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La présente invention concerne la.résolution des amino aci- des et, plus particulièrement, la résolution de l'acide DL-pyrroli- donecarboxylique.
La présente invention réalise un procédé de résolution de l'acide DL=pyrrolidonecarboxylique qui consiste à faire réagir l'aci- de DL-pyrrolidonecarboxylique avec une forme optiquement active d'un ester de tyrosine en solution dans un alcool inférieur et à.séparer par oristallisstion fractionnée le produit de la solution.
L'acide pyrrolidonecarboxylique synthétique est optiquement inactif et n'a pas de valeur commerciale sous cette forme. D'un au- tre côté, on peut convertir l'acide L-pyrrolidonecarboxylique opti- quement actif, par hydrolyse avec des acides ou des bases, en acide 1-glutamique, qui est un produit de valeur dans le commerce, parti-
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culièrement quand il se présente sous la forme de son sel de sodi; , Un procédé pour la résolution de l'acide DL-pyrrolidonecarboxylique en ses énantiomôrphes et pour la récupération de l'acide L-pyrroli- donecarboxylique optiquement actif permettrait la production d'acide L-glutamique ayant une valeur commerciale à partir d'acide pyrroli- donecarboxylique synthétique.
La présente invention a pour objet : - un procédé pour la résolution de l'acide DL-pyrrolidone- carboxylique; - la préparation d'un nouvel agent de résolution de l'acide DL-pyrrolidonecarboxylique qui soit facile à obtenir à bas prix; - un procédé nouveau et utile dans lequel un mélange d'aci-
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de D-pyrrolido4ecarboxylique et d'acide L-pyrrolidonecai-oxylique peut être converti en acide L-pyrrolidonecarboxylique,
Conformément à la présente invention, on réalise les objets ci-dessus en faisant réagir l'acide DL-pyrrolidonecarboxylique avec une forme optiquement active d'un ester de tyrosine en solution dans un alcool inférieur, et en séparant, par cristallisation fractionnée, le produit de la solution.
La réaction entre l'acide DL-pyrrolidone- carboxylique et l'ester de tyrosine est facilement mise en oeuvre en mélangeant simplement les deux produits dans un alcool. L'alcool amylique tertiaire-est l'alcool préféré pour la mise en oeuvre de la présente réaction.
Conformément à un mode d'application de l'invention, on dissout des quantités équivalentes d'acide DL-pyrrolidonecarboxyli- @ que et de L-tyrosinate de n-butyle dans un alcool inférieur, de préférence l'alcool amylique tertiaire, la quantité d'alcool étant égale à environ le poids combiné de l'acide pyrrolidonecarboxylique et de l'ester de tyrosine, On obtient la dissolution des solides en chauffant le mélange, par exemple, entre environ 50 et 90 C., mais sans dépasser le poin d'ébullition de l'alcool utilisé. Après dis- solution complète, on refroidit la solution et on l'ensemence avec
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quelques cristaux de sel d'acide D-pyrrolidonecarboxylique et de
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tyrosinate de L-butyle, puis on l'agite jusqu'à ce que la cristal- lisation soit sensiblement complète.
Pratiquement, la cristallisa- tion est mise en oeuvre à environ 25 C., mais on peut utiliser, si on le désire, des températures plus élevées ou plus basses. On ob- tient les meilleurs rendements en mettant en oeuvre la cristallisa- tion à une température comprise entre environ 20 et 40 C. On peut séparer de la phase liquide les cristaux de sel d'acide D-pyrrolido- necarboxylique et de tyrosinate de L-butyle par tous procédés conve- nables, par exemple par filtration. En lavant les cristaux:,avec une petite quantité du même alcool que celui qui est utilisé dans la mise en oeuvre de la réaction, on obtient un sel d'acide D-pyrroli- donecarboxylique et de tyrosinate de L-butyle de pureté très élevée.
On obtient facilement des puretés de l'ordre de 99%.
En utilisant des quantités équivalentes d'acide DL-pyrroli- donecarboxylique et d'ester de tyrosine, on obtient de bons rende- ments en sel diester isomérique. On peut améliorer les rendements en augmentant légèrement la quantité d'ester de tyrosine utilisée.
De préférence, la quantité d'ester de tyrosine est comprise entre environ 1,0 et 1,2 fois'le nombre'de molécules d'acide DL-pyrrolido- necarboxylique. On peut aussi améliorer les rendements par le con- trôle du volume de solvant. De préférence, le volume de solvant est compris entre environ 30 et environ 35 fois le poids d'acide DL-pyr- rolidonecarboxylique utilisé. De plus grandes quantités de solvant augmentent la pureté du produit aux dépens du rendement , et de plus petites quantités de solvant réduisent la pureté du produit.
On peut séparer le sel d'acide D-pyrrlidonecarboxylique et de L-tyrosinate de butyle en ses constituants, l'acide D-pyrrolidonecarboxylique et le L-tyrosinate de butyle, en dissolvant le sel dans l'eau et en ajustent la solution résultante à un pH situé entre environ 8,0 et environ 9,5, de préférence un pH d'environ 8,5. Dans ces conditions, le L-tyrosinate de butyle est ins-luble et précipite. On peut sépa- res les cristaux de L-tyrosinate de butyle de la phase liquide par
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filtretion. Ta phase liquide contient l'acide D-pyrrolidonecarboxylJ- lue que l'on peut racémiser en acide DL-pyrrolidonecerboxyliqu8 pur
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les procédés habituels et résoudre conformément au procédé de la présente invention.
A la suite de la séparation du sel d'acide D-pyrrolidonecar- hoxylique et de L-tyrosinate de butyle de la solution de réaction, on peut évaporer la liqueur mère restante contenant essentiellement l'acide L-pyrrolidonecarboxylique pour cristalliser cet acide tel quel, ou bien on peut l'hydrolyser en acide L-glutamique.. On peut effectuer l'hydrolyse en ajoutant à la solution un alcali tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum ou un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, et en chauffant à une température élevée, jusque ce que la conversion en acide glutamique soit sensiblement complète.
A la suite de l'hydrolyse, on peut cristalliser l'acide L-glutamique à partir de la solution à son point iso-électrique conformément aux procédés habituels.
Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on préfère utiliser un alcool inférieur, comme solvant, et l'alcool amylique tertiaire est l'alcool inférieur préféré, car il donne les les, rendemt- ts/plus élevés en sel diester isomérique de la pureté la plus élevée. Cependant, on peut utiliser d'autres alcools inférieurs tels que, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'iso- propanol, le butanol, le.n-butanol, le butanol secondaire, le buta- nol tertiaire, etc. Par le terme "alcool inférieur" tel qu'il est utilisé dans l'exposé et dans le résumé, on entend un alcool ayant moins d'environ 8 atomes de carbone,
Le L-tyrosinate de butyle est un agent de résolution préfé- ré dans la mise en oeuvre de la présente invention, mais on peut aussi utiliser d'autres esters de tyrosine.
Par exemple, on peut utiliser tout ester de tyrosine ét d'un alcool inférieur, tel que l'ester méthylique, éthylique, propylique, iso-propylique, n-buty- lique, butylique secondaire, butylique tertiaire de tyrosine. 'En gérerai, tout ester d'alcool inférieur, c'est-à-dire tout ester formé en faisant réegir la tyrosine avec un alcool ayant moins de
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8 atomes de carbone, peut être utilisé comme agent de résolution dans la mise en oeuvre de l'invention. De préférence, on utilise la forme levogyre optiquement active de l'ester de tyrosine particulier pour la raison que l'ester d'acide D-pyrrolidonecarboxylique et de L-tyrosine est plus insoluble que sa contre-partie d'ester d'acide L-pyrrolidonecarboxylique et de D-tyrosine.
Etant donné la plus grande insolubilité du premier, il est avantageux d'utiliser l'ester de L-tyrosine optiquement actif de telle façon qu'au moment de la
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cristallisation de l'ester d'acide D-pyrrolidonecarboxylique et de L-tyrosine, la liqueur mère contienne une quantité prépondérante
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d'acide L-pyrrolidonooarboxylique que l'on peut recueillir telle quelle ouconvertir directement par hydrolyse en acide L-glutamique de valeur'commerciale' . Après récupération de l'acide D-pyrrolidone- carboxylique à partir du sel formé par l'ester d'acide D-pyrrolide- necarboxylique et la L-tyrosine,, on peut utiliser de nouveau l'ester de L-tyrosine pour résoudre une quantité fraîche d'acide DL-pyrroli-
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donevarboxylique.
On peut racémiser l'acide D-pyrrolidoneoarboxylique. ainsi récupéré en le faisant fondre pour produire l'acide DL-pyrro- lidonecarboxylique et on peut résoudre de nouveau ce dernier confor- mément à la présente invention. Ainsi, la présente invention permet la conversion sensiblement complète de l'acide DL-pyrrolidonecarbo- xylique en acide L-glutamique et apporte un procédé permettant la production économique et pratique d'acide L-glutamique à partir d'a-
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cide DL-pyrrol3.donecarboxylique synthétique.
Les exemples suivants illustrent des modes d'application particuliers de la présente invention. Toutes les parties et les pourcentages sont donnés en poids, sauf mention contraire.
EXEMPLE 1
Dans un récipient de réaction, on introduit 100 parties d'acides DL-pyrrolidonecarboxylique et 184 parties de L-tyrosinate de butyle avec 3140 parties d'alcool amylique tertiaire. On chauffe le mélange à environ 70 C pour dissoudre complètement les solides, Après refroidissement de la solution à la température ambiante, on
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l'ensemence avec quelques cristaux de sèl d'acide D-pyrrolidonecar- et boxylique/de L-tyrosinate de butyle et on agite, à cette température pendant environ 24 heures. Pendant ce temps, les cristaux d'acide pyrrolidonecarboxylique et de L-tyrosinate de butyle se séparent de la solution par cristallisation. On sépare les cristaux par filtra- tion et on les lave avec environ 25 parties d'alcool amylique ter- tiaire.
Les cristaux lavés ont une pureté de 99% et sont obtenus en quantité représentant un rendement de 60 en acide D-pyrrolidone- carboxylique - L-tyrosinate de butyle, basé sur la quantité d'acide D-pyrrolidonecarboxylique présente dans là solution originale. On ajuste la liqueur mère contenant essentiellement l'acide L-pyrrolido- necarboxylique et une petite quantité de L-tyrosinate de butyle à un pH de 8,5 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de so- dium à 50%. Le L-tyrosinate de butyle précipite et on l'élimine de la solution, à ce pH, par filtration. On traite la liqueur père con- tenant une solution d'acide L-pyrrolidonecarboxylique avec de,l'hy- droxyde de sodium pour hydrolyser l'acide L-pyrrolidonecarboxylique en acide L-glutamique.
A la suite de l'hydrolyse, on règle le pH de mélange de réaction à un niveau de 3,2 par addition d'acide chlo- rhydrique concentré, et on recueille l'acide L-glutamique de la so- lution par cristallisation à ce pH.
EXEMPLE 2
On met en oeuvre le procédé de l'exemple 1 à cette excep- tion que l'on évapore la liqueur mère restant après la séparation du L-tyrosinate de butyle et contenant une solution d'acide L-pyrro- lidonecarboxylique, pour en recueillir l'acide L-pyrrolidonecarboxy- lique. Le rendement en acide L-pyrrolidonecarboxylique se monte à environ 55% de la théorie par rapport à l'acide L-pyrrolidonecarbo- xylique présent dans la solution originale,
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The present invention relates to the resolution of amino acids and, more particularly, the resolution of DL-pyrrolidecarboxylic acid.
The present invention provides a method of resolving DL = pyrrolidonecarboxylic acid which comprises reacting the DL-pyrrolidonecarboxylic acid with an optically active form of a tyrosine ester dissolved in lower alcohol and separated by fractional oristallisstion the product of the solution.
Synthetic pyrrolidonecarboxylic acid is optically inactive and has no commercial value in this form. On the other hand, the optically active L-pyrrolidonecarboxylic acid can be converted by hydrolysis with acids or bases to 1-glutamic acid, which is a valuable commercial product, particularly
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especially when it is in the form of its sodi salt; , A method for the resolution of DL-pyrrolidonecarboxylic acid to its enantiomorphs and for the recovery of optically active L-pyrrolidonecarboxylic acid would allow the production of L-glutamic acid of commercial value from pyrroli acid. - synthetic donecarboxylic.
The present invention relates to: - a process for the resolution of DL-pyrrolidone-carboxylic acid; - the preparation of a novel agent for resolving DL-pyrrolidonecarboxylic acid which is easy to obtain at low cost; - a new and useful process in which a mixture of acids
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D-pyrrolido4ecarboxylic acid and L-pyrrolidonecarboxylic acid can be converted to L-pyrrolidonecarboxylic acid,
According to the present invention, the above objects are achieved by reacting DL-pyrrolidonecarboxylic acid with an optically active form of a tyrosine ester in solution in a lower alcohol, and separating, by fractional crystallization, the product. of the solution.
The reaction between DL-pyrrolidonecarboxylic acid and the tyrosine ester is easily carried out by simply mixing the two products in an alcohol. Tertiary amyl alcohol is the preferred alcohol for carrying out the present reaction.
In accordance with one embodiment of the invention, equivalent amounts of DL-pyrrolidonecarboxylic acid and n-butyl L-tyrosinate are dissolved in a lower alcohol, preferably tertiary amyl alcohol, the amount of alcohol being equal to about the combined weight of the pyrrolidonecarboxylic acid and the tyrosine ester. Dissolution of solids is achieved by heating the mixture, for example, to between about 50 and 90 ° C., but not exceeding the point boiling point of the alcohol used. After complete dissolution, the solution is cooled and inoculated with
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a few crystals of D-pyrrolidonecarboxylic acid salt and
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L-butyl tyrosinate, then stirred until crystallization is substantially complete.
Practically, crystallization is carried out at about 25 ° C., but higher or lower temperatures can be used if desired. The best yields are obtained by carrying out the crystallization at a temperature of between about 20 and 40 C. The crystals of D-pyrrolidonecarboxylic acid salt and of L tyrosinate can be separated from the liquid phase. -butyl by any suitable method, for example by filtration. By washing the crystals :, with a small quantity of the same alcohol as that which is used in carrying out the reaction, a salt of D-pyrrolidecarboxylic acid and of L-butyl tyrosinate of very high purity is obtained. .
It is easy to obtain purities of the order of 99%.
Using equivalent amounts of DL-pyrrolidecarboxylic acid and tyrosine ester, good yields of the isomeric diester salt are obtained. Yields can be improved by slightly increasing the amount of tyrosine ester used.
Preferably, the amount of tyrosine ester is from about 1.0 to 1.2 times the number of DL-pyrrolidonecarboxylic acid molecules. Yields can also be improved by controlling the volume of solvent. Preferably, the volume of solvent is from about 30 to about 35 times the weight of DL-pyrrolidonecarboxylic acid used. Larger amounts of solvent increase the purity of the product at the expense of yield, and smaller amounts of solvent reduce the purity of the product.
D-pyrrlidonecarboxylic acid and butyl L-tyrosinate salt can be separated into its constituents, D-pyrrolidonecarboxylic acid and butyl L-tyrosinate, by dissolving the salt in water and adjusting the resulting solution. at a pH between about 8.0 and about 9.5, preferably a pH of about 8.5. Under these conditions, butyl L-tyrosinate is insoluble and precipitates. The crystals of butyl L-tyrosinate can be separated from the liquid phase by
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filtretion. Your liquid phase contains D-pyrrolidonecarboxylJ- lue acid which can be racemized to pure DL-pyrrolidonecerboxyliqu8 acid
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the usual methods and solve according to the method of the present invention.
Following the separation of the D-pyrrolidonecarboxylic acid salt and butyl L-tyrosinate from the reaction solution, the remaining mother liquor containing essentially the L-pyrrolidonecarboxylic acid can be evaporated to crystallize this acid as it is. , or it can be hydrolyzed to L-glutamic acid. The hydrolysis can be carried out by adding to the solution an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or an acid. inorganic, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and heating to an elevated temperature, until the conversion to glutamic acid is substantially complete.
Following hydrolysis, L-glutamic acid can be crystallized from solution at its isoelectric point according to the usual methods.
In carrying out the process of the present invention, it is preferred to use a lower alcohol, as a solvent, and the tertiary amyl alcohol is the preferred lower alcohol, since it gives the highest yields of the diester salt. isomeric of the highest purity. However, other lower alcohols can be used such as, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, n-butanol, secondary butanol, tertiary butanol. , etc. By the term "lower alcohol" as used in the disclosure and in the summary is meant an alcohol having less than about 8 carbon atoms,
Butyl L-tyrosinate is a preferred resolving agent in the practice of the present invention, but other tyrosine esters can also be used.
For example, any tyrosine ester of a lower alcohol such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, secondary butyl, tertiary butyl ester of tyrosine can be used. 'In gererai, any ester of lower alcohol, that is to say any ester formed by causing tyrosine to react with an alcohol having less
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8 carbon atoms, can be used as a resolving agent in the implementation of the invention. Preferably, the optically active levorotatory form of the particular tyrosine ester is used for the reason that the ester of D-pyrrolidonecarboxylic acid and L-tyrosine is more insoluble than its L-acid ester counterpart. -pyrrolidonecarboxylic and D-tyrosine.
Because of the greater insolubility of the former, it is advantageous to use the optically active L-tyrosine ester such that at the time of
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crystallization of D-pyrrolidonecarboxylic acid ester and L-tyrosine, the mother liquor contains a predominant amount
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of L-pyrrolidonooarboxylic acid which can be collected as is or directly converted by hydrolysis to L-glutamic acid of 'commercial' value. After recovery of D-pyrrolidone-carboxylic acid from the salt formed by D-pyrrolide-necarboxylic acid ester and L-tyrosine, the L-tyrosine ester can be used again to resolve a problem. fresh amount of DL-pyrroli- acid
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donevarboxylic.
D-pyrrolidoneoarboxylic acid can be racemized. thus recovered by melting it to produce DL-pyrrolidonecarboxylic acid and the latter can be solved again according to the present invention. Thus, the present invention enables the substantially complete conversion of DL-pyrrolidonecarboxylic acid to L-glutamic acid and provides a process for the economical and practical production of L-glutamic acid from a-.
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Synthetic DL-pyrrol3.donecarboxylic acid.
The following examples illustrate particular modes of application of the present invention. All parts and percentages are given by weight, unless otherwise indicated.
EXAMPLE 1
100 parts of DL-pyrrolidonecarboxylic acids and 184 parts of butyl L-tyrosinate with 3140 parts of tertiary amyl alcohol are introduced into a reaction vessel. The mixture is heated to about 70 ° C. to completely dissolve the solids. After cooling the solution to room temperature, the mixture is
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seed with a few crystals of D-pyrrolidonecar- and boxylic acid / butyl L-tyrosinate salt and stirred at this temperature for about 24 hours. During this time, crystals of pyrrolidonecarboxylic acid and butyl L-tyrosinate separate from solution by crystallization. The crystals are filtered off and washed with about 25 parts of tertiary amyl alcohol.
The washed crystals have a purity of 99% and are obtained in an amount representing a yield of 60 D-pyrrolidonecarboxylic acid - butyl L-tyrosinate, based on the amount of D-pyrrolidonecarboxylic acid present in the original solution. The mother liquor containing essentially L-pyrrolidonecarboxylic acid and a small amount of butyl L-tyrosinate is adjusted to a pH of 8.5 by the addition of 50% aqueous sodium hydroxide solution. Butyl L-tyrosinate precipitates and is removed from solution at this pH by filtration. The parent liquor containing a solution of L-pyrrolidonecarboxylic acid is treated with sodium hydroxide to hydrolyze L-pyrrolidonecarboxylic acid to L-glutamic acid.
Following hydrolysis, the pH of the reaction mixture is adjusted to a level of 3.2 by addition of concentrated hydrochloric acid, and L-glutamic acid is collected from the solution by crystallization at. this pH.
EXAMPLE 2
The process of Example 1 is carried out with the exception that the mother liquor remaining after the separation of the butyl L-tyrosinate and containing a solution of L-pyrrolidonecarboxylic acid is evaporated off to collect it. L-pyrrolidonecarboxylic acid. The yield of L-pyrrolidonecarboxylic acid amounts to approximately 55% of theory relative to the L-pyrrolidonecarboxylic acid present in the original solution,
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