BE570695A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la glutamine, et plus particulièrement   un-procède   perfectionné pour synthétiser la   L-glutamine   
L'invention concerne un procédé de production de la L-glutamine, qui consiste : à amider une substance choisie parmi les alkyl esters inférieurs de 
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 l'acide IpyrralicLonecarbaylique-, les dialkyl esters inférieurs de lacide L-glutamique ou des mélanges des esters précités, en les faisant réagir avec de l'ammoniac, afin d'obtenir de la Llp,lidonecarboxamide; à produire la scission de cette dernière par traitement à température élevée avec un hydrohalogénure anhydre mélangé à un alkyl monoalecol inférieur, afin de produire 1?alkyl 1,-isoglutaminmtd hydrohalogéné;

   à cristalliser cet alkyl-LLîsoglutaminate hydro- halogéné et à le séparer du produit de,la réaction; à hydrolyser et à provoquer le regroupement de l'alkyl L-isoglutaminate   hydrohalbgéné   en le traitant par un hydroxyde de métal alcalin en milieu aqueux, afin de produire le sel de métal alcalin de la L-glutamine; à acidifier ce sel avec un acide organique faible ; 
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 enfin, à receuîllir la L-glutamine à partir du mélange de réaction, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on recycle-au moins une partie de la liqueur mère d'alkyl I- isoglutaminate hydrohalogéné dans l'opération d'amidation, cette liqueur mère contenant du dialkyl L-glutamate hydrohalogéné, ce qui augmente le 
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 rendement total en L-glutamine, par rapport à l'acide L- glutamique.

   Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique Norman et Joyce, n'2-790-000 du 23 avril 1957, on a décrit un procédé de synthèse de la L-glutamine à partir de l'acide L-glutamique, qui comprend la phase nouvelle d'hydrolyse et de regrou- pement simultanés d'un gamme-alkyl ester de la   L-isoglutamine   dans des conditions 
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 alcalines. Cependant, le rendement total en Iglutamine que fournit le procédé Norman et Joyce ne dépasse pas environ 10% de la théorie, par rapport à l'acide L-glutamique, ce qui impose une lourde charge économique à ce procédé. La présente invention vise à améliorer le rendement global de ce procédé. 



   On peut exécuter avantageusement le procédé Norman et Joyce en appli- quant le mode opératoire suivant. On fait refluer de l'acide L-glutamique avec au moins une proportion équimoléculaire   d'un   alcool aliphatique inférieur, de préférence le n-butanol, en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique ou d'un autre acide fort, et on chasse par distillation   1 eau   provenant de l'esté- rification, de préférence sous la forme d'un azéotrope avec l'alcool.

   Le produit 
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 résultant est l'alkyl ester de l'acide 5mpyrrolâdone2car'boxylique (appelé ci- après, pour plus de simplicité, "acide   pyrrolidonecarboxylique")o   On mélange cet ester avec au moins une proportion équimoléculaire d'ammoniac anhydre, et on sépare les cristaux résultants de la   5-pyrrolidone-2-carboxamide,   à l'aide d'une   filtrationo   On mélange la carboxamide avec un alcool aliphatique inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, et on traite le mélange par de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique gazeux.et anhydres, à ,température élevée, afin de produire l'alkyl L-isoglutaminate hydrohalogéné correspondant (c'est-à-dire l'hydrohalogénure de l'alkyl ester de la L-   isoglutamine)

  .   On procède à une fil- tration pour séparer le sousproduit formé par l'halogénure d'ammonium de la solution chaude, et on refroidit cette solution jusqu'à environ 0 C pour permettre la cristallisation de   1 ester   désiré. On dissout l'ester dans de l'eau, ou de préférence dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau et contenant de l'oxygène, puis on ajoute un hydroxyde de métal alcalin à la solution afin d'effectuer l'hydrolyse de l'ester, ce qui donne le sel de métal alcalin de la L-   glutamineo   On acidifie la solution résultante avec de l'acide formique, de l'acide acétique, ou un autre acide faible, et on fait cristalliser la L- gluta- mine à partir de la solutiono 
Dans une variante, on peut préparer la carboxamide par ammonolyse d'un dialkyl ester de l'acide L-glutamique,

   tel que le L- glutamate de   dibutyleo   On peut exécuter cette ammonolyse de façon appropriée en traitant le dialkyl ester 

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 avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, ou au moyen d'autres procédés habituels   d'amidation,,   
D'autres détails relatifs au procédé Norman et Joyce sont donnés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.790.000, déjà mentionné. 



   La demanderesse a actuellement constaté que la cause principale des rendements faibles du procédé Norman et Joyce réside dans certaines réactions accessoires qui se produisent pendant la scission de la   pyrrolidonecarboxamideo   Quand on chauffe cette dernière substance avec un alcool aliphatique inférieur en présence d'un hydrohalogénure, on constate que la scission désirée du cycle entre l'azote hétérocyclique et le groupe carbonyl du cycle constitue la réaction principale. Cependant, les conditions de réaction tendent simultanément à provo- quer la scission du groupe amide et à estérifier le fragment carboxylique restant, en produisant un dialkyl ester de L-glutamate qui, ainsi que la demanderesse l'a constaté, était auparavant perdu-avec le filtrat   d'éthyl   isoglutaminate.

   En outre, cette réaction de scission du cycle ne s'achève pas complètement; il en   résulte   qu'une partie de la.pyrrolidonecarboxamide reste non transformée, tandis que l' autre partie se trouve transformée de façon analogue en   alkyl   phrrolidonecarboxy- late. Tous ces produits¯ se retrouvent dans le filtrat isoglutaminate   d'alkyl à   partir duquel ils peuvent être facilement récupérés. Ce mélange de produits peut, ainsi que la demanderesse l'a constaté, être recyclé, en totalité ou en partie, dans la phase d'amidation pour réagir avec de l'ammoniac et être transformé en   pyrrolidonecarboxamide.   Le rendement global en L-glutamine à partir de l'acide 'L-glutamique initial est ainsi fortement augmenté et, dans de nombreux cas, il est multiplié par 3 ou plus. 



   Avant le recyclage, il est désirable de concentrer le filtrat d'iso- glutaminate en chassant par distillation au moins une partie de l'alcool qu'il   contient.   De cette façon, on obtient habituellement un résidu solide ou semi- solide, qu'on peut directement recycler dans la réaction d'amidation, si on le désire. Dans ce cas, le chlorure d'ammonium et le sulfate   d,'ammonium   précipitent dès qu'on ajoute l'ammoniac au mélange d'amidation, et on doit les séparer rapi- dement par filtration avant que la   L-pyrrolidonecarboxamide   commence à cristalli- ser. Dans un mode de réalisation préféré, on concentre le filtrat d'isoglutaminate ,seulement partiellement, ce qui laisse un résidu fluide.

   A ce résidu, on ajoute une quantité d'ammoniac suffisante pour précipiter les anions minéraux, et on sépare par filtration les sels d'ammonium   résultants.   On recycle ensuite le fil- trat dans la phase d'amidation, éventuellement après une concentration supplémen- taire. 



   L'exemple non limitatif ci-après illustre la mise en oeuvre de l'in- vention. 



    EXEMPLE   
On estérifie 147 gr. (1 mole) d'acide L-glutamique avec 740 gr (4 moles) de n-butanol en les soumettant au reflux en présence de 5 gr d'acide sulfurique concentré, les 34 gr environ d'eau formée pendant la réaction étant continuellement décantés et éliminés du distillat. 



   On soumet à l'amidation le produit brut d'estérification en ajoutant un faible excès d'ammoniac anhydre (23 gr, soit environ 1,35 mole) et en agitant le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que la cristallisation soit sensiblement achevée. On obtient environ 110 gr de cristaux de L-pyrrolidonecar- boxamide qu'on sépare à l'aide d'une filtration et qu'on lave avec 50 cm3 de n-butanolo Il est avantageux de recycler le filtrat et les lavages, contenant de la L-pyrrolidonecarboxamide et du L-pyrrolidonecarboxylate de butyle, dans la phase d'estérifieation, pour remplacer partiellement le   nbutanol   utilisé dans cette phase, après avoir tout d'abord   purgé   le mélange de   l'ammoniac   n'ayant pas réagi.

   Dans une variante, on peut distiller le filtrat et les lavages pour récu- 

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 pérer le n-butanol en vue de le recycler dans la phase d'estérification, et on peut recycler le résidu dans la phase d'amidation. 



   On mélange   la-     L-pyrrolidonecarboxamide   avec 650 gr d'éthanol anhydre et avec 70 gr d'acide chlorhydrique anhydre, puis an fait refluer le mélange pendant environ 20 minutes pour effectuer la scission du cycle de pyrrolidone entre l'atome d'azote hétérocyclique et le groupe carbonyl du cyleo On filtre la suspension résultante pendant qu'elle est encore chaude pour séparer environ 44 gro de chlorure d'ammonium à l'état solideo On refroidit le filtrat jusqu'à environ 0 C en agitant doucement pour permettre la cristallisation du chlorhydra-   te d'éthyl   L-isoglutaminate (54 gr), qu'on sépare par filtration et qu'on lave avec 50 cm3 d'éthanol anhydre à 0 C. 



   On exécute l'hydrolyse et le regroupement du chlorhydrate d'éthyl L-isoglutaminate en mettant ce dernier en suspension dans 750 cm3 d'acétone aqueuse à 67% et 21 gr de soude caustique, après quoi on agite doucement ce mélange pendant environ une heure. 



     L'hydrolysat   qui contient le sel de sodium de la L-glutamine, est acidifié avec 14 gr d'une solution aqueuse d'acide formique à 90%, puis dilué avec 500 cm3 de méthanol et refroidi à environ 0 C; on maintient ensuite le produit à cette température jusqu'à ce que la cristallisation de la glutamine soit sensiblement achevéeo On filtre la suspension résultante pendant qu'elle est encore froide, et on obtient un gâteau de filtre qui contient environ   97%   de glutamine pure et qui pèse environ 15 gr, ce qui   correspand   à une conversion globale à chaque passage d'environ 10%, par rapport à l'acide L-glutamiqueo 
On réunit les lavages et la liqueur mère du chlorhydrate d'éthyl L-isoglutaminate et on évapore le produit pour chasser la plus grande partie de l'éthanol en vue d'un recyclage,

   ce qui laisse un résidu semi-solide, qui est constitué principalement par du chlorhydrate de diéthyl L-glutamate, con- jointement avec de la pyrrolidonecarboxamide, des alkyl esters du pyrrolidone- carboxylate et de l'acide pyrrolidonecarboxylique. Conformément à l'invention, on recycle ce mélange dans la phase d'amidation, dans laquelle on fait réagir le L-pyrrolidonecarboxylate de butyle avec de l'ammoniac, en effectuant l'ajus- tement nécessaire dans cette phase pour tenir compte des produits recyclés. 



  Les produits recyclés provenant de l'acide L-glutamique sont facdlement convertis en quasi-totalité en pyrrolidonecarboxamide au cours de la phase d'amidation, grâce à quoi le rendement global du procédé perfectionna conforme à l'invention approche de 50% de la théorie ou davantage, par rapport à l'acide L-glutamiqueo 
Il est bien entendu que les exemples donnés ci-avant ne se rapportent qu'à un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention et qu'on peut y apporter de nombreuses modifications sans sortir du cadre de   l'invention,,   
REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. Un procédé de préparation de la L-glutamine, qui consiste: à amider une substance choisie parmi les alkyl esters inférieurs de l'acide L-pyrrolidonecarboxylique, les dialkyl esters inférieurs de l'acide L-glutamique ou des mélanges de ces esters, en les faisant réagir avec de l'ammoniac, afin d'obtenir la L-pyrrolidonecarboxaide; à produire la scission de la L-pyrrolido- neoarboxamide par traitement à température élevée au moyen d'un hydrohalogénure anhydre mélangé à un alkyl monoalcool inférieur, afin de produire d'alkyl L-isoglutaminate hydrohalogène; à cristalliser cet alkyl L-isoglutaminate hydro- halogéné et à le séparer du produit de la réaction;

   à hydrolyser et à provoquer le regroupement de 1 alkyl L-isoglutaminate hydrohalogéné en le traitant par un hydroxyde métal alcalin en milieu aqueux afin de produire le sel de métal alcalin de la L-glutamine; à acidifier ce sel avec un séide organique faible, et à récupérer la L-glutamine à partir du mélange de réaction, caractérisé en ce qu'on recycle au moins une partie de la liqueur mère de l'alkyl L-isoglutaminate <Desc/Clms Page number 4> hydrohalogéné dans l'opération d'amidation, cette liqueur mère contenant du dialkyl L-glutamate hydrohalogéné, ce qui augmente sensiblement le rendement total en L-glutamine, par rapport à l'acide L- glutamiqqee 2. Un procédé suivant la revendication 1,

   caractérisé en ce qu'on recycle la liqueur mère dans la phase d'amidation avant d'ajouter de l'ammoniac à cette phase, et on sépare les sels d'ammonium du mélange d'amidation à l'aide d'une filtration, après l'addition de l'ammoniac et avant une cristallisation notable de la pyrrolidonecarboxamide.

   3. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on concentre la liqueur mère de l'alkyl L-isoglutaminate hydrohalogéné, et on re- cycle le concentré au moins en partie dans la phase d'amidation, ce concentré contenant du dialkyl L- glutamate hydrohalogéné.

   4. Un procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on mélange le concentré,, avant de le recycler, avec une quantité suffisante d'am- moniac pour précipiter les anions non organiques, et on sépare les sels d'ammo- nium résultants du concentré précité.

   5. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hydrohalogénure est l'acide chlorhydrique.

   6. Un procédé de production L-glutamine, dans lequel on soumet à l'amidation un ester choisi dans le groupe que forment le L-pyrrolidonecarboxylate de butyle et le L-glutamate de diéthyle en les faisant réagir avec de l'ammoniac, afin de produire la L-pyrrolidonecarboxamide; on procède à la scission de la L-pyrrolidonecarboxamide en la traitant à une température élevée par de l'acide chlorhydrique anhydre mélangé avec de l'éthanol, afin d'obtenir le chlorhydrate d'éthyl L-isoglutaminate; on fait cristalliser ce chlorhydrate d'éthyl L-isoglu- taminate et on le sépare du produit de réaction;

   on hydrolyse et on regroupe ce chlorhydrate d'éthyl L-isoglutaminate en le traitant par de la soude caustique dans de l'acétone aqueuse, afin de produire le sel de sodium de la L-glutamine; on acidifie ce sel à 1 aide. d'un acide organique faible, et on récupère la L-glutamine à partir du mélange de réaction, l'éthanol étant séparé par distil- lation de la liqueur mère de chlorhyflrate d'éthyl L-isoglutaminate et la liqueur mère concentrée étant recyclée dans la phase d'amidation, cette liqueur mère contenant du chlorhydrate de diéthyl L-glutamate, ce qui permet d'augmenter sensiblement le rendement global en L-glutamine, par rapport à l'acide L-glutami- que.

   7. Un procédé de production de L-glutamine tel que décrit ci-avant avec référence spéciale à l'exemple.