Procédé de préparation de la 5-(4-
<EMI ID=1.1> La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de la 5- (4-hydroxyphé-
<EMI ID=2.1>
de préparation aisée de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne de pureté élevée, avec de bons rendements, en faisant réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol, en présence d'un acide.
La 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne est un composé intermédiaire important pour l'obtention de la D-4-hydroxyphénylglycine que l'on utilise pour la préparation de pénicillines et de céphalosporines par voie semi-synthétique.
La D-4-hydroxyphénylglycine se prépare généralement en soumettant la DL-4-hydroxyphénylglycine à une résolution optique chimique. Cependant, un tel procédé a le désavantage d'exiger la conversion de la DL-4-hydroxyphénylglycine en dérivés tels que des produits d'extérification et d'acylation, avant de pouvoir la soumettre
à la résolution optique, ou bien d'exiger l'emploi de réactifs de résolution coûteux, ainsi que de rendre obligatoire la mise en oeuvre d'étapes opératoires compliquées de racémisation de la forme L résiduelle inutilisable.
Yamada et collaborateurs ont découvert que l'on
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pouvait pratiquement quantitativement convertir la DL-5-(4-hydroxyphényl)-hydantoIne en D-N-carbamoyl-
(4-hydroxyphényl)glycine en amenant des cellules ou des cellules traitées de microorganismes spécifiques à agir <EMI ID=4.1>
7 à 10, de la façon décrite dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 764 635. On peut convertir
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phénylglycine avec des rendements élevés, par exemple,
en la faisant réagir dans une quantité égale d'acide nitreux en présence d'un acide fort. La préparation de la D-4-hydroxyphénylglycine selon un tel procédé n'a pas
le désavantage inhérent à la mise en oeuvre du procédé chimique des résolutions optiques susmentionnées et est techniquement et économiquement avantageux. Par conséquent,
<EMI ID=6.1>
diaire important pour l'obtention de la D-4-hydroxyphénylglycine.
Jusqu'à présent, on sait que la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne peut être synthétisée par la réaction de 4-hydroxybenzaldéhyde, de bicarbonate d'ammonium et
de cyanure de sodium selon le procédé de Bucherer-Berg. Cependant, ce procédé exige l'emploi de cyanure de sodium
<EMI ID=7.1>
tolne brute obtenue peut contenir d'importantes quantités de sous-produits dont l'apparition est provoquée par une réaction secondaire d'oxydation du noyau phénol dans des conditions alcalines, ou bien cette hydantoïne peut être colorée.
La présente invention a par conséquent peur objet un procédé de préparation de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne par réaction de l'acide glyoxylique, de l'urée et du phénol, en présence d'un acide. Conformément à la présente invention, on prépare aisément la 5-(4-hydroxy- <EMI ID=8.1>
bons rendements.
Le procédé conforme à la présente invention peut s'illustrer de la manière suivante:
<EMI ID=9.1>
Le produit principal de la réaction ci-dessus est la 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne et la production de son isomère, à savoir la 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne, demeure relativement faible. Au surplus, étant donné qu'il est difficile de cristalliser ce dernier composé, la 5-(2-hydroxyphényl)hydantoïne peut être aisément obtenue en un état de pureté élevée en le précipitant et en le séparant du mélange réactionnel.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 860 631
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phényl)glycines en faisant réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol. Selon la description de ce brevet, on fait réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol à la température ambiante pendant une longue période de
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Au contraire, on réalise la réaction conforme
à la présente invention en présence d'une quantité relativement importante d'un acide dans un milieu aqueux, habituellement à une température non inférieure à 40[deg.]C, de préférai ce, de 60 à 100[deg.]C. Le procédé conforme à la présente invention engendre aussi la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne, mais non des N-carbamoyl-2-(hydroxyphényl)glycines. Par conséquent, le procédé conforme à la présente invention est totalement différent du procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 860 631 quant aux conditions réactionnelles, aux buts à atteindre et aux effets obtenus.
Lors de la mise en oeuvre du procédé conforme
à la présente invention, une mole d'acide glyoxylique réagit de manière stoechiométrique sur une mole d'urée
et une mole de phénol, comme illustré par l'équation susmentionnée.
Cependant, en pratique, il est souhaitable d'utiliser de l'urée et du phénol en excès, étant donné que la vitesse réactionnelle s'en trouve ainsi accélérée, Habituellement, on utilise l'urée et le phénol en quantités respectives de 2 à 3 moles et de 1,5 à 3 moles; par mole d'acide glyoxylique.
On utilise l'acide glyoxylique sous la forme
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employer des sels de l'acide glyoxylique, comme le glyoxylate d'ammonium ou le glyoxylate de sodium, pour autant que le système réactionnel soit maintenu acide.
On réalise habituellement la réaction dans
un milieu aqueux. L'eau constitue le milieu le plus pratique, mais on peut également se servir de solvants aqueux mixtes, comme des mélanges d'eau et d'alcool, d'eau et d'acide acétique ou d'eau et d'acide formique.
Conformément à la présente^ invention, il est essentiel de réaliser la réaction en présence d'un acide. Comme acide, on peut employer des acides inorganiques, tels que des acides minéraux et des acides organiques,
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On préfère employer des acides minéraux forts, tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Le procédé conforme à la présente invention sera illustré dans la suite du présent mémoire en référence à un acide minéral fort. Il est souhaitable d'employer l'acide fort en une quantité telle que la concentration de cet acide fort dans le système réactionnel ne soit pas inférieure à 2N. Lorsqu'il est souhaitable d'accroître la vitesse de la réaction, on préfère une concentration de 4N à 10 N.
Il n'existe pas de limite supérieure à la concentration, mais, en général, on ne note plus d'accroissement particulier du rendement lorsque la concentration est maintenue à une valeur supérieure à 10N.
On réalise la réaction à une température non inférieure à 40[deg.]C, plus particulièrement de 60[deg.]C à 100[deg.]Ci
<EMI ID=14.1>
60[deg.]C, la vitesse de la réaction est faible et, plus par-', ticulièrement, on peut dire qu'une température de réaction inférieure à 40[deg.]C n'est pas pratique. De même, lorsque la température réactionnelle est supérieure à 100[deg.]C, l'emploi gênant d'un réacteur maintenu sous pression,
tel qu'un autoclave, est nécessaire.
On prépare la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne
en manière telle que l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol soient mélangés dans un milieu aqueux et amenés
à réagir en présence d'un acide et le composé en question est préparé avec un rendement élevé lorsque l'acide glyoxylique et l'urée sont amenés à réagir en premier
lieu dans un milieu aqueux acide et que l'on ajoute ensuite la phénol ou le phénol et un acide au mélange réactionnel et qu'on laisse ensuite la réaction s'achever. Bien
que les détails du mécanisme réactionnel ne soient pas
très bien compris, la demanderesse considère que l'acide glyoxylique et l'urée réagissent d'abord de façon à engendrer un composé intermédiaire actif qui réagit ensuite
sur le phénol de façon à former la 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne et on considère que ce mécanisme se déroule également dans le cas de la réaction simultanée de tous
les réactifs. Dans le procédé conforme à la présente invention, la concentration de l'acide au moment où un composé intermédiaire actif produit à partir de l'acide glyoxylique et de l'urée réagit sur le phénol constitue un facteur important. Par conséquent, dans le procédé de réaction à deux phases selon lequel le phénol est ajouté au cours de la <EMI ID=15.1>
afin de maintenir la concentration de l'acide fort dans le système réactionnel à une valeur variant de 4N à 10N
<EMI ID=16.1>
efficace pour la première réaction entre l'acide glyoxyli-que et l'urée, une concentration élevée de cet acide à ce stade n'est pas nécessaire. Habituellement, on ajoute une partie de la quantité prescrite de l'acide
<EMI ID=17.1>
l'urée et on ajoute l'acide résiduel après l'addition
du phénol. Bien évidemment, on peut ajouter la totalité de l'acide en une fois dès le début de la réaction.
La durée de la réaction varie en fonction de la concentration de l'acide et de la température réactionnelle. Par exemple, dans le cas de la réalisation
de la réaction à 90[deg.]C, on fait réagir l'acide glyoxylique
<EMI ID=18.1>
tes à 1 heure et on ajoute ensuite le phénol puis on ajuste la concentration de l'acide fort dans le système, à 5N, puis on effectue la réaction pendant 5 à 6 heures supplémentaires à 90[deg.]C. Dans le cas de la réaction en deux étapes, le rendement en hydantolne obtenue à partir de l'acide glyoxylique peut être augmenté par l'emploi d'une quantité excédentaire de phénol et une quantité relativement importante d'acide. Cependant, une telle condition est également un facteur d'élévation de la production à titre de sous-produit de l'isomère qu'est la
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excédentaire de phénol et d'une importante quantité d'acide n'est pas souhaitable, même du. point de vue du traitement des eaux résiduaires.
En vue d'élever le rendement en 5-(4-hydroxy-
<EMI ID=20.1>
utiliser un fort excès de phénol et une importante quantité de l'acide fort, il est préférable de réaliser la réaction selon un procédé conformément auquel on ajoute graduellement l'acide glyoxylique à un système de réaction contenant l'urée, le phénol et un acide.
On peut constater une différence d'effet entre la réaction réalisée de manière à ajouter graduellement l'acide glyoxylique et la réaction à deux stades, comme
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les conditions où des quantités approximativement équimolaires d'acide glyoxylique et de phénol sont employées, la concentration en acide fort dans le système réactionnel est d'environ 3N, la température de la réaction est maintenue à 93[deg.]C et la durée de la réaction est de 20 heures, le rendement en 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne par
le procédé d'addition graduelle de l'acide glyoxylique augmente de 5 à 10 % molaires en comparaison du rendement obtenu par mise en oeuvre de la réaction en deux étapes. De même, dans le cas du procédé de l'addition graduelle d'acide glyoxylique, le rapport de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne à la 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne isomère formée à titre de sous-produit varie de 5,5 à 5,7, tandis que dans le cas de la réaction en deux étapes, ce rapport varie de 4,1 à 4,3. Au surplus, lorsque l'on réalise la réaction à 65[deg.]C selon les procédés subventionnés, le rendement en 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne par mise en oeuvre du procédé d'addition graduelle de l'acide glyoxylique augmente de 10 à 15 % molaires par comparaison au rendement obtenu lors de la mise en oeuvre de la <EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
6,9 à 7,2^ ce qui représente un accroissement par com-
<EMI ID=24.1>
en oeuvre de la réaction en deux étapes. Par conséquent, le mode opératoire consistant à ajouter graduellement l'acide glyoxylique a pour avantage d'élever la vitesse
<EMI ID=25.1>
de 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne formée à titre de sousproduit et, par conséquent, on peut isoler et obtenir la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne avec un rendement supérieur.
<EMI ID=26.1>
à un mélange réactionnel contenant l'urée, le phénol et un acide, à la température prescrite, habituellement en l'espace de 3 à 20 heures. Lorsque l'addition de l'acide glyoxylique est achevée en un laps de temps relativement bref, par exemple en l'espace de 2 heures, le rendement
<EMI ID=27.1>
Dans le cas où on réalise la réaction de façon à graduellement ajouter l'acide glyoxylique, il n'est pas nécessaire de disposer d'une importante quantité d'acide fort, mais lorsque la concentration de l'acide fort dans le système réactionnel est inférieure à 2N, la réaction est lente et, par conséquent, on maintient la concentration de l'acide à une valeur non inférieure à 2N. De même, on utilise de préférence de 2 à 2,5 moles d'urée et de
1 à 1,5 moles de phénol respectivement par mole d'acide glyoxylique.
La durée de la réaction varie en fonction de la concentration en acide fort et de la température réactionnelle. Par exemple, on ajoute graduellement une solution aqueuse d'acide glyoxylique à une solution aqueuse d'urée, de phénol et d'un acide, en l'espace de 3 à 20 heures, tout en maintenant la solution contenant l'urée, le phénol et l'acide à une température variant de 60[deg.]C à
100[deg.]C et, après l'addition de l'acide glyoxylique, on poursuit la réaction à une température de 60 à 100[deg.]C, sous agitation et cette réaction s'achève en l'espace de 6 à 25 heures depuis le début de l'addition de l'acide glyoxylique.
Lors de la mise en oeuvre du procédé conforme
<EMI ID=28.1>
engendrée en faisant réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol en présence d'un acide, peut être aisément isolée du mélange réactionnel en chassant le phénol non entré en réaction par distillation et en refroidissant
le mélange ainsi obtenu de façon à faire préciter l'hydantolne, ou en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel afin de faire précipiter l'hydantolne, ou en neutralisant l'acide avec une solution aqueuse alcal-ne et en refroidissant le mélange obtenu jusqu'à la température ambiante de façon à faire précipiter l'hydantoïne, cette dernière étant ensuite séparée par filtration. Lors de la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, la position para du noyau phénol réagit préférentiellement
à la position ortho et la formation du sous-produit qu'est
<EMI ID=29.1> celle de la 6(4-hydroxyphényl)hydantolne. Au surplus,
le sous-produit est difficile à cristalliser et, par conséquent, on peut obtenir de la DL-5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne presque pure en lavant simplement le précipité obtenu à l'eau. L'hydantolne ainsi obtenue peut être utilisée telle quelle dans l'étape suivante de conversion en D-N-carbamoyl-(4-hydroxyphényl) glycine.
En cas de besoin, l'hydantolne obtenue peut évidemment être purifiée, par exemple, par recristallisation.
Comme on l'a mentionné plus haut, on peut aisé-
<EMI ID=30.1>
élevée et avec de bons rendements en faisant réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol en présence d'un acide, selon le procédé conforme à la présente invention et, par conséquent, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoIne qui devient ainsi un produit facilement accessible pour la préaration de la D-4-hydroxyphénylglycine.
La présente invention sera à présent plus particulièrement décrite et expliquée à l'aide des exemples suivants dans lesquels tous les pourcentages sont
des pourcentages pondéraux sauf spécification contraire. Ces exemples servent à illustrer la présente invention
et ne la limitent en aucune manière.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
l'acide glyoxylique mia en^oeuvre.
EXEMPLE 1
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté, de 1,80 g (30 millimoles) d'urée, de 5,0 ml d'eau et de 0,30 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, à 90[deg.]C,pendant 60 minutes et, après l'addition de 2,82 g (30 millimoles) de phéncl, de
<EMI ID=34.1>
au mélange, on a poursuivi la réaction à 90[deg.]C pendant
6 heures sous agitation. On a concentré le mélange jusqu'à la moitié de son volume d'origine sous pression réduite de façon à chasser le phénol non entré en réaction et, après l'addition de 20 ml d'eau, on a laissé reposer le mélange. On a séparé le précipité blanc ainsi obtenu et on l'a lavé à l'eau, puis on l'a séché de façon à obtenir 1,18 g de 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne. La pureté était supérieure à 98 % et le rendement était de 61,5 % molaires.
On a recristallisé le précipité ainsi obtenu dans de l'eau de façon à obtenir 1,06 g de 5-(4-hydroxyphényl)hydantoine purifiée. Le point de fusion du produit était de 263-265[deg.]C (décomposition) et cette valeur était en total accord avec la valeur indiquée dans la littéra-
<EMI ID=35.1>
spectre d'absorption infrarouge et le spectre d'absorption ultraviolette s'accordaient à ceux de la 5-(4-hydro-
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté, de 1,80 g (30 millimoles) d'urée, de 5,0 ml d'eau et de 5,0 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, à 90[deg.]C, pendant 30 minutes et, après l'addition de 2,82 g (30 millimoles) de phénol et d'eau additionnelle et d'acide chlorhydrique à 36 % en les quantités présentées dans le tableau 1, on a poursuivi la réaction à 90[deg.]C pendant 6 heures sous agitation. Après l'achèvement de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite à l'exemple 1. Les quantités et les rendements en 5-(4-hydroxyphényl)hydan-
<EMI ID=39.1>
TABLEAU 1
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 3_
On a chauffé un mélange de 0,92 g (10 milli-
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
limoles) d'urée, de 10,0 ml d'eau et de 10,0 ml d'acide chlorhydrique à 36 % pendant 30 minutes,sous agitation.
Après l'addition de 2,82 g (30 millimoles) de phénol, on a laissé la réaction se poursuivre à la température et pendant la durée indiquées dans le tableau 2. Après l'achèvement de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1. Les quantités et les rendements en 5-(4hydroxyphényl)hydantolne obtenus apparaissent également dans le tableau 2.
TABLEAU 2
<EMI ID=43.1>
* La durée de la réaction est celle indiquée à partir de
l'addition du phénol.
EXEMPLE 4
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté, de 1,20 g (20 millimoles) d'urée, de 5,0 ml d'eau et de 5,0 ml d'acide chlorhydrique
<EMI ID=44.1>
de 0,94 g (10 millimoles) de phénol, de 9,0 ml d'eau et de 1,0 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, on a poursuivi la réaction à 90[deg.]C pendant 6 heures, sous agitation. A la fin de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle précédemment décrite à l'exemple 1, de façon à obtenir 0,91 g de 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne. La pureté du produit était supérieure à 98 % et
<EMI ID=45.1>
EXEMPLE 5
On a agité un mélange de 2,30 g (25 millimoles)
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
90[deg.]C, pendant 30 minutes et, après l'addition de 4,70 g
(50 millimoles) de phénol, on a laissé la réaction se poursuivre à 90[deg.]C pendant 6 heures supplémentaires, sous agitation. Après l'achèvement de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite à l'exemple 1, de façon à obtenir 2,86 g de 5-(4hydroxyphényl)hydantolne. La pureté du produit était supérieure à 98 % et le rendement était de 59,5 % molaires.
<EMI ID=48.1>
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles)
<EMI ID=49.1>
les d'urée, de 2,82 g (30 millimoles) de phénol, de
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
tion, on a traité le mélange réactionnel de la façon décrite à l'exemple 1 de façon à obtenir 0,76 g de
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
EXEMPLE 7
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles)
<EMI ID=54.1>
les) d'urée, de 2,82 g (sa millimoles) de phénol, de
<EMI ID=55.1>
à 90[deg.]C, pendant 1 heure. Au mélange ainsi obtenu, on a ensuite ajouté 5,0 ml d'eau et 10,0 ml d'acide chlorhydri-
<EMI ID=56.1>
6 heures supplémentaires, sous agitation. Après l'achèvement de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite à l'exemple 1 de façon à obtenir 0,95 g de 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne. Le rendement était de 49,4 % molaires.
EXEMPLE 8
A un mélange de 48,0 g (800 millimoles) d'urée,
<EMI ID=57.1>
(424 millimoles de phénol), de 124,0 g d'acide chlorhy-
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
glyoxylique (400 millimoles d'acide glyoxylique) en l'espace de 6 heures, à 65[deg.]C et sous agitation. Après
<EMI ID=60.1>
pendant 15 heures, sous agitation. Après achèvement de la réaction, on a réglé le pH du mélange réactionnel à 7
<EMI ID=61.1>
et on a précipité la 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne à
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1> de 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne. La pureté du produit obtenu était supérieure à 98 % et le rendement était de
57,9 % molaires.
EXEMPLE 9
A un mélange de 6,0 g (100 millimoles) d'urée, de 5,5 g d'une solution aqueuse à 90 % de phénol (53 millimoles de phénol), de 15,5 g d'acide chlorhydrique à
36 % et de 21,0 ml d'eau, on a ajouté 9,0 g d'une solution aqueuse à 41 % d'acide glyoxylique (50 millimoles d'acide glyoxylique), à 93[deg.]C, sous agitation, pendant la durée indiquée dans le tableau 3. On a poursuivi la réaction et cette réaction s'acheva en l'espace de 20 heures depuis le début de l'addition de l'acide glyoxylique.
On a analysé le mélange réactionnel par chromatographie en phase liquide de manière à déterminer le rendement en
<EMI ID=64.1>
5-(4-hydroxyphényl)hydantolne à la 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne isomère.
Les résultats obtenus apparaissent dans le tableau 3.
A titre de comparaison, on a également réalisé la réaction en deux stades de la façon suivante: on a agité un mélange d'acide glyoxylique, d'urée et d'acide chlorhydrique à 93[deg.]C pendant 30 minutes et, après l'addition de phénol, on a poursuivi la réaction à 93[deg.]C pendant 19,5 heures. Les résultats apparaissent également dans le tableau 3, à savoir sous la rubrique essai n[deg.] 5.
TABLEAU 3
<EMI ID=65.1>
EXEMPLE 10
On a répété les modes opératoires décrits à l'exemple 9, sauf que l'on a réalisé la réaction à 65[deg.]C
et que l'on a modifié la durée d'addition de l'acide glyoxylique de la façon indiquée dans le tableau 4. On a ensuite traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite à l'exemple 9. Les rendements en 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne et les rapports de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoIne à la 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne isomère apparaissent également dans le tableau 4.
A titre de comparaison, on a également réalisé une réaction en deux stades de la façon suivante: on a agité un mélange d'acide glyoxylique, d'urée et d'acide
<EMI ID=66.1>
tion de phénol, on a poursuivi la réaction à 65[deg.]C pendant
19 heures et 20 minutes. Les résultats apparaissent également dans le tableau 4 sous la rubrique essai n[deg.] 6.
TABLEAU 4
<EMI ID=67.1>
EXEMPLE 11
A un mélange d'urée, de 22,0 g d'une solution
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
glyoxylique) en l'espace de 4 heures, à 95[deg.]C et sous agitation. Après l'addition, on a poursuivi la réaction à
<EMI ID=72.1>
l'achèvement de la réaction, on a neutralisé le mélange
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1> produit ainsi obtenu était supérieure à 98 % et le rendement était de 57,6 % molaires.
On a utilisé les mêmes quantités d'acide glyoxylique, d'urée, de phénol, d'acide chlorhydrique
et d'eau que celles indiquées ci-dessus et on a réalisé la réaction de la façon suivante. A un mélange d'acide glyoxylique, d'urée et d'acide chlorhydrique on a ajouté du phénol en l'espace de 4 heures à 95[deg.]C sous agitation et on a laissé la réaction se poursuivre à 95[deg.]C pendant
16 heures sous agitation. On a ensuite traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite plus haut. Dans ce cas, la quantité de 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne obtenue était de 17,5 g, le rendement étant de 45,6 % molaires.
EXEMPLE 12
A un mélange de 6,0 g (100 millimoles) d'urée, de 7,8 g d'une solution aqueuse à 90 % de phénol (75 millimoles de phénol), de 15,5 g d'acide chlorhydrique à
10 % et de 21,0 ml d'eau, on a ajouté, goutte à goutte, 9,0 g d'une solution aqueuse à 41 % d'acide glyoxylique
(50 millimoles d'acide glyoxylique), en l'espace de
12 heures, à 65[deg.]C, sous agitation. Après l'addition, on a poursuivi la réaction à 65[deg.]C pendant 14 heures encore, sous agitation. On a ensuite analysé le mélange réaction-
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
'le rapport des isomères.