JP2875894B2 - イブプロフェンリシネートの生成及び分割 - Google Patents

イブプロフェンリシネートの生成及び分割

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】薬理学的特性は、特有の立体化学にしばし
ば依存し、そしてこのようにラセミ化合物の混合物の分
割は有用な化学的方法である。イブプロフェンは、よく
知られた鎮痛薬で、下記式（Ｉ）のカルボン酸のラセミ
化合物の混合物である。
【化１】 しかし、イブプロフェンはラセミ化合物の混合物として
市販されているが、（Ｓ）−エナンチオマ−は活性薬剤
として知られている。（Ｓ）−イブプロフェンを商業的
に販売するならば、ラセミ化合物のイブプロフェンの効
率よい優先的分割が必要とされる。更に、この分割方法
において、（Ｓ）−イブプロフェンのアミノ酸塩に直接
誘導することが好ましい。このような塩は比較的溶解性
があり、よってカルボン酸に対して薬理学的利点を示
す。
【０００２】（Ｒ)(Ｓ）−イブプロフェンのようなラセ
ミ化合物の混合物の分割には２つの一般的方法がある。
第１の方法は、キラルアミンを得ることが必要で、この
キラルアミンが（Ｒ）（Ｓ）−イブプロフェンと反応し
たとき、ジアステレオマ−塩を形成し、それらの溶解度
が互いに異なることで簡単な結晶化によりジアステレオ
マ−は互いに分離する。上記操作は２つの欠点を有し、
すなわち（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンのようなキ
ラルアミンは高価な試薬であり、そして分離生成物は
（Ｓ）−イブプロフェンでなくそのアミン塩である。こ
のようにこの分離方法は、（Ｓ）−イブプロフェンをそ
のアミン塩から遊離し、キラルアミンを回収し、必要に
より（Ｓ）−イブプロフェンをアミノ酸塩のような好ま
しい塩に転換する操作で補足しなければならない。
【０００３】第２の一般的分割方法は優先的結晶化であ
る。しかし、このような（Ｒ)(Ｓ）−イブプロフェンは
優先的結晶化または他の結晶化技術により分割できな
い。なぜなら、結晶材料として（Ｒ）−イブプロフェン
の結晶と（Ｓ）−イブプロフェンの結晶の混合物よりむ
しろラセミ化合物の形で得られる。このように優先的結
晶化の使用にはラセミ化合物の形で結晶化しないイブプ
ロフェンの誘導体を得ることが必要とされる。 tert-ブ
チルアミンおよびジエチルアミンのような非キラルアミ
ンはこの目的に適している。しかし、アミンの価格を除
くと、これらアミン塩を経る優先的結晶化は上記のキラ
ルアミン方法で列挙された欠点を共有する。
【０００４】本発明は、(a) 水性−有機性溶媒混合液中
で（Ｒ)(Ｓ）−イブプロフェンと（Ｓ）−リジンを接触
させ、(b) 該混合液から浮遊固体を分離し、(c) （Ｓ）
−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンおよび（Ｒ）−イブ
プロフェン−（Ｓ）−リジン塩のそれぞれについて該混
合液が過飽和になるまで澄んだ混合液を冷却し、(d) 過
飽和混合液と水性−有機性溶媒中（Ｓ）−イブプロフェ
ン−（Ｓ）−リジンのスラリ−を接触させ、(e) 生成し
た結晶（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンを分離
することからなる（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リ
ジンの生成および分割の方法である。
【０００５】ラセミ化合物イブプロフェンは水と混和性
のある有機溶媒と混合する。このような溶媒としてエタ
ノ−ル、メタノ−ル、イソプロパノ−ルおよびアセトン
が例示される。（Ｓ）−リジンは水と混合され、そして
イブプロフェンとリジンの溶液は合わされる。すべての
塩が結晶化するのに、たとえ溶解度限界を越えても、十
分な時間混合液は攪拌される。浮遊する塩は分離され、
（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンおよび（Ｒ）
−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンのジアステレオマ−
塩に関して一般的に飽和された澄んだ母液が得られる。
分離を効果的にするため濾過を使用してもよい。次にこ
の液はジアステレオマ−塩のそれぞれに関して過飽和に
なる温度に冷却される。結晶化する種類の核形成なしに
各塩に関して最大過飽和が得られる温度までこの液は冷
却されることが好ましい。一般的に母液の温度は約５℃
までに低くし、各塩の沈殿なしに最大過飽和に到達しな
ければならない。しかし、冷却温度は固有の溶媒組成に
依存する。次に、ラセミ化合物イブプロフェンと（Ｓ）
−リジンの混合物に対して上記で使用した同一溶媒系中
（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジン（この後
（Ｓ，Ｓ）−塩と略記する）のスラリ−を含む容器に過
飽和液を入れた。シ−ドとして作用する（Ｓ，Ｓ）−塩
結晶の存在下、供給された液中（Ｓ，Ｓ）−塩の過飽和
は（Ｓ，Ｓ）−塩の更に結晶成長することにより解放さ
れる。逆に、（Ｒ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジン
（この後（Ｒ，Ｓ）−塩と略記する）の過飽和にほとん
どまたは全く変化はない。（Ｒ，Ｓ）結晶の成長速度は
最初の（Ｒ，Ｓ）−塩のシ−ドが存在しないので本質的
に０である。次に、（Ｓ，Ｓ）結晶を分離し、水性−有
機性溶媒で洗浄し、９８％以上の純度の（Ｓ）−イブプ
ロフェン−（Ｓ）−リジンを得る。分離は濾過または遠
心分離により行われてもよい。
【０００６】上記方法はバッチまたは連続ベ−スで使用
することができる。連続操作においては（Ｓ，Ｓ）結晶
の分離後得られた母液を工程 (a)に戻し、ジアステレオ
マ−塩の混合物を再形成する。結晶の成長速度が、結晶
成長の推進力を与える溶液過飽和の関数のみでなく、成
長に有用なシ−ド結晶表面の量の関数でもあることの事
実の利点を与える優先的結晶化方法の原理の完成が上記
方法である。（Ｓ，Ｓ）塩シ−ド結晶を多量に供給し、
かつ本質的に（Ｒ，Ｓ）塩シ−ド結晶を供給しないこと
により、（Ｓ，Ｓ）塩結晶が実質的な速度で成長し、
（Ｒ，Ｓ）塩結晶が無視できる速度で成長する環境が作
られる。イブプロフェン リジンは結晶成長なしに溶液
中の高度の過飽和を許容し、および（Ｓ）−イブプロフ
ェン−（Ｓ）−リジンおよび（Ｒ）−イブプロフェン−
（Ｓ）−リジンは混合物を形成し化合物は形成しないと
いう出願人の驚くべき発見による本発明において、優先
的結晶化の実用的応用は可能となった。
【０００７】本方法は塩形成工程 (a)および過飽和工程
(c)において温度範囲にわたってうまく行うことができ
る。工程 (c)の温度はいずれの結晶化できる種の自然発
生的な核形成を生じさせないという制限があるのみであ
る。一般的に、工程 (a)中の塩形成は約３０℃で溶媒混
合液としてエタノ−ル／H2O （９７／３ ｖ／ｖ）を使
用して行い、過飽和は約５℃から約２５℃の冷却を使用
して行う。本発明は水に対する有機溶媒の割合の範囲を
変化させて行うことができる。比較的高い水の濃度は２
つの塩の溶解度を増加させる。エタノ−ル／水混合液を
使用すると、約５％ｖ／ｖ以上の水濃度は一水和物の形
での（Ｓ，Ｓ）塩の結晶化を生じさせる。無水物は比較
的低水濃度から得られる。好ましくは、水の容量％は１
５％以下である。エタノ−ル／水の例示的割合は９７／
３および９２／８ｖ／ｖである。上記記載は分割のため
の塩形成剤としての（Ｓ）−リジンにのみ述べられてい
るけれども、（Ｒ）−リジンも同様な効果を有し使用で
きる。この場合、（Ｒ）−イブプロフェン−（Ｒ）−リ
ジンをシ−ドを供給する段階で使用し、高純度の（Ｒ）
−イブプロフェン−（Ｒ）−リジンが得られる。ラセミ
化合物イブプロフェン、（Ｓ）−リジンおよび（Ｒ）−
リジンは全て商業的に有用である。次の実施例は本発明
を説明し、それだけであり、ここに付された特許請求の
範囲に記載された発明を限定しないものと考える。
【０００８】実施例１ （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンの製造および
分割 ラセミ化合物イブプロフェン１６７g および（Ｓ）−リ
ジン１１８ｇを水１８０ccに入れ、エタノ−ル５．８３
リットルを加えた。生じたスラリ−を攪拌し、３０℃で
２４時間熟成させた。澄んだ液を濾過し、液を２５℃に
冷却した。次に生じた過飽和液に９９．４％（Ｓ）−イ
ブプロフェン−（Ｓ）−リジンのスラリ−５０g に加え
た。沈殿した固体は濾過により分離し、母液はラセミ化
合物イブプロフェンと（Ｓ）−リジンのスラリ−状混合
物に戻した。操作は、最初に入れられた本質的に全ての
（Ｓ）−イブプロフェンが使い果たされるまで続けられ
た。この操作により９８．１〜９８．８％純度の（Ｓ）
−イブプロフェン−（Ｓ）−リジン１４４g を生成し
た。
【０００９】実施例２ （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンの製造および
分割 １．ラセミ化合物イブプロフェン２．０kgおよび（Ｓ）
−リジン一水和物１．６kgをEtOH／水 ９７／３ ｖ／
ｖ 混合溶媒１８〜２０リットルと合わせた。該液を約
１５０ｇ／リットルのスラリ−濃度を有する（Ｒ）−イ
ブプロフェン−（Ｓ）−リジンおよび（Ｓ）−イブプロ
フェン−（Ｓ）−リジンのシ−ドベット約７５．７〜１
１３．６リットル（約２０〜３０ガロン）を含む供給タ
ンクに入れた。 ２．約１０リットルのスラリ−を供給タンクからからの
溶解機に移した。 ３．溶解機の温度は約３１℃に調節した。 ４．溶解機中のスラリ−を濾過し、濾液を６００ml／分
の速度で結晶化機に送り、そして残留物を溶解機に戻し
た。 ５．約１５０ｇ／リットルのスラリ−濃度を有する
（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンのシ−ドベッ
ト約３０リットルを約２３℃の結晶化機の温度で結晶化
機に保持させた。 ６．結晶化機中のスラリ−は濾過し、残留物を結晶化機
に戻しながら、濾液を結晶化機の液面が一定になるよう
な速度で溶解機に送り返した。 ７．約６〜７時間工程３から６を連続操作した後、溶解
機中の全ての（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジン
は使い果たされた。約４リットルの結晶化機のスラリ−
が得られ、濾過した。ケ−キは約９９％の光学的純度を
有する（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジン約６０
０ｇを含有した。 ８．４リットルの溶解機の濾液を結晶化機に送り、結晶
化機の液面を維持した。 ９．主に（Ｒ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンを含
む溶解機のスラリ−約６リットルを容器に移した。 １２．工程２から９を繰り返した。
フロントページの続き (72)発明者 スタンレー ウォターソン アメリカ合衆国，07067 ニュージャー シィ，コロニア，シャドーローン ドラ イヴ ５ (72)発明者 スコット デー．レイノルズ アメリカ合衆国，08536 ニュージャー シィ，プレインズボロ，ハンプシャー ドライヴ 75 (56)参考文献 特開 平２−138237（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−103853（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−103852（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−503949（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−504193（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−509096（ＪＰ，Ａ) 英国特許899023（ＧＢ，Ａ) 英国特許1210495（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/08 C07C 229/42 C07B 57/00 346 C07C 57/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】(a) 水性−有機性溶媒混合液中で（Ｒ)
    (Ｓ）−イブプロフェンと（Ｓ）−リジンを接触させ、
    (b) 該混合液から浮遊固体を分離し、(c) （Ｓ，Ｓ）お
    よび（Ｒ，Ｓ）塩のそれぞれについて該混合液が過飽和
    になるまで澄んだ混合液を冷却し、(d) 過飽和混合液と
    水性−有機性溶媒中（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−
    リジンのスラリ−を接触させ、(e) 生成した結晶（Ｓ）
    −イブプロフェン−（Ｓ）−リジンを分離することから
    なる（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンの生成お
    よび分割の方法。
  2. 【請求項２】水性−有機性溶媒は水／エタノ−ル、水／
    メタノ−ル、水／イソプロパノ−ルおよび水／アセトン
    から選択される請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】水性／有機性溶媒は水／エタノ−ルである
    請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】水の容積％は１５％以下である請求項３記
    載の方法。
  5. 【請求項５】水の容積％は８％以下である請求項４記載
    の方法。
  6. 【請求項６】水の容積％は３％以下である請求項５記載
    の方法。
  7. 【請求項７】工程(c) の冷却は約５℃である請求項６記
    載の方法。
  8. 【請求項８】(i) 水性−有機性溶媒中（Ｓ）−イブプロ
    フェン−（Ｓ）−リジンおよび（Ｒ）−イブプロフェン
    −（Ｓ）−リジンの過飽和混合物と水性−有機性溶媒中
    （Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンのスラリ−を
    接触させ、(ii)生成した結晶（Ｓ）−イブプロフェン−
    （Ｓ）−リジンを分離することからなる（Ｓ）−イブプ
    ロフェン−（Ｓ）−リジンの分割の方法。
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