. Après avoir ajouté 1, 0 g de L-homo cystéate de monoammonium pour amorcer la cristallisation, on a encore évaporé 3 ml d'eau (solvant) en 30 mn et 2, 3 g de cristaux de homocystéate de monoammonium se sont séparés de la solution à 40 C.
La rotation spécifique et la pureté optique des cristaux obtenus ont été [opa =-)-17, 6 (c = 4,
HCl 2N) et 94, 6 11/o respectivement.
Exemple 10 :
On a ajouté 90 ml d'eau à 100 g d'acide L-homocystique présentant une pureté optique de 70 /o et on a agité la suspension ainsi formée pendant 2 h à 30 C. On a filtré pour séparer la phase solide, on l'a lavée avec de l'éthanol humide pour éliminer les eaux mères adhérentes, puis on l'a séchée. La quantité obtenue a été de 68 g et la pureté optique déterminée par la mesure de la rotation optique spécifique suivant la méthode générale a été de 99' /o.
Exemple 11 :
On a ajouté 52 ml d'Úthanol à 20 ouzo (en volume) à 40 g d'acide L-homocystéique d'une pureté optique de 75'0/o et on a agité la suspension pendant 3 h à 300 C au moyen d'un agitateur pourvu d'un joint étanche à l'air. Ensuite, on a séparé la phase solide en filtrant la suspension, on a lavé le solide avec de l'Úthanol humide pour éliminer les eaux mères adhé- rentes et on l'a séchée. La quantité obtenue a été de 29, 5 g et la pureté optique déterminée par mesure de la rotation optique spécifique a été de 98, 5 /o.
Exemple 12 :
On a procédé comme décrit dans l'exemple 11, mais en remplaçant l'éthanol par du méthanol. On a obtenu 30 g d'un produit d'une pureté optique de 97'"/o. En remplaçant le méthanol par de l'isopro- panol, la quantité obtenue a été de 30 g et la pureté optique de 96 /o.
Exemple 13 :
On a ajouté 8 ml d'eau a 6, 8 g d'acide D-homocystique d'une pureté optique de 2û /o, puis on a ajouté 2, 4 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 17, 7 /o en agitant à 300 C. On a encore agité la suspension ainsi obtenue pendant 5 h à 30t) C.
On a séparé la phase solide par filtration, on l'a lavée avec de l'éthanol humide et on l'a séchée. La quantité obtenue a été de 1, 2 g et sa pureté optique de 97 0/1).
Exemple 14 :
50 g d'acide L-homocystéique d'une pureté optique de 95 /o (c'est-à-dire contenant 2, 5 g d'acide DLhomocystéique comme impureté) ont été ajoutés à 59 g d'une solution saturée d'acide L-homocystéique à 30w C, et le mélange a été agité pendant 6 h à 30 C. On a séparé la phase solide de la solution et, après l'avoir lavée avec une petite quantité d'éthanol aqueux à 50 /o, on a séché les cristaux séparés. La quantité obtenue a été de 48, 5 g et la pureté optique a été de 99, 5 /0.