SU271411A1 - Способ получения диастереомера (кяс-1,2-эпоксипропил)-фосфоповой кислоты - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к получению оптически активны.х изомеров (гшс-1,2-.эпоксипропил )-фосфоноБОЙ кислоты и солей оптически активных форм ее, которые обладают высокой активностью Против различных грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов .

Предложен способ получени  диастереомеров (г{ис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты , заключающийс  в том, что рацемическую смесь (1{ыс-1,2-э.поксипропил) фосфоновой кислоты или ее солей подвергают взаимодействию с оптически активным солеобразующим соединением , например онтически активным основанием . В качестве -последнего примен ют амины, .производные гидразина, гидразиды, фосфины, арсины, стибины, сульфоксиды, алкалоиды , аминокислоты, аминотерпены, аминостероиды , например (-)-хинин, (-)-бруцин, (+)-,а-фенилэтиламин, (-4-)-амфетаин, L-(-+-)лизин , L-(4-)-аргинин, (-)-стрихнин, (-)морфин , (+)-кониин, (-)-кокаин, (+)-цинхонин , (+)-д-бифенилил-а-нафтилфенилфосфин, йодистый (-) -метилэтилфенилбензил-фосфоний , (-{-)-метилэтилфениларсин, (-)-фенил-отолил-га-толилстибин , (-)-метилфенилсульфоксид и другие.

непосредственно в кристаллическом виде, а другой, остающийс  в растворе, упариванием растворител  с последующей перекристаллизацией из подход щего растворител . Образующиес  диастереомеры можно выделить и разделить с помощью хроматографии на колонке , например, на активированном угле, окнсн алгомини , ионообменных смолах. Пример 1. Аммонийную соль рацемической (1{ас-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты (5 г; 0,032 моль) обрабатывают хинином (6 г; 0,0185 моль) в 200 мл метанола. РаCTBOD концентрируют до образовани  сиропа, остаток раствор ют в 50 мл метанола и внос т

в качестве затравки несколько кристалликов .хининовой соли (-)-(,2-эиоксипропил)фосфоновой кислоты, после чего смесь оставл ют сто ть при комнатной тем.пературе. При этом из раствора выпадает осадок кристаллической соли, который затем отдел ют от маточного раствора декантированием. Твердую массу перемешивают с дополнительным количеством метанола, фильтруют, осадок на фильтре промывают последовательно этанолом и

ацетоном и получают 3,2 г кристаллической соли хинина, имеющей тем.пературу разложени  150°С. Фильтрат упаривают до тех пор, пока не остаетс  небольшой объем, в который затем внос т в качестве затравки несколько

эпоксипропил) -ФОСФОН01ВОЙ кислоты и оставл ют сто ть при комнатной температуре. Кристаллическую соль, выпавшую из раствора, отфильтровывают , промывают на фильтре этанолом и ацетоноМ, и после высушивани  получают 3,2 г соли хииина, имеюш,ей температуру разложени  150°С. Последнюю соль перекристаллизовывают из метанола. 3,2 г соли хинина, полученной при первой кристаллизации , описанной выше, тоже перекристаллизовываюг из метанола. Оба перекристаллнзованных продукта объедин ют и перекристаллизовывают снова из 30 мл метанола. Перекристаллизовапный таким образом нродукт еш,е раз перекристаллизовывают из 20 мл метанола , в результате получена чиста  соль хинина и (-)-(/4ИС-1,2-эпоксинропил)-фосфоновой кислоты . После этого 165 мл полученной хининовой соли вновь превращают в аммонийную соль уже оптически активной (-}-(цис-,2эпоксипропил )-фосфоновой кислоты, суспендиру  хининовую соль в воде, с последующим прибавлением небольшого количества гидроокиси аммони . К полученной суспензии прибавл ют небольшой объем хлороформа и водный слой, содержащий аммонийную соль, отдел ют от органического сло  и сущат в замороженном состо нии при пониженном остаточном давлении. При этом в остатке получена аммонийна  соль (-)-(г{нс-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. Эту соль раствор ют в 2 М.Л воды и измер ют удельное вращение плоскости пол ризованного света в 0,5-дециметровой трубке. Оказалось, что полученный продукт имеет удельное вращение - 13,5° при длине волны 405 ммк.

К метанольному раствору 252 мг аммонийной соли (-)-(ыc-l,2-эпoкcипpoпил)-фocфoнoвoй кислоты, котора  получена из хининовой соли по описанной вьпле методике, прибавл ют 154 Л1г бензиламина. Раствор упаривают при температуре 60°С в токе азота дл  удалени  эммиака, остаток раствор ют в небольшом объеме метанола и охлаждают дл  того, чтобы вызвать кристаллизацию. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрованием и после сушки на воздухе вз-вешивают. Получено:, 122 мг . соли .бензиламина и (-):- (цис-1,2-Э:ПОксипропил) -фосфоновой кислоты , ст. пл. 1.58- 160°С; а при 405 ммк составл ет -9,1°..

Пример 2. .Моноаммонийную соль рацемической (,2-эцоксипропил)-фосфоно;вой -кислоты (0,5 г; 0,0032 моль) обрабатывают ()-.а-фенилэтила-мином (0,35 г; .0.0028 моль) в 20 МЛ метанола. Раствор упаривают до получени  сиропа, остаток раствор ют в небольшом количестве метанола и внос т в полученный .раствор -в качестве затравки.-.несколько -Кристалли-ков соли (-4-)-а-фенилэтиламина и -.(-)-(Чмс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты ст. пл. 139-140°С. При сто нии из ра- створа выпадает некоторое количество кристаллов . К суспензии прибавл ют 5 мл ацегона , и .смесь, оставл ют сто ть дл  продол кени  кристаллизации. Затем кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают ацетоном и -получают в итоге соль (+)-.а-фенилэтиламина и (-)-(,2-эиоксипропил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 131 - 132°С. После двух нерекристаллизаций из метанола получено 30 мг этой соли с т. нл. 140-142°С.

Пример 3. Маточные растворы, оставшиес  после отделени  соли хинина и (-)-(цис1 ,2-эцоксипроиил)-фосфоиовой кислоты (см. пример 1) объедин ют и концентрируют до получени  небольщого объема. Концентрат суспендируют в воде, причем к водной сусиензии прибавл ют потом хлороформ и небольшое

количество разбавленного раствора гидроокиси аммони . Водный слой, содержащий аммонийную соль (+)-({«с-1,2-эпоксипропил)-фосфоно .вой кислоты, отдел ют от органического сло , и воду удал ют лиофилизацией, то есть

сушат раствор в замороженном состо нии при пониженном остаточном давлении. В результате лиофилизации получена аммонийна  соль смеси (-f-) - (цис-1,2-эпоксицропил) -фосфоновой кислоты и небольшого количества (-)-изомера в виде аморфного твердого продукта. Аммонийную соль (2,5 г; 0,016 моль) раствор ют в 100 Л1л метанола, и к этому раствору прибавл ют 1,7 г (-)-а-фенилэтиламина. Раствор упаривают до образовани  сиропа, который

оставл ют иа некоторое врем  дл  того, чтобы он закристаллизовалс . Процесс кристаллизации длитс  несколько дней, после чего выпавшие кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают изопропанолом. В результате перекристаллизации кристаллического продукта из смеси метанолизопропанола получена в чистом виде соль (-)-а-фенилэтиламина и (+) (г:{мс-1,2-эпоксилропил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 140°С. Соль фенилэтиламина суспендируют в смеси хлороформа, воды и раствора гидроокиси аммони , в результате чего (-)-афенилэтиламин экстрагируетс  хлороформом. После упаривани  во.дного раствора получена диаммонийна  соль (4-)-(,2-эпоксипропил ) -фосфоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества, имеющего удельное вращение + 13,2° при длине волны пол ризованного света 405 ммк.

Пример 4. Раствор 49,1 г монобензиламмонийной соли рацемической (,2-эиоксинропил )-фосфоновой кислоты в 490 мл воды охлаждают до температуры О-5°С и пропускают через хроматографическую колонку, содержащую 330 мл сильнокислотного сульфокатионита нолистирольиого типа (Дауэкс-50) в кислой форме, который тоже был предварительно охлажден до температуры О-2°С. Соль фосфоновой кислоты нроцускают через катионообменнуюсмолу со скоростью

20-40 мл/мин. Затем колонку промывают 660 мл воды, имеющей температуру О-5°С, с той же скоростью. Раствор, вытекающий из колонки, объедин ют и собирают в сосуд, где находитс  перемешиваема  смесь - 24,2 г

рН раствора довод т до 4,8 путем постепе шого и осторожного прибавлени  водного раствора (-|-)-а-фенилэтиламин. Полученный в результате раствор улариБают в вакууме до объема 95-100 мл и прибавл ют достаточное количество .изопропанола (около 320 мл), нагретого нредварительно до 70°С с таким расчетом , чтобы раствор содержал около 20% воды . Этот раствор нагревают при перемешивании до температуры 75-79 С, а затем быстро охлаждают до , после чего внос т в него в качестве затравки небольшое количество моно (4-).а-фенилэтиламмоний- (-) - {1{«с-1,2-эпоксипропил )-фосфоиата. Затем этот раствор охлаждают до температуры и медленно перемеиливают в течение 16-24 час. При этом наблюдаетс  кристаллизаци  диастереомера , когорый затем отдел ют от маточного раствора фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 40 мл холодного раствора изопропанол - вода (9:1) ив коЕце 40 мл холодного изопропанола. После этого полученный кристаллический продукт сушат при 40°С при пониженном остаточном давлении. Полученный таким образом ()-.а-фенилэтиламмоний-(-) (1}«с-1,2-эпоксипропил)-фосфонат имеет т. лл. 129-132°С (определено в капилл ре, внесенном .в блок, нагретый предварительно до 125°С, и затем иоднимают температуру со скоростью 2°С В минуту. Продукт имеет удельное вращение а при температуре 28°С и длине волны лол ризованного света 405 ммк равно -2,6 (концентраци  продукта в воде в процессе определени  5%). Перекристаллизаци  продукта из водного изопропанола позволила получить кристаллический продукт с т. пл. 133-136°С, имеюн ий, однако, то же самое дельное вращение, что и образец до лерекристаллизации .

Пример 5. Маточный раствор, полученный после удалени  кристаллического диастереомера в примере 4, концентрируют (путем упарп .ванп  При пониженноМ остаточном давлении) до объема пор дка 40 мл и прибавл ют х нему 50 мл 2-проианола. Затем эту смесь вновь концентрируют до объема 50 мл и охлаждают. При сто нии охлал денного растзсра наблюдаетс  выпадение кристаллического осадка моно (-|-)-а-фенилэтиламмоиий-(-|-)-(г{ис-1,2эпоксипропил )-фосфоната, который отдел ют от маточного раствора фильтрованием. После высушивани  обнаружено, что полученный таким образом продукт имеет т. пл. 172-173°С, которую определ ют в капилл ре. Капилл р внос т в блок дл  определени  температуры плавлени , ко-гда он уже нагрет до температуры 165°С, и поднимают темлературу со скоростью 0°С в минуту. Продукт имеет удельное Вращение а 405 ммк при 28°С (концентраци  5%; вода), равное +15,7°, .и а при 28°С (концентраци  5%; вода) +5,6:

Пример 6. 1,1 л водного раствора 27,6 г рацемической (,2 эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной как описано в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийцой соли,

прибавл ют к суспензии 65 г хинина в 100 мл воды. Полученный раствор концентрируют путем упаривани  прп пониженном остаточном давлении до объема нор дка 100 мл и прибавл ют к этому объему 400 мл изонропанола. Смесь нагревают до 60°С, затем охлаждают до и Выпавший кристаллический осадок хининовой соли (-) - (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты отдел ют от маточного раствора фильтрованием и затем высушивали. Продукт имеет т. лл. 195-196°С и удельное вращение при температуре 28С и длине волны 405 ммк (концентраци  измер емого раствора С 5%; метанол)-465.3° и « пр (С 5%; метанол) равно -135,8°.

Пример 7. При повторении процесса, описанного в примере 4, с той только разницей, что вместо ()-а-фенилэтиламина используют (-j-a-фенплэтиламин, получен моно-(-)-афенилэтпламмоний - (+) - (г(г/с-1,2-эиоксииропил )-фосфонат. Продукт имеет т. пл. 135-137°С, определенную в капилл ре, который помещают в блок, предварительно нагретый до 125°С, и поднимают температуру со скоростью в минуту. Удельное вращение диастереомерного продукта а при температуре 28°С и длине волны 405 ммк (С 5%; вода) равно -2,6°.

Пример 8. Маточный раствор, оставшийс  после отделени  кристаллического диастереомера в примере 7, концентрируют путем упаривани  в вакууме до объема, равного примерно 40 мл, л лрибавл ют 50 .1г.г2-пропаиола. Затем полученный раствор вновъ концентрируют аналогичным образом до объема пор дка 50 льз, этот концентрированный раствор охлаждают дл  кристаллизации моно (-)-а-фенилэтиламмоний - (-) - (qzic-1,2 - эпоксипропил)фосфоната , который затем выдел ют фильтрованием л высушивают. Как обнаружено, полученный продукт имеет т. пл. 171 - (с разложением ), определенную в капилл ре, внесенном в блок, уже нагретый предварительно до 165°С, и поднимают температуру со скоростью 10°С в минуту. Удельное вращение и продукга при температуре 28°С и длине волны пол ризованного света 405 ммк (концентраци  С измер емото раствора 0,5%; вода) равно -15,5°. Удельное вращение (С 5%; вода) составл ет -5,5°.

Пример 9. Водный раствор, содержащий 27,6 г рацем.ической (г{ис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты, получепный по методу, описанному в примере 4 из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавл ют к смеси 27 г (+)-амфетамина в 100 мл воды, и полученный в результате раствор высушивают затем в вакууме . Высушенный продукт раствор ют при нагревании в 160 мл этанола, и раствор охлаждают дл  того, чтобы вызвать самопроизвольную кристаллизацию (+)-амфетаммоний-(-) (/{ис-1,2-эпоксилропил) -фосфоната. Выпавший в осадок кристаллический продукт отдел ют от маточного раствора фильтрованием, тщательно отжимают на фильтре и сушат. Как

обнаружено, высушенный нродукт имеет т. пл. 163,5 165°С ;И удельное вращение прн температуре 28°С и длине волны пол ризованного света 405 ммк (С 5%; вода), равное -|- 30,8°.

Пример 10. Водный раствор, содержащий 27,6 г рацемической (1{ыс-1,2-эпоксипропил)фосфо:новой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийНой соли, Прибавл ют 29,2 г L-(+)лизина в 100 мл воды, и раствор упаривают при пониженном остаточном давлении досуха. Остаток раствор ют в смеси 3QOO мл смеси метанол-изопропанол (1 : 1), из которого после охлаждени  выпадает осадок соли L-(-|-)-лизина и {-)-(г(ис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты. Кристаллический продукт отфильтровывают , отжимают на фильтре :и сущат . При определении .температуры плавлени  продукта найдено, что он ллавитс  в капилл ре с разложением в области температур 165-195°С. Удельное вращение полученного диастереомера при температуре 28°С и длине волны пол ризованного света 405 ммк (С 5% в воде) оказалось равным -f-10,2°, а удельное вращение аЬ 28° (С 5% в воде) -f3,9°.

Пример И. Водный раствор 27,6 г рацемической (,2-9поксипропил)-фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г. монобензиламмопийной соЛ:И, прибавл ют к 0,2 моль Ь-трео-1-фенил1 ,3-диокси-2-пропиламина в 125 мл воды. Затем полученный раствор упаривают досуха при понлженном остаточном давлении, и остаток раствор ют в 280 мл 2-лропанола. Полученный раствор охлаждают до 0°С и оставл ют сто ть до тех пор, нока лродолжаетс  кристаллизаци  L-трео-1 -фенил-1,3-диокси-2-пропиламмонийной соли (-)-(г{ЫC-l,2-зпoкcипpoнил )-фocфoнoвoй кислоты, которую затем отдел ют от маточного раствора фильтрованием к сушат. Полученный таким образом кристаллический диастереомерный продукт имеет т. пл. 103-105°С и удельное вращение, измеренное при темлературе 28°С и длине волны пол ризованного света 405 ммк (концентраци  измер емого раствора С 5% в воде), равное +47,Г. Удельное вращение аЬ 28°С (С 5%; вода) равно +17,9°.

Пример 12. К водному раствору 27,6 г рацемической ((«с-1,2-эпоксилропил)-фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавл ют (-)-дегидроабиетиламин (0,2 моль) в 200 мл воды, и полученный раствор концентрируют (путем упаривани  при пониженном остаточном давлении) примерно до 200 г. К этому концентрату прибавл ют затем 800 мл изонроланола, и полученную в результате смесь нагревают до 60°С, чего охлал дают до 0°С и оставл ют сто ть до завершени  кристаллизации моно (-) - дегидроабиетиламмоний (-) - (цис-,2эпо1«1ипропил )-фОСфоната. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и сушат. Как найдено, температура плавлени  полученной диастереомерной соли находитс  в области 195-196°С, а удельное вращение, измеренное в 5%-ном водном растворе при температуре 28°С и длине волны пол ризованного света 405 Л1МК, равн етс  -}-57,1°. Удельное вращение при 28°С (С 5%; вода) соответствует +22,7°.

Пример 13. 2,75 л водного раствора 27,6 г рацемической (1{ис-1,2-эноксипропил)-фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавл ют к водному раствору, содержащему 0,4 моль гидроокиси натри , а затем добавл ют 0,2 моль три-(этнлендиамин )- трииодида кобальта (оптически активное вещество с отрицательным вращением). Полученный слегка мутноватый раствор немного подогревают дл  того, чтобы получить совершенно прозрачный раствор, и затем унаривают при пониженном остаточном давлении примерно до 800 г. К этому концентрату нрибавл ЕОт 800 мл гетрагидрофурана, и лолученный раствор охлаждают до 0°С. Выпавший кристаллический осадок соли (-)-три-(этилендиамин )-трииодида кобальта и (-)-(цис-,Чэпоксипропил )-фосфоновой кислоты отдел ют флльтрованием и сушат. Полученный диастереомерный кристаллический продукт имеет т. пл. 270-275°С (с разложением).

Пример 14. Водный раствор 13,8 г рацемической (}ис-1,2-эноксинропил)-фосфоновой кислоты, полученной но методу, описанному в примере 4, из 25 г монобензиламмонийной соли , прибавл ю г к 17,4 г L-аргинина в 50 мл воды. Полученный раствор упаривают досуха при пониженном остаточном давлении и остаток суспендируют в 120 мл гор чего изопропанола . Полученный таким образом изопропанольпый раствор охлаждают до 0°С if оставл ют сто ть до тех пор, нока не завершитс  кристаллизаци  соли L-аргинипа и (-)-(t{uc-l,2эпoкcипpoпил )-фocфoнoвoй кислоты, которую огдел ют фильтрованием и высушивают до посто нного веса. Полученный таким образом продукт имеет т. лл. 213°С (с разложением) и удельное вращение, измеренное в 5%-ном водном растворе при температуре 28°С и длине волны пол ризо1запного света 405 мл равное + 13,7°. Удельное вращение (а)о при 28°С (С 5%; вода) равно +4,5°.

Пример 15. 1,1 л водного раствора, содержащего 27,6 г рацемической (,2-эноксиЦрОПИЛ ) -фосфОНОВОЙ кислоты, ЛОЛуЧеННОЙ ПО

методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавл ют к, водному раствору 16,1 г (+)-а-фенилэтиламина и 11,2 г триэтиламипа в 100 мл воды. Полученный раствор, содержащий смещанные соли аминов, упаривают при пониженном остаточном давлении до тех нор, пока в остатке не остаетс  примерно 30 мл. К водному концентрату прибавл ют 160 мл н-проланола. Полученный в результате раствор охлаждают с тем, чтобы вызвать кристаллизацию (+)-а-фенилэтиламмоний - (-) - ( - 1,2-эпоксипропил)фосфоната . Выпавший кристаллический осадок отдел ют от маточного раствора фильтрованием и тщательно отжимают на фильтре. Полученный таким образом продукт перекристаллизовывают из 150 мл н-пропанола при 0°С, и кристаллический осадок отдел ют фильтрованием. Продукт промывают на фильтре три раза порци ми по 5 мл холодного (0°С) ннпропанола и сушат в вакууме до посто нного веса при температуре 40°С. Полученный таким образом чистый (+)-а-фенилэтиламмоний - (-) - (,2-апоксипропил)фосфонат весит 18 г и имеет т. пл. 135-137°С. Удельное враш,ение диастереоизомерной соли, измеренное в 5%-ном водном растворе, при температуре 28С и длине волны пол ризованного света 405 ммк равно -2,6°. Пример 16. К раствору 527 г моно-(-|-)-афенилэтиламмоний - (-)-(|ггс-1,2-эпоксипропил )-фосфоната, вз того в форме моногидрата , В 3 л воды, прибавл ют 116,5 мл 50%-ного раствора гидроокиси натри  при комнатной теМПературе с тем, чтобы получить рН конечного раствора пор дка 9. К полученному раствору прибавл ют раствор 335 г ацетата кальци  в 1,3 л воды в течение промежутка времени, превышающего 20 мин. Суспензию перемешивают при температуре 25°С в течение 45 мин, фильтруют, осадок на фильтре промывают 4 л воды и наконец высушивают в вакууме при 50°С до посто нного веса. Таким образом получена кальциева  соль (-)-{цис1 ,2-эпоксИПропил)-фосфоновой кислоты в форме моногидрата. Этот продукт имеет удельное вращение, измеренное при температуре 28°С и длине волны пол ризованного света 405 ммк (кoнцeнтpaци  раствора С 5%; 0,4 М раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты .в воде; рН 8,8), равное -11,8°. Пример 17. К раствору метилата натри  (1,35 г) в 20,8 мл метанола прибавл ют 6,93 г моно-(-|-)-а-фенилэтиламмоний - (-)-{цис-,2эпоксипропил )-фосфоната, и смесь перемешивают до тех пор, пока все твердые продукты не раствор тс . Затем к полученному раствору прибавл ют в атмосфере инертного газа (азота ) раствор 1,35 г метилата натри  в 20,8 мл безводного этанола. При сто нии раствора при комнатной температуре образуетс  желатинообразный осадок, который при добавлении 20,8 мл абсолютного этанола ностепенно становитс  зернистым, гранулоподобньгм. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 2 час осажденную динатриевую соль (-)-(г{ис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты отдел ют от маточного раствора фильтрованием, осадок промыв-ают на фильтре 100 мл абсолютного этанола и сушат до посто нного веса при температуре 50°С в вакууме . Полученный таким образом продукт имеет удельное вращение а, измеренное лри температуре 28С и длине волны пол ризованного света 405 ммк (С 5%; .вода), равное -14°. Пример 18. Раствор рацемического монопропил )-фосфоната (11,1 г; 0,04 моль) в 150 мл холодной воды пропускают через стекл нную колонку с внутренним диаметром два дюйма, снабженную термостатирующей рубашкой и заполненной 800 мл сульфополистирольной катионообменной смолы с размером гранул 100-300 меш, содержащей (-)-.фенилала:1ин в его изоэлектрической точке при рН 5,5, св занный при помощи сульфамидных св зей. Затем КОЛОНКУ промывают 3 л 5%-ного водного буферного раствора с рН 4 (в состав буферного раствора входит уксусна  кислота - ацетат аммони  в соотношении 4: 1). Буферный раствор пропускают через колонку со скоростью 20 мл/мин. Первые 1,5 л лшдкости, вытекающей из колонки, собирают отдельно, замораживают и лпофилизуют при остаточном давлении 100-250 мм рт. ст. Полученна  в остатке после лиофилизации моно (+)-а-феннлэтиламмонийна  соль обогащена (+) - (i{MC-1,2 - эпоксипропил) - фосфонатным ионом. Последующие 1,5 л жидкости, вытекающей из колонки, обрабатывают аналогичным образом и получают в итоге моно-(+)-а-фенилэтиламмонийную соль, обогащенную (-)-(цис1 ,2-эпоксипропил) -фосфонатным ионом. Каждый такой частично разделенный фенилэтиламмонийфосфонат оп ть пропускают через хроматографпческую колонку, заполненную той же кагионообменной смолой, тем же способом. Лпофплпзаци  первых 1,5 л раствора , вытекающего из колонки при элюировании ее буферным раствором, в том случае, когда обработке подвергалс  частично разделенный моно-(+)-а-фенилэтиламмоний - (-f )-(циc-1.2эпоксипропил )-фосфонат, приводит к выделению соли, ооладающеи высокой степенью оптической чистоты. Лиофилизаци  последующей порции 1,5 л раствора, вытекающего из колонки при обработке частично разделенного моно-(.-г-)-а-фенилэтиламмон1 й- (-) - (цис-1,2-эпокс шропил)фосфоната , приводит к выделению соответствующей соли с высокой степенью оптической чистоты. Пример 19. Стекл нную хроматографическую колонку с внутренним диаметром 2 заполн ют в сухом состо нии (-|-)-лактозойгпдратом с диамегром гранул 250 меш. Безводный рацемический моно- (+) -а-фенплэтиламмоний- (м«с-1,2-эпоксипропил)-фосфонат (11 г; 0,04 моль) раствор ют в 100 .«л безводного метанола и пропускают через колонку. Затем колонку элюируют 3 л изопропанола. Раствор, полученнып в результате элюировани , упаривают до объема, равного примерно 50 мл, фильтруют и после высушпванп  досуха получают моно-(-|-)-а-фенплэтиламмон;1Йную соль, обогащенную (+)-(.2-эпоксипроппл)-фосфонатным ионом. Затем хроматографическую колонку промывают 3 л безводного метанола. Элюат упаривают до объема, равного 25 л/л, разбавл ют