JPH04253941A - イブプロフェンリシネートの生成及び分割 - Google Patents
イブプロフェンリシネートの生成及び分割Info
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- JPH04253941A JPH04253941A JP3001621A JP162191A JPH04253941A JP H04253941 A JPH04253941 A JP H04253941A JP 3001621 A JP3001621 A JP 3001621A JP 162191 A JP162191 A JP 162191A JP H04253941 A JPH04253941 A JP H04253941A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
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- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】薬理学的特性は、特有の立体化学にしばし
ば依存し、そしてこのようにラセミ化合物の混合物の分
割は有用な化学的方法である。イブプロフェンは、よく
知られた鎮痛薬で、下記式(I)のカルボン酸のラセミ
化合物の混合物である。
ば依存し、そしてこのようにラセミ化合物の混合物の分
割は有用な化学的方法である。イブプロフェンは、よく
知られた鎮痛薬で、下記式(I)のカルボン酸のラセミ
化合物の混合物である。
【化1】
しかし、イブプロフェンはラセミ化合物の混合物として
市販されているが、(S)−エナンチオマ−は活性薬剤
として知られている。(S)−イブプロフェンを商業的
に販売するならば、ラセミ化合物のイブプロフェンの効
率よい優先的分割が必要とされる。更に、この分割方法
において、(S)−イブプロフェンのアミノ酸塩に直接
誘導することが好ましい。このような塩は比較的溶解性
があり、よってカルボン酸に対して薬理学的利点を示す
。
市販されているが、(S)−エナンチオマ−は活性薬剤
として知られている。(S)−イブプロフェンを商業的
に販売するならば、ラセミ化合物のイブプロフェンの効
率よい優先的分割が必要とされる。更に、この分割方法
において、(S)−イブプロフェンのアミノ酸塩に直接
誘導することが好ましい。このような塩は比較的溶解性
があり、よってカルボン酸に対して薬理学的利点を示す
。
【0002】(R)(S)−イブプロフェンのようなラ
セミ化合物の混合物の分割には2つの一般的方法がある
。 第1の方法は、キラルアミンを得ることが必要で、この
キラルアミンが(R)(S)−イブプロフェンと反応し
たとき、ジアステレオマ−塩を形成し、それらの溶解度
が互いに異なることで簡単な結晶化によりジアステレオ
マ−は互いに分離する。上記操作は2つの欠点を有し、
すなわち(S)−α−メチルベンジルアミンのようなキ
ラルアミンは高価な試薬であり、そして分離生成物は(
S)−イブプロフェンでなくそのアミン塩である。この
ようにこの分離方法は、(S)−イブプロフェンをその
アミン塩から遊離し、キラルアミンを回収し、必要によ
り(S)−イブプロフェンをアミノ酸塩のような好まし
い塩に転換する操作で補足しなければならない。
セミ化合物の混合物の分割には2つの一般的方法がある
。 第1の方法は、キラルアミンを得ることが必要で、この
キラルアミンが(R)(S)−イブプロフェンと反応し
たとき、ジアステレオマ−塩を形成し、それらの溶解度
が互いに異なることで簡単な結晶化によりジアステレオ
マ−は互いに分離する。上記操作は2つの欠点を有し、
すなわち(S)−α−メチルベンジルアミンのようなキ
ラルアミンは高価な試薬であり、そして分離生成物は(
S)−イブプロフェンでなくそのアミン塩である。この
ようにこの分離方法は、(S)−イブプロフェンをその
アミン塩から遊離し、キラルアミンを回収し、必要によ
り(S)−イブプロフェンをアミノ酸塩のような好まし
い塩に転換する操作で補足しなければならない。
【0003】第2の一般的分割方法は優先的結晶化であ
る。しかし、このような(R)(S)−イブプロフェン
は優先的結晶化または他の結晶化技術により分割できな
い。なぜなら、結晶材料として(R)−イブプロフェン
の結晶と(S)−イブプロフェンの結晶の混合物よりむ
しろラセミ化合物の形で得られる。このように優先的結
晶化の使用にはラセミ化合物の形で結晶化しないイブプ
ロフェンの誘導体を得ることが必要とされる。 ter
t−ブチルアミンおよびジエチルアミンのような非キラ
ルアミンはこの目的に適している。しかし、アミンの価
格を除くと、これらアミン塩を経る優先的結晶化は上記
のキラルアミン方法で列挙された欠点を共有する。
る。しかし、このような(R)(S)−イブプロフェン
は優先的結晶化または他の結晶化技術により分割できな
い。なぜなら、結晶材料として(R)−イブプロフェン
の結晶と(S)−イブプロフェンの結晶の混合物よりむ
しろラセミ化合物の形で得られる。このように優先的結
晶化の使用にはラセミ化合物の形で結晶化しないイブプ
ロフェンの誘導体を得ることが必要とされる。 ter
t−ブチルアミンおよびジエチルアミンのような非キラ
ルアミンはこの目的に適している。しかし、アミンの価
格を除くと、これらアミン塩を経る優先的結晶化は上記
のキラルアミン方法で列挙された欠点を共有する。
【0004】本発明は、(a) 水性−有機性溶媒混合
液中で(R)(S)−イブプロフェンと(S)−リジン
を接触させ、(b) 該混合液から浮遊固体を分離し、
(c) (S)−イブプロフェン−(S)−リジンおよ
び(R)−イブプロフェン−(S)−リジン塩のそれぞ
れについて該混合液が過飽和になるまで澄んだ混合液を
冷却し、(d) 過飽和混合液と水性−有機性溶媒中(
S)−イブプロフェン−(S)−リジンのスラリ−を接
触させ、(e) 生成した結晶(S)−イブプロフェン
−(S)−リジンを分離することからなる(S)−イブ
プロフェン−(S)−リジンの生成および分割の方法で
ある。
液中で(R)(S)−イブプロフェンと(S)−リジン
を接触させ、(b) 該混合液から浮遊固体を分離し、
(c) (S)−イブプロフェン−(S)−リジンおよ
び(R)−イブプロフェン−(S)−リジン塩のそれぞ
れについて該混合液が過飽和になるまで澄んだ混合液を
冷却し、(d) 過飽和混合液と水性−有機性溶媒中(
S)−イブプロフェン−(S)−リジンのスラリ−を接
触させ、(e) 生成した結晶(S)−イブプロフェン
−(S)−リジンを分離することからなる(S)−イブ
プロフェン−(S)−リジンの生成および分割の方法で
ある。
【0005】ラセミ化合物イブプロフェンは水と混和性
のある有機溶媒と混合する。このような溶媒としてエタ
ノ−ル、メタノ−ル、イソプロパノ−ルおよびアセトン
が例示される。(S)−リジンは水と混合され、そして
イブプロフェンとリジンの溶液は合わされる。すべての
塩が結晶化するのに、たとえ溶解度限界を越えても、十
分な時間混合液は攪拌される。浮遊する塩は分離され、
(S)−イブプロフェン−(S)−リジンおよび(R)
−イブプロフェン−(S)−リジンのジアステレオマ−
塩に関して一般的に飽和された澄んだ母液が得られる。 分離を効果的にするため濾過を使用してもよい。次にこ
の液はジアステレオマ−塩のそれぞれに関して過飽和に
なる温度に冷却される。結晶化する種類の核形成なしに
各塩に関して最大過飽和が得られる温度までこの液は冷
却されることが好ましい。一般的に母液の温度は約5℃
までに低くし、各塩の沈殿なしに最大過飽和に到達しな
ければならない。しかし、冷却温度は固有の溶媒組成に
依存する。次に、ラセミ化合物イブプロフェンと(S)
−リジンの混合物に対して上記で使用した同一溶媒系中
(S)−イブプロフェン−(S)−リジン(この後(S
,S)−塩と略記する)のスラリ−を含む容器に過飽和
液を入れた。シ−ドとして作用する(S,S)−塩結晶
の存在下、供給された液中(S,S)−塩の過飽和は(
S,S)−塩の更に結晶成長することにより解放される
。逆に、(R)−イブプロフェン−(S)−リジン(こ
の後(R,S)−塩と略記する)の過飽和にほとんどま
たは全く変化はない。(R,S)結晶の成長速度は最初
の(R,S)−塩のシ−ドが存在しないので本質的に0
である。次に、(S,S)結晶を分離し、水性−有機性
溶媒で洗浄し、98%以上の純度の(S)−イブプロフ
ェン−(S)−リジンを得る。分離は濾過または遠心分
離により行われてもよい。
のある有機溶媒と混合する。このような溶媒としてエタ
ノ−ル、メタノ−ル、イソプロパノ−ルおよびアセトン
が例示される。(S)−リジンは水と混合され、そして
イブプロフェンとリジンの溶液は合わされる。すべての
塩が結晶化するのに、たとえ溶解度限界を越えても、十
分な時間混合液は攪拌される。浮遊する塩は分離され、
(S)−イブプロフェン−(S)−リジンおよび(R)
−イブプロフェン−(S)−リジンのジアステレオマ−
塩に関して一般的に飽和された澄んだ母液が得られる。 分離を効果的にするため濾過を使用してもよい。次にこ
の液はジアステレオマ−塩のそれぞれに関して過飽和に
なる温度に冷却される。結晶化する種類の核形成なしに
各塩に関して最大過飽和が得られる温度までこの液は冷
却されることが好ましい。一般的に母液の温度は約5℃
までに低くし、各塩の沈殿なしに最大過飽和に到達しな
ければならない。しかし、冷却温度は固有の溶媒組成に
依存する。次に、ラセミ化合物イブプロフェンと(S)
−リジンの混合物に対して上記で使用した同一溶媒系中
(S)−イブプロフェン−(S)−リジン(この後(S
,S)−塩と略記する)のスラリ−を含む容器に過飽和
液を入れた。シ−ドとして作用する(S,S)−塩結晶
の存在下、供給された液中(S,S)−塩の過飽和は(
S,S)−塩の更に結晶成長することにより解放される
。逆に、(R)−イブプロフェン−(S)−リジン(こ
の後(R,S)−塩と略記する)の過飽和にほとんどま
たは全く変化はない。(R,S)結晶の成長速度は最初
の(R,S)−塩のシ−ドが存在しないので本質的に0
である。次に、(S,S)結晶を分離し、水性−有機性
溶媒で洗浄し、98%以上の純度の(S)−イブプロフ
ェン−(S)−リジンを得る。分離は濾過または遠心分
離により行われてもよい。
【0006】上記方法はバッチまたは連続ベ−スで使用
することができる。連続操作においては(S,S)結晶
の分離後得られた母液を工程 (a)に戻し、ジアステ
レオマ−塩の混合物を再形成する。結晶の成長速度が、
結晶成長の推進力を与える溶液過飽和の関数のみでなく
、成長に有用なシ−ド結晶表面の量の関数でもあること
の事実の利点を与える優先的結晶化方法の原理の完成が
上記方法である。(S,S)塩シ−ド結晶を多量に供給
し、かつ本質的に(R,S)塩シ−ド結晶を供給しない
ことにより、(S,S)塩結晶が実質的な速度で成長し
、(R,S)塩結晶が無視できる速度で成長する環境が
作られる。イブプロフェン リジンは結晶成長なしに
溶液中の高度の過飽和を許容し、および(S)−イブプ
ロフェン−(S)−リジンおよび(R)−イブプロフェ
ン−(S)−リジンは混合物を形成し化合物は形成しな
いという出願人の驚くべき発見による本発明において、
優先的結晶化の実用的応用は可能となった。
することができる。連続操作においては(S,S)結晶
の分離後得られた母液を工程 (a)に戻し、ジアステ
レオマ−塩の混合物を再形成する。結晶の成長速度が、
結晶成長の推進力を与える溶液過飽和の関数のみでなく
、成長に有用なシ−ド結晶表面の量の関数でもあること
の事実の利点を与える優先的結晶化方法の原理の完成が
上記方法である。(S,S)塩シ−ド結晶を多量に供給
し、かつ本質的に(R,S)塩シ−ド結晶を供給しない
ことにより、(S,S)塩結晶が実質的な速度で成長し
、(R,S)塩結晶が無視できる速度で成長する環境が
作られる。イブプロフェン リジンは結晶成長なしに
溶液中の高度の過飽和を許容し、および(S)−イブプ
ロフェン−(S)−リジンおよび(R)−イブプロフェ
ン−(S)−リジンは混合物を形成し化合物は形成しな
いという出願人の驚くべき発見による本発明において、
優先的結晶化の実用的応用は可能となった。
【0007】本方法は塩形成工程 (a)および過飽和
工程 (c)において温度範囲わたってうまく行うこと
ができる。工程 (c)の温度はいずれの結晶化できる
種類の核形成を生じさせないという制限のみがある。一
般的に、工程 (a)中の塩形成は約30℃で溶媒混合
液としてエタノ−ル/H2O (97/3 v/v)
を使用して行い、過飽和は約5℃から約25℃の冷却を
使用して行う。本発明は水に対する有機溶媒の割合の範
囲を変化させて行うことができる。比較的高い水の濃度
は2つの塩の溶解度を増加させる。エタノ−ル/水混合
液を使用すると、約5%v/v以上の水濃度は一水和物
の形での(S,S)塩の結晶化を生じさせる。無水物は
比較的低水濃度から得られる。好ましくは、水の容量%
は15%以下である。 エタノ−ル/水の例示的割合は79/3および92/8
v/vである。上記記載は分割のための塩形成剤として
の(S)−リジンにのみ述べられているけれども、(R
)−リジンも同様な効果を有し使用できる。この場合、
(R)−イブプロフェン−(R)−リジンをシ−ドを供
給する段階で使用し、高純度の(R)−イブプロフェン
−(R)−リジンが得られる。ラセミ化合物イブプロフ
ェン、(S)−リジンおよび(R)−リジンは全て商業
的に有用である。次の実施例は本発明を説明し、それだ
けであり、ここに付された特許請求の範囲に記載された
発明を限定しないものと考える。
工程 (c)において温度範囲わたってうまく行うこと
ができる。工程 (c)の温度はいずれの結晶化できる
種類の核形成を生じさせないという制限のみがある。一
般的に、工程 (a)中の塩形成は約30℃で溶媒混合
液としてエタノ−ル/H2O (97/3 v/v)
を使用して行い、過飽和は約5℃から約25℃の冷却を
使用して行う。本発明は水に対する有機溶媒の割合の範
囲を変化させて行うことができる。比較的高い水の濃度
は2つの塩の溶解度を増加させる。エタノ−ル/水混合
液を使用すると、約5%v/v以上の水濃度は一水和物
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比較的低水濃度から得られる。好ましくは、水の容量%
は15%以下である。 エタノ−ル/水の例示的割合は79/3および92/8
v/vである。上記記載は分割のための塩形成剤として
の(S)−リジンにのみ述べられているけれども、(R
)−リジンも同様な効果を有し使用できる。この場合、
(R)−イブプロフェン−(R)−リジンをシ−ドを供
給する段階で使用し、高純度の(R)−イブプロフェン
−(R)−リジンが得られる。ラセミ化合物イブプロフ
ェン、(S)−リジンおよび(R)−リジンは全て商業
的に有用である。次の実施例は本発明を説明し、それだ
けであり、ここに付された特許請求の範囲に記載された
発明を限定しないものと考える。
【0008】実施例1
(S)−イブプロフェン−(S)−リジンの製造および
分割 ラセミ化合物イブプロフェン167g および(S)−
リジン118gを水180ccに入れ、エタノ−ル5.
83リットルを加えた。生じたスラリ−を攪拌し、30
℃で24時間熟成させた。澄んだ液を濾過し、液を25
℃に冷却した。次に生じた過飽和液に99.4%(S)
−イブプロフェン−(S)−リジンのスラリ−50g
に加えた。沈殿した固体は濾過により分離し、母液はラ
セミ化合物イブプロフェンと(S)−リジンのスラリ−
状混合物に戻した。操作は、最初に入れられた本質的に
全ての(S)−イブプロフェンが使い果たされるまで続
けられた。この操作により98.1〜98.8%純度の
(S)−イブプロフェン−(S)−リジン144g を
生成した。
分割 ラセミ化合物イブプロフェン167g および(S)−
リジン118gを水180ccに入れ、エタノ−ル5.
83リットルを加えた。生じたスラリ−を攪拌し、30
℃で24時間熟成させた。澄んだ液を濾過し、液を25
℃に冷却した。次に生じた過飽和液に99.4%(S)
−イブプロフェン−(S)−リジンのスラリ−50g
に加えた。沈殿した固体は濾過により分離し、母液はラ
セミ化合物イブプロフェンと(S)−リジンのスラリ−
状混合物に戻した。操作は、最初に入れられた本質的に
全ての(S)−イブプロフェンが使い果たされるまで続
けられた。この操作により98.1〜98.8%純度の
(S)−イブプロフェン−(S)−リジン144g を
生成した。
【0009】実施例2
(S)−イブプロフェン−(S)−リジンの製造および
分割 1.ラセミ化合物イブプロフェン2.0kgおよび(S
)−リジン一水和物1.6kgをEtOH/水 97
/3 v/v 混合溶媒18〜20リットルと合わ
せた。該液を約150g/リットルのスラリ−濃度を有
する(R)−イブプロフェン−(S)−リジンおよび(
S)−イブプロフェン−(S)−リジンのシ−ドベット
約75.7〜113.6リットル(約20〜30ガロン
)を含む供給タンクに入れた。 2.約10リットルのスラリ−を供給タンクからからの
溶解機に移した。 3.溶解機の温度は約31℃に調節した。 4.溶解機中のスラリ−を濾過し、濾液を600ml/
分の速度で結晶化機に送り、そして残留物を溶解機に戻
した。 5.約150g/リットルのスラリ−濃度を有する(S
)−イブプロフェン−(S)−リジンのシ−ドベット約
30リットルを約23℃の結晶化機の温度で結晶化機に
保持させた。 6.結晶化機中のスラリ−は濾過し、残留物を結晶化機
に戻しながら、濾液を結晶化機の液面が一定になるよう
な速度で溶解機に送り返した。 7.約6〜7時間工程3から6を連続操作した後、溶解
機中の全ての(S)−イブプロフェン−(S)−リジン
は使い果たされた。約4リットルの結晶化機のスラリ−
が得られ、濾過した。ケ−キは約99%の光学的純度を
有する(S)−イブプロフェン−(S)−リジン約60
0gを含有した。 8.4リットルの溶解機の濾液を結晶化機に送り、結晶
化機の液面を維持した。 9.主に(R)−イブプロフェン−(S)−リジンを含
む溶解機のスラリ−約6リットルを容器に移した。 12.工程2から9を繰り返した。
分割 1.ラセミ化合物イブプロフェン2.0kgおよび(S
)−リジン一水和物1.6kgをEtOH/水 97
/3 v/v 混合溶媒18〜20リットルと合わ
せた。該液を約150g/リットルのスラリ−濃度を有
する(R)−イブプロフェン−(S)−リジンおよび(
S)−イブプロフェン−(S)−リジンのシ−ドベット
約75.7〜113.6リットル(約20〜30ガロン
)を含む供給タンクに入れた。 2.約10リットルのスラリ−を供給タンクからからの
溶解機に移した。 3.溶解機の温度は約31℃に調節した。 4.溶解機中のスラリ−を濾過し、濾液を600ml/
分の速度で結晶化機に送り、そして残留物を溶解機に戻
した。 5.約150g/リットルのスラリ−濃度を有する(S
)−イブプロフェン−(S)−リジンのシ−ドベット約
30リットルを約23℃の結晶化機の温度で結晶化機に
保持させた。 6.結晶化機中のスラリ−は濾過し、残留物を結晶化機
に戻しながら、濾液を結晶化機の液面が一定になるよう
な速度で溶解機に送り返した。 7.約6〜7時間工程3から6を連続操作した後、溶解
機中の全ての(S)−イブプロフェン−(S)−リジン
は使い果たされた。約4リットルの結晶化機のスラリ−
が得られ、濾過した。ケ−キは約99%の光学的純度を
有する(S)−イブプロフェン−(S)−リジン約60
0gを含有した。 8.4リットルの溶解機の濾液を結晶化機に送り、結晶
化機の液面を維持した。 9.主に(R)−イブプロフェン−(S)−リジンを含
む溶解機のスラリ−約6リットルを容器に移した。 12.工程2から9を繰り返した。
Claims (8)
- 【請求項1】(a) 水性−有機性溶媒混合液中で(R
)(S)−イブプロフェンと(S)−リジンを接触させ
、(b) 該混合液から浮遊固体を分離し、(c) (
S,S)および(R,S)塩のそれぞれについて該混合
液が過飽和になるまで澄んだ混合液を冷却し、(d)
過飽和混合液と水性−有機性溶媒中(S)−イブプロフ
ェン−(S)−リジンのスラリ−を接触させ、(e)
生成した結晶(S)−イブプロフェン−(S)−リジン
を分離することからなる(S)−イブプロフェン−(S
)−リジンの生成および分割の方法。 - 【請求項2】水性−有機性溶媒は水/エタノ−ル、水/
メタノ−ル、水/イソプロパノ−ルおよび水/アセトン
から選択される請求項1記載の方法。 - 【請求項3】水性/有機性溶媒は水/エタノ−ルである
請求項2記載の方法。 - 【請求項4】水の容積%は15%以下である請求項3記
載の方法。 - 【請求項5】水の容積%は8%以下である請求項4記載
の方法。 - 【請求項6】水の容積%は3%以下である請求項5記載
の方法。 - 【請求項7】水の容積%は工程(c) の冷却は約5℃
である請求項6記載の方法。 - 【請求項8】(i) 水性−有機性溶媒中(S)−イブ
プロフェン−(S)−リジンおよび(R)−イブプロフ
ェン−(S)−リジンの過飽和混合物と水性−有機性溶
媒中(S)−イブプロフェン−(S)−リジンのスラリ
−を接触させ、(ii)生成した結晶(S)−イブプロ
フェン−(S)−リジンを分離することからなる(S)
−イブプロフェン−(S)−リジンの分割の方法。
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US07/463,198 US4994604A (en) | 1990-01-10 | 1990-01-10 | Formation and resolution of ibuprofen lysinate |
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EP (1) | EP0437369B1 (ja) |
JP (1) | JP2875894B2 (ja) |
CA (1) | CA2033871A1 (ja) |
DE (1) | DE69108746T2 (ja) |
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US5288507A (en) * | 1992-07-29 | 1994-02-22 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen antacid combinations |
WO1994003209A1 (en) * | 1992-07-29 | 1994-02-17 | Merck & Co., Inc. | Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations |
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WO1994012460A1 (en) * | 1992-12-02 | 1994-06-09 | The Boots Company Plc | Process for preparing substantially pure enantiomers of phenylpropionic acids |
IT1264855B1 (it) * | 1993-06-21 | 1996-10-17 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido s(+)-2-(4-isobutilfenil) propionico con amminoacidi basici |
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US5621140A (en) * | 1994-12-22 | 1997-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Resolution of ibuprofen |
EP0828699A1 (en) * | 1995-05-05 | 1998-03-18 | Hoechst Celanese Corporation | Separation of alpha-arylpropionic acid ester diastereomers by distillation |
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US6344479B1 (en) | 2001-03-20 | 2002-02-05 | Farmacon-Il, Llc | Method of preventing retinopathy of prematurity in a neonate |
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US20030224006A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-12-04 | Zaworotko Michael J. | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
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US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
IL165383A0 (en) * | 2002-06-21 | 2006-01-15 | Transform Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
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KR100917593B1 (ko) | 2007-08-09 | 2009-09-17 | 대화제약 주식회사 | 덱시부프로펜염의 제조방법 |
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US4709082A (en) * | 1984-10-25 | 1987-11-24 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof |
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-
1991
- 1991-01-09 CA CA002033871A patent/CA2033871A1/en not_active Abandoned
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DE69108746T2 (de) | 1995-11-23 |
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